3-(7-метил-4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-r1-кумарини, які проявляють протиалергічну активність

3-(7-Метил-4-хлор-5,6,7,8тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-R1кумарини загальної формули Cl CH 3 N Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до синтезу 3-(7-метил-4-хлор5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2іл)-R1-кумаринів, які проявляють протиалергічну активність і можуть бути використані в якості біологічно активних субстанцій при створенні лікарських засобів. Проблема алергічних захворювань є однією з актуальних у сучасній медицині. Кількість хворих, які страждають на алергічні захворювання, в усьому світі продовжує збільшуватися. Цьому сприяє погіршення екологічної ситуації, поширення хімічних речовин у побуті, виробництві і сільському господарстві, інтенсивне застосування лікарських засобів: антибіотиків, вакцин і сироваток, вітамінів, нейролептиків, розповсюдження штучного годування немовлят, використання у харчовій промисловості консервантів і вплив природних чинників: пилу, пуху і пилку рослин. Перспективним напрямком створення протиалергічних засобів є синтез нових хімічних сполук, які можуть бути використані при отриманні високоефективних протиалергічних препаратів. Відома хімічна сполука, 4-хлор-5,6,7,8тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин [Heiba, Н. І., Ghorab, М. М., Amin, N. Е., El-Hifnawi, H. N. Acti vity of some new sulfur compounds bearing tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-d] pyrimidine moiety on non-irradiated and irradiated Bacillus cereus // Egyptian Journal of Biotechnology (1998), 4 46-57. CAN 132:134597], яка проявляє протимікробну активність і частково подібна за структурою до заявлених хімічних сполук. Проте, відома сполука не проявляє протиалергічної активності. Завданням винаходу є створення ряду нових індивідуальних хімічних сполук, які проявляють протиалергічну активність і можуть бути використані як лікарські субстанції у створенні препаратів у різних лікарських формах. Поставлене завдання вирішується шляхом створення 3-(7-метил-4-хлор-5,6,7,8тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-R1кумаринів, загальної формули O 1 S O , активність. (19) UA (11) 80772 (13) де R = Н, 6-Сl, 8-ОСН3, які проявляють протиалергічну C2 N R1 3 80772 4 Н); 8,02 (1Н, д., 5-Н); 7,67 (1Н д.д., 7-Н); 7,44 (1Н д., 8-Н); 3,07 (4Н, м., СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,97 (2Н, м., СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,45 (1Н., м., N СНСН3); 1,03 (3Н, д., СН3). ІЧ (КВr, см -1): 3234, 3100, 2948, 2910, 2830, 1746, 1638, 1615, 1558, S N 1527, 1479, 1432, 1412, 1347, 1229, 1245, 1206, R1 1192, 1128, 1080, 987, 950, 931, 885, 841, 829, 791, O O 781, 764, 746, 602, 544, 482, 459. , Приклад 3. За варіантом 3 (R1=8-ОСН3) де R1 = Н, 6-Сl, 8-ОСН3, які проявляють заявлену сполуку 3-(7-метил-4-хлор-5,6,7,8протиалергічну активність. тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-8Авторами одержано і досліджено наступні метоксикумарин було одержано за аналогічних варіанти заявлених сполук з різними R1, які мають умов. Вихід - 81%. Тпл.=231-33°С, 1НЯМР: 8,73 (1Н, виражену протиалергчну активність, наведені у с., 4-Н); 7,41 (3Н, м., 5-Н+6-Н+7-Н); 3,91 (3Н, с., таблиці 1. ОСН3); 3,05 (4Н, м., СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,95 (2Н, м, СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,43 (1Н, м., СНСН3); 1,03 Таблиця 1 (3Н, д., СН3); ІЧ (КВr, см -1): 3036, 3024, 2950, 2938, 2867, сполук Варіанти заявлених хімічних2839, 1743, 1603, 1561, 1531, 1476, 1438, 1417, 1376, 1358, 1299, 1274, 1256, 1241, 1229, 1188, 1162, 1125, 1092, 983, 962, 874, 841, 823, Варіант № R1 794, 762, 754, 735, 707, 594, 567, 537, 422. 1 Н Приклад 4. 6-Cl Скринінгове дослідження 2 протиалергічної 8-ОСН3 дії нових 3-(7-метил-4-хлор3 5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2іл)-R1-кумаринів, оцінювали за наявністю Заявлені сполуки одержують за наступною протигістамінних властивостей на схемою: експериментальній моделі офтальмореакції на O Cl CH CH введення гістаміну. Вибір даної моделі HN N обумовлений тим, що у розвитку алергічного S S N N POCl R R запалення важливим загальними біохімічним O O O O механізмом є виділення вільного тканинного , гістаміну та інших біологічно активних факторів, з шляхом обробки хлорокисом фосфору (РОСl3) дією яких проявляються клінічні ознаки алергії. реагенту 2-(R1-кумарин-3-іл)-7-метил-3,4,5,6,7,8Експеримент було виконано на мурчаках обох гексагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-ону, де статей. Досліджувані субстанції за варіантами 1-3 R1 , 6-Сl, 8-ОСН3, при 50-105°С, причому Н = (табл. 1) вводили однократно внутрішньошлунково кінцевий продукт (заявлені сполуки) та реагент у дозах 1,5; 3 та 5 мг/кг. Контрольні тварини мають однакові R1. отримували еквівалентну кількість води. Через 40 Винахід проілюстровано прикладами. 1 хвилин після введення речовин мурчакам в одне Приклад 1. За варіантом 1 (R =Н ) заявлену око вводили 1 краплю 1% водного розчину сполуку 3-(7-метил-4-хлор-5,6,7,8гістаміну. Друге око було контролем. тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2Вираженість офтальмореакції оцінювали в іл)кумарин було одержано наступним шляхом. До балах за шкалою: 2,0 г 2-(кумарин-3-іл)-7-метил-3,4,5,6,7,80 балів - відсутність видимої реакції; гексагідро-бензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-ону1 бал - реакція слабка (мало помітний набряк додавали 10,0 мл хлорокису фосфору (РОСl3) та повік, короткочасне почухування ока, невелика суміш нагрівали протягом 5 годин при постійному сльозотеча); перемішуванні. Надлишок РОСl3 відганяли при 2 бали - реакція помірна (помірний набряк пониженому тиску, а залишок обробляли водою повік і кон'юнктиви, слабка гіперемія кон'юнктиви для видалення неорганічних домішок. Було та склери, сльозотеча, короткочасне почухування одержано сполуку з виходом 75 % у вигляді світло1 ока). жовтого порошку. Тпл=201-02 °С, НЯМР: 8,75 (1Н, 3 бали - виражена реакція (сильний набряк с., 4-Н); 7.94 (1Н, д., 5-Н); 7,68 (1Н, т., 7-Н); 7,44 кон'юнктиви і склери, слабка гіперемія кон'юнктиви (2Н, м., 6-Н+8-Н); 3,06 (4Н, м., та склери, велика сльозотеча, чітко виражене СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,95 (2Н, м., часте почухування). СН2СН2СН(СН3)СН2); 1,45 (1Н., м., СНСН3); 1,03 -1 Протиалергічну активність виражали у (3Н., д., СН3). ІЧ (КВr, см ): 3052, 2951, 2922, 2867, відсотках (%), одержаних за формулою: 2831, 1740, 1606, 1561, 1532, 1476, 1451, 1417, O-K 1376, 1357, 1299, 1270, 1248, 1235, 1212, 1194, A= ´ 100% , 1155, 1126, 1112, 1028, 977, 923, 863, 842, 790, K 763, 680, 641, 595, 534, 459, 412. де Приклад 2. За варіантом 2 (R1=6-Сl) заявлену А - протиалергічна активність, %; сполуку 3-(7-метил-4-хлор-5,6,7,8О - вираженість офтальмореакції в групі тетрагідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)-6дослідних тварин, бали; хлоркумарин було одержано за аналогічних умов. К - вираженість офтальмореакції в групі Вихід - 87%. Тпл.=197-99°С, 1HЯMP: 8,63 (1Н, с., 4контрольної патології, бали; Cl CH 3 3 1 3 3 1 5 80772 Результати експерименту наведені у таблиці 2, які обробляли статистичне з застосуванням параметричного t-критерію Ст'юдента, розбіжності вважали вірогідними при Р