Бензолсульфонатні солі похідних 4-фтор-2-ціанопіролідину

Сіль бензолсульфонат (2S,4S)-2-ціано-4фтор-1-[(2-гідрокси-1,1диметил)етиламіно]ацетилпіролідину. Даний винахід відноситься до бензолсульфонатних солей похідних 4-фтор-2-ціанопіролідину. Дипептидилпептидаза-IV (ДПП IV), представник серинової протеази широко поширена в тканинах (наприклад, нирках, печінці) і плазмі і бере участь в метаболізмі різних фізіологічно активних пептидів. Сполука, відома як інгібітор ДПП IV, є (2S, 4S)2-ціано-4-фтор-1-[(2-гідрокси-1,1диметил)етиламіно]-ацетилпіролідином [WO 02/38541]. Однак у вільній формі ця сполука має низьку стабільність в твердому стані, і її солі з неорганічними або органічними кислотами, описані в заявці, також мають недоліки з точки зору низької стабільності в твердому стані, низької стабільності в умовах вогкості, тяжкості їх синтезу і т.п. Метою даного винаходу є отримання похідних 4-фтор-2-ціанопіролідину, які мають відмінну активність інгібування ДПП IV, а також фізичні властивості (наприклад стабільність), необхідні для фармацевтичних препаратів. Для досягнення вказаної вище мети, автори даного винаходу провели різні дослідження похід них 4-фтор-2-ціанопіролідину і таким чином виявили, що переважні стабільні сполуки можуть бути о тримані в результаті перетворення похідних в сольову форму шляхом взаємодії з бензолсульфоновою кислотою. Це відкриття привело до здійснення даного винаходу. А саме, даний винахід направлений на бензолсульфонатну сіль (2S, 4S)-2-ціано-4-фтор-1-[(2гідрокси-1,1-диметил)етиламіно]ацетилпіролідину, представлену формулою [І]: (19) UA (11) 78104 (13) C2 (21) a200502704 (22) 27.08.2003 (24) 15.02.2007 (86) PCT/JP03/10828, 27.08.2003 (31) 2002-249821 (32) 29.08.2002 (33) JP (46) 15.02.2007, Бюл. № 2, 2007 р. Бензолсульфонатна сіль даного винаходу може бути отримана таким чином: (2S, 4S)-2-ціано-4фтор-1-[(2-гідрокси-1,1диметил)етиламіно]ацетилпіролідин, отриманий, як описано в документі WO02/38541, розчиняють у відповідному розчиннику і змішують з бензолсульфоновою кислотою 3 78104 4 або її гідратом, напряму або в розчиненому вигляциклодекстрином або метильованим циклодекстді, з подальшою фільтрацією для збирання отририном. маного осаду як цільового продукту, після додання Доза сполуки даного винаходу буде мінятися в слабкого розчинника, якщо необхідно. При застозалежності від підлягаючих лікуванню захворюсуванні описаної вище процедури можна легко вань або симптомів, ваги тіла, віку, статі, способу отримати сполуку даного винаходу у вигляді одноприйому і т.д. Доза для дорослого при оральному рідних кристалів, з чудовою кристалічністю в поріприйомі переважно складає від приблизно 1 до внянні з іншими солями композиції (наприклад, приблизно 1000мг/людина/доба, більш переважно тозилатною сіллю). Також можна було отримати від приблизно 10 до приблизно більш стабільні композиції з точки зору стабільно200мг/людина/доба, що задається як разова доза сті при змішуванні з компонентами препарату, що або в розділених дозах на день. звичайно використовуються для складання фарДалі даний винахід буде проілюстрований намацевтичних препаратів. ступними посилальними прикладами, прикладами Сполука даного винаходу може інгібувати диі прикладами випробувань. пептидилпептидазу-IV in vi vo, посилюючи таким Посилальний приклад 1 чином активність інсуліну і поліпшуючи метаболізм Синтез гідрохлориду (2S, 4S)-2-ціано-4-фторглюкози. Сполука даного винаходу може також 1-[(2-гідрокси-1,1робити внесок в інгібування метаболізму нейропедиметил)етиламіно]ацетилпіролідину птиду Y, в інгібування активації Т-клітин, в інгібуДо суспензії (2S, 4S)-2-ціано-4-фтор-1-[(2вання прилипання ракових клітин до ендотелію і в гідрокси-1,1-диметил)етиламіно]ацетилпіролідину запобігання входженню вірусу ВІЛ в лімфоцити. (5,00г) в метанолі (75 мл) додавали соляну кислоОтже, даний винахід забезпечує такий фармату концентрації 4М (в етилацитаті, 6,17мл) з отрицевтичний препарат для профілактики або лікумань лм прозорого розчину. До цього розчину довання захворювань або станів, які можна полегшидавали діізопропіловий ефір (300мл) і ти інгібуванням дипептидилпептидази-IV, як, перемішували з подальшою фільтрацією для збинаприклад, цукровий діабет (особливо II-го типу), рання осадженого порошку, який є цільовою споімунні захворювання, артрит, ожиріння, остеополукою (5,47г), у вигляді безбарвного порошку. роз, стану порушеної толерантності до глюкози, Температура плавлення: 197-198°С доброякісної гіперплазії передміхурової залози і Посилальний приклад 2 шкірні хвороби. Синтез метансульфонату (2S, 4S)-2-ціано-4Приклади фармацевтичних препаратів для фтор-1-[2-гідрокси-1,1імунних захворювань включають імунодепресанти диметил)етиламіно]ацетилпіролідину для застосування в трансплантації тканин, наприДо суспензії (2S, 4S)-2-ціано-4-фтор-1-[(2клад, інгібітори вивільнення цитокінів для різних гідрокси-1,1-диметил)етиламіно]ацетилпіролідину аутоімунних захворювань, таких як запальний ен(0,15г) в метанолі (0,92мл), додавали розчин метерит, розсіяний склероз і хронічний ревматоїдний тансульфонової кислоти (0,042мл) в метанолі артрит (РА), а також агенти, корисні для профілак(0,08мл) з отриманням прозорого розчину. Цей тики або лікування СНІДу шля хом блокування розчин додавали по краплях в діізопропіловий входження ВІЛ в Т-клітини і агенти для запобігання ефір (5мл) при перемішуванні. Осаджений порометастазу, особливо метастазів пухлин грудей і шок збирали фільтрацією з отриманням цільової простати в легені. сполуки (0,20г) у вигляді безбарвного порошку. Фармацевтичний препарат даного винаходу Температура плавлення: 179-180°С може вводитися систематично або топічно оральПриклад 1 ним або парантеральним шляхом (наприклад, внуСинтез бензолсульфонату (2S, 4S)-2-ціано-4трішньоректально, підшкірно, внутрішньом'язово, фтор-1-[(2-гідрокси-1,1внутрішньовенно, черезшкірно). диметил)етиламіно]ацетилпіролідину Для застосування як фармацевтичного препа(1) (2S, 4S)-2-ціано-4-фтор-1-[(2-гідрокси-1,1рату сполука даного винаходу може бути складена диметил)-етиламіно]ацетилпіролідин в будь-якій бажаній формі дозування, вибраній з 2-аміно-2-метил-1-пропанол (0,54г) розчиняли твердих композицій, рідких композицій і інших комв змішаному розчиннику, що складається з тетрапозицій, які відповідають наміченій меті. Фармацегідрофурану (7,5мл) і етанолу (2,5мл). До цього втичний препарат даного винаходу може бути прирозчину при охолоджуванні на льоду додавали готований змішуванням сполуки даного винаходу з (2S, 4S)-1-бромацетил-2-ціано-4-фторпіролідин фармацевтично прийнятним носієм(ями). Більш (0,71г) і потім перемішували при кімнатній темпеточно, до сполуки даного винаходу можуть бути ратурі протягом 1 години. Кристали, що випали в додані наповнювачі, що звичайно використовуосад, збирали фільтрацією з отриманням цільової ються, сухі розчинники, в'яжучі засоби, розпушувасполуки (0,36г) у вигляді безбарвної твердої речочі, покривні агенти, підсолоджувачі, регулятори рН, вини. Далі, фільтрат також очищали на хроматогсолюбілізатори, водні або неводні розчинники і так рафічній колонці з силікагелем (проявний розчиндалі, і потім, використовуючи стандартні методи, ник; хлороформ:метанол:25%-ний водний аміак = вказана суміш формується в таблетки, пілюлі, кап300:10:1) з отриманням цільової сполуки (0,22г). сули, гранули, порошки, розчини, емульсії, суспен(2) бензолсульфонат (2S, 4S)-2-ціано-4-фторзії, ін'єкції і т.д. 1-[(2-гідрокси-1,1-диметил)Також сполука даного винаходу до її привеетиламіно]ацетилпіролідину дення в готову форму може бути модифікована, (2S, 4S)-2-ціано-4-фтор-1-[(2-гідрокси-1,1щоб отримати сполуку, наприклад, з α-, β- або γдиметил) етиламіно]ацетилпіролідин (20г) при на 5 78104 6 гріванні розчиняли в метанолі (300 мл). Після доваги в умовах зволоження] дання розчину моногідрату бензолсульфонової Кожний зразок (10,0мг), що аналізується, докислоти (15,2г) в метанолі (30мл) з цього розчину зували в мікротрубку (діаметр: 8мм, довжина: випадав в осад порошок. Після додання до цієї 50мм) і залишали стояти у випарнику, що містить суспензії діізопропілового ефіру (330мл) порошок воду, таким чином, щоб не допустити контакту збирали фільтрацією з отриманням цільової спотрубки з водою. Випарник підтримувався при кімлуки (31,5г) у вигляді безбарвного порошку. натній температурі. Велося спостереження за стаТемпература плавлення: 220-221 °С ном зразків, що аналізуються, і вимірювали їх вагу Приклад випробувань 1 [Перевірка на зміну у часі. Зміни у вазі виражали в процентах (%). Таблиця 1 3мїни у в азі і стані 1 -й день Сполука з посилального прикладу 1 +44% розчинність Сполука з посилального прикладу 2 +28% Сполука з прикладу 1 ±0% Обидві солі, гідрохлорид Посилального прикладу 1 і метансульфонат Посилального прикладу 2, поглинали вологу і таким чином розчинялися, в той час як бензолсульфонатна сіль Прикладу 1 показала відсутність змін у вазі і розчинності. Приклад випробування 2 [Перевірка стабільності в твердому стані] Кожний аналізований зразок (близько 1мг) точно дозували і вміщували в пробірку з кришкою, що загвинчується, покриту алюмінієвою фольгою для захисту від світла, який запаювали в умовах нагрівання (70°С) або відкривали в умовах нагрівання і зволоження (40°С, 75% відн. вогкість). Частку, що залишилася, від кожного медикаменту вимірювали таким чином.Після закінченні заданого періоду зберігання в пробірки додавали 10 мл рухомої в ВЕРХ фази для розчинення зразків, що 2-й день +71% розчинність ±0% 3-й день ±0% Зміни у зов нішньому в игляді в ідсутні аналізуються, а потім подавали для кількісної оцінки на ВЕРХ. Для розрахунку частки медикаменту, що залишилася, результати порівнювали по площі з початковими значеннями, отриманими до нагрівання або перед нагріванням і зволоженням. *Умови ВЕРХ Колонка: CAPCELL РАК UG120, 5мкм, φ4,6´150мм (SHISEIDO) Температура в колонці: 40°С Детектування: УФ-абсорбціометр (Довжина хвилі детектування: 210нм) Швидкість протікання: 1,0мл/хв Об'єм вприску: 10мкл Рухома фаза: вода/ацетонітрил/фосфорна кислота/ДСН; 700:300:1:2) Таблиця 2 Частка медикаментів , що залишилася Сполука з Посилального прикладу 1 Сполука з Посилального прикладу 2 Сполука з Прикладу 1 70°С протягом 3 днів 97,0% 95,5% 99,3% Солі гідрохлориду Посилального прикладу 1 і метансульфонату Посилального прикладу 2 показали процентний вміст, що залишився, 97% або менше при всіх умовах, в той час як бензолсульфонатна сіль прикладу 1 мала процентний вміст, що залишився, 99% або вище при всіх умовах. Приклад випробування 3 [Перевірка на сумісність з добавками] Ця перевірка була проведена згідно із звітом [Serajuddin A.T.M.. et al. J. Pharm. Sci., 88, 696-704, 1999]. Лікарську субстанцію і добавки дозували в пробірку з кришкою, що загвинчується, згідно з Рецептом А (10мг лікарської субстанції, 68мг кристалічної целюлози, 2мг стеарату магнію) або Рецепту В (10мг лікарської субстанції, 68мг лактози, 2мг гідрогенізованого жиру) і перемішували в роторній мішалці (MIX-ROTAR VMR-5, luchi Seieido Co., Ltd., Японія) протягом 1 години. Далі суміш згідно з Рецептами А або В перемішували, використовуючи вихровий змішувач (TOUCH MIXER 40°С, 75% протягом 1 міс яця 92,6% 95,9% 99,6% MT-31, Yamato Scientific Co., Ltd., Японія), при умові, що в Рецепт А не додавали ніяких додаткових ком онентів, а в Рецепт В додавали 16мкл очищеної води. Суміші витримували при 65°С протягом 1 тижня в герметичних і повністю захищених від світла умовах і потім вимірювали вміст ліків після зберігання для розрахунку процентного вмісту, що залишився, кожних ліків в кожному рецепті. Вміст ліків визначали таким чином. У зразки, що знаходилися на зберіганні, додавали 10мл 50%-ного метанолу, опромінювали ультразвуком протягом 30 хвилин (використовуючи BR ANSONIC 5200, BRANSON Co.) для диспергування і екстрагування лікарських речовин, і потім струшували в шейкері протягом 1 години. Отримані в результаті розчини переливали в 50-мілілітрові мірні колби, а розчини, що залишилися в пробірках, також збирали шляхом промивання 50%-ним метанолом з подальшим доливанням до 50мл 50%-ного метанолу. Далі колби опромінювали ультразвуком ще 7 78104 8 30 хвилин. Кожний з отриманих в результаті розколбу для використання як пробного розчину, а чинів фільтрували через мембранний фільтр з потім оцінювали кількісно по ВЕРХ. Умови ВЕРХ порами 0,45мкм, з кожного відбирали по 5мл і добули тими ж, що і прикладі випробування 2. ливали 50%-ним метанолом в 10-мілілітрову мірну Таблиця 3 3алишков ий процентний вміст лікарського препарату Рецепт А 91,6% 99,1% Сполука Посилального прикладу 2 Сполука з Прикладу 1 У випадку Рецепта А залишковий вміст медикаменту знизився до 91,6% в метансульфонатній солі Посилального прикладу 2, в той час як в залишковому вмісті бензолсульфонатної солі Прикладу 1 майже не спостерігалося зменшення. Аналогічно, навіть у випадку Рецепта В, де метансульфонатна сіль показала зниження вмісту до 74,5%, бензолсульфонатна сіль зберігала залишковий вміст на рівні 90% або вище. Було підтверджено, що сполука Прикладу 1 стійка до погіршення, навіть коли в неї додавали компоненти рецепту, що використовуються для складання фармацевтичних препаратів, таким чином створюється можливість отримати готові композиції, які досить стабільні як фармацевтичні препарати. Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко Рецепт В 74,5% 91,6% Промислова застосовність Сполука даного винаходу може бути легко отримана у вигляді високочистого однорідного кристалу з чудовою стабільністю в умовах підвищеної вогкості. Цей факт усуває таку небезпеку, як прилипання порошку до машин і знижує сипкість під час приготування і забезпечує стабільне постачання фармацевтичних препаратів, що містять дану сполуку. Завдяки своїй чудовій стабільності в твердому стані, сполука даного винаходу також не має таких проблем, як зміна вигляду і трансформація кристалічної структури, стійка до екстремальних умов, необхідних для рецептів фармацевтичних препаратів, і також гарантує довготривале збереження якості, навіть коли в неї додають компоненти для приготування лікарської форми. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601