Проміжний продукт для одержання терапевтично активних імідазопіридинів

1. Адитивна сіль сполуки формули 1 з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою 2 3 Даний винахід стосується нових сполук, які застосовуються у фармацевтичній промисловості як корисні проміжні продукти для одержання активних сполук. У міжнародних патентних заявках [WO 98/42707, WO 00/17200, WO 00/26217, WO 00/63211, WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/016310, WO 03/014120 й WO 03/014123] розкриті трициклічні похідні імідазопіридину, що мають дуже специфічну схему заміщення, які повинні бути застосовні для лікування шлункових і кишкових порушень, і деякі способи їх одержання. Даний винахід стосується нового способу одержання вказаних вище трициклічних похідних імідазопіридину, і корисних проміжних продуктів, які застосовуються в вказаному способі. Таким чином, першим об'єктом даного винаходу є адитивна сіль сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою. Фахівцеві в даній галузі техніки відомо, що сполука, запропонована в даному винаході, якщо вона виділена, наприклад, у кристалічній формі, може містити різні кількості розчинників. Тому даний винахід також включає всі сольвати й, зокрема, всі гідрати адитивної солі сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою. Як показано на схемі 1, адитивну сіль сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою, запропоновану в даному винаході, можна одержати зі сполуки формули 2 за реакцією з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою формули 3 і з 2-метоксіетанолом формули 4. Реакція суміші цис/транс-діодів або цис- або транс-діолу формули 2 приводить до осадження тільки потрібної адитивної солі сполуки 81036 4 формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою. При реакції в кислому середовищі хіральні центри в положенні 7 діолу формули 2 і сполуки формули 1 епімеризуються й встановлюється рівновага між цис- і транссполуками. Адитивна сіль сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою є єдиною сполукою, яка осаджується із цих реакційних сумішей. 1,5-Нафталіндисульфонова кислота й сполука формули 1 утворюють адитивні солі, запропоновані в даному винаході, з різними молярними відношеннями 1,5нафталіндисульфонової кислоти й сполуки формули 1. Згідно із даним винаходом переважними адитивними солями є такі, у яких молярні відношення 1,5-нафталіндисульфонової кислоти й сполуки формули 1 становлять від 1:1 до 2:1. Згідно із даним винаходом особливо переважними адитивними солями є такі, у яких молярні відношення 1,5-нафталіндисульфонової кислоти й сполуки формули 1 становлять від 1:1 до 1,2:1. Реакцію, представлену на схемі 1, проводять або без розчинника або в підходящому розчиннику або підходящій суміші розчинників. Переважно проводити реакцію в підходящому розчиннику. Переважно проводити реакцію за відсутності води. Переважними розчинниками для реакції, представленої на схемі 1, є кетони, такі як, наприклад, ацетон, метилетилкетон й ізобутилметилкетон, або прості ефіри, такі як, наприклад, діетиловий ефір, діізопропіловий ефір і метил-трет-бутиловий ефір. Особливо переважним розчинником для реакції, представленої на схемі 1, є ізобутилметилкетон. Даний винахід також стосується застосування адитивної солі сполуки формули 1 з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою для одержання сполуки формули 1 5 яка відома із [міжнародної патентної заявки WO 00/17200], і її солей. У цьому відношенні особливо підходящими солями сполук формули 1 є всі адитивні солі з кислотами. Можна особливо відзначити фармакологічно прийнятні солі з неорганічними й органічними кислотами, які звичайно застосовуються у фармацевтиці. Цими особливо підходящими солями є розчинні у воді й нерозчинні у воді адитивні солі з кислотами, такими як, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, D-глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова (памова) кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота й 3-гідрокси-2-нафтойна кислота, причому кислоти застосовуються для одержання солі залежно від того, чи є кислота одно- або багатоосновною, і залежно від того, яка сіль потрібна у кількісному еквімолярному співвідношенні або в співвідношенні, яке відрізняється від нього. Ці солі сполуки формули 1 відзначені в [міжнародній патентній заявці WO 00/17200] і вони не є придатними для способу, запропонованого в даному винаході, представленого на схемі 1. Спосіб застосування адитивної солі сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою, запропонованої в даному винаході, для одержання сполуки формули 1 здійснюється, як це показано на схемі 2, так, що адитивна сіль сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою вводиться в реакцію з основою й потім піддається обробці. Застосування діолів формули 2 як вихідних сполук для одержання адитивної солі сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою 81036 6 кислотою, запропонованої в даному винаході, є відомим [див. WO 00/17200]. У заявці на [патент WO 00/17200] транс-діол формули 2а застосовується для одержання сполуки формули 1 за реакцією сполуки формули 2а з 2метоксіетанолом і сірчаною кислотою. Ця реакція, описана в [WO 00/17200], при використанні сірчаної кислоти приводить до утворення небажаної сполуки формули 1b у кількостях, які дорівнюють кількості потрібної сполуки формули 1 або навіть перевищують її. Недоліком утворення небажаної сполуки формули 1Ь при реакції етерифікації сполук формули 2, описаних в [WO 00/17200], можна подолати згідно із даним винаходом. Застосування 1,5-нафталіндисульфонової кислоти замість сірчаної кислоти в реакції сполуки формули 2а з 2метоксіетанолом приводить до утворення з хорошим виходом тільки адитивної солі сполуки формули 1 з 1,5-нафталіндисульфоновою кислотою, яку на наступній стадії можна перетворити в сполуку формули 1. Наведені нижче приклади призначені для опису даного винаходу без його обмежень. 7 81036 Абревіатура хв. означає хвилини, год. - години, т. пл. - температуру плавлення. Приклади Сіль [(7R,8R,9R-2,3-диметил-8-гідрокси-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрагідроімідазоло[1,2-h][1,7]-нафтиридину] з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою 18,8г (52,2ммоль) Тетрагідрату 1,5нафталіндисульфонової кислоти розчиняли в 100мл 2-метоксіетанолу. Для видалення кристалізаційної води у вакуумі (50мбар) відганяли 70мл 2-метоксіетанолу. Додавали розчин 5,00г (16,2ммоль) суміші (7R,8R,9R)-7,8-дигідрокси-2,3диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазоло[1,2h][1,7]-нафтиридину й (7S,8R,9R)-7,8-дигідрокси2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10тетрагідроімідазоло[1,2-h][1,7]-нафтиридину в 20мл 2-метоксіетанолу. Суміш розбавляли за допомогою 60мл ізобутилметилкетону й потім її перемішували при кімнатній температурі протягом 30год. Отриману суспензію охолоджували до 0°С, перемішували протягом 2год. при цій температурі й потім фільтрували. Залишок промивали за допомогою 50мл ізобутилметилкетону й потім сушили у вакуумі й одержували 8,9г (13,5ммоль, вихід: 84%) потрібної сполуки, т. пл.: 147°С (зі спіканням), 180°С (з розкладанням) 1 H-ЯМP (200МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)): d = 2,40 (s, 3Н); 2,43 (s, 3Н); 3,27 (s, 3Н); 3,46 (m, 2Н); 3,86 (m, 2Н); 3,96 (m, 1H); 4,53 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 7,35 - 7,49 (m, 2H); 7,90 - 7,98 (m, 3H); 8,86 (d, 2H). Застосування солі сполуки формули 1 з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою, запропонованої в даному винаході, для одержання сполуки формули 1 8,9г Солі [(7R,8R,9R)-2,3-диметил-8-гідрокси-7(2-метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрагідроімідазоло[1,2-h][1,7]-нафтиридину] з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою додавали до розведеного водного розчину гідроксиду натрію (40,4ммоль). Потім вільну основу екстрагували дихлорметаном й органічну фазу концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з етилацетатом й одержували 3,4г (9,3ммоль, вихід: 68%) [(7R,8R,9R)-2,3-диметил-8-гідрокси-7-(2метоксіетокси)-9-феніл-7,8,9,10тетрагідроімідазоло[1,2-h][1,7]-нафтиридину]. Комерційне застосування Сіль сполуки формули 1 з 1,5нафталіндисульфоновою кислотою є корисним проміжним продуктом для одержання активної сполуки формули 1 і її солей, які розкриті в [міжнародний заявці на патент WO 00/17200]. 8