Спосіб одержання залеплону

1. Спосіб одержання N-[3-(3-ціанопіразоло[1,5а]піримідин-7-іл)феніл]-N-етилацетаміду, відомого під міжнародною непатентованою назвою залеплон, формули І 2 (II) Даний винахід відноситься до нового способу одержання N-(3-(3-щанопіразоло[1,5-а]піримідин 74л)феніл)-Н-етилацетаміду, відомого під 3 81641 міжнародною непатентованою назвою залеплон, формула І Вищезгадані ліки є важливими представниками хіміотерапії ЦНС, де вони використовуються головним чином як анксіолітичні, антіепілептичні чи седативні/снотворні ліки. Залеплон одержують відповідно до [патентів США 4,626,538 і 5,714,607] у реакції К-[3-(3диметиламіно-акрилоіл)-феніл]-N-етил-ацетаміду формули II з 5-аміно-Ш-піразол-4-карбонітрилом формули III Дана реакція, описана в патенті США 4,626,538, проводилася в безводній оцтовій кислоті. Пізніше було виявлено, що дана реакція йде швидше та кінцевий продукт виходить чистіший, якщо її проводити у водяній оцтовій кислоті. Дана методика описана в [патенті США 5,714,607]. Інший спосіб одержання (І) розкритий у патенті США 2002/072605, у якому сполука (II) утворюється з відповідного ацетаніліду з використанням гідриду натрію й етилйодиду в ДМФ і реакційна суміш обробляється водою. Суміш, що утворилася, без виділення сполуки (II) обробляється розчином сполуки (III) у водяному ДМФ у присутності соляної кислоти для одержання сполуки (І). Відповідно до [патентної заявки WO 02/100828], реакція між сполуками (І) і (II) проводиться у воді й у розчиннику, який змішується з водою та не має карбоксильних груп. У даному винаході пропонується новий, удосконалений спосіб одержання N-(3-(3 4 ціанопіразоло [1,5 -а]піримідин-7-іл)феніл)-Nетилацетаміду (залеплону). Предметом даного винаходу є новий, удосконалений спосіб одержання N-[3-(3ціанопіразоло[1,5-а]піримідин-7-іл)феніл)-Нетилацетаміду (залеплону). Даний спосіб у цілому заснований на дивному відкритті того, що реакцію з 5-аміно-1H-піразол-4-карбонітрилом (III) найкраще проводити в різних органічних розчинниках чи ж в їхні х сумішах з водою з використанням у якості каталізаторів різних органічних і неорганічних кислот. Сутність даного винаходу полягає в тому, що N[З-(З-диметиламіно-акрилоіл)-феніл]-N-етилацетаміда формули II приводять у взаємодію з 5-аміно-1H-піразол-4карбонітрилом формули III у середовищі, що містить розчин соляної чи бромистоводневої кислоти в С1-С5 спирті, чи в С4-С6 аліфатичному чи циклічному простому ефірі, чи в С2-С5 алкоксиспирті, чи в 5-6-членному ароматичному гетероциклічному розчиннику, що містить 1-2 атома кисню. Було показано, що при використанні вищезгаданих розчинників і кислотних каталізаторів також, як і у випадку використання водяних оцтової та м урашиної кислот час реакції значно коротшав. Більш того, у деяких випадках досягалися кращі виходи і/чи більш висока чистота неочищеного продукту. Відповідно до звичайної методики дві вихідні речовини розчиняли в придатному розчиннику при кімнатній температурі. Кількість використовуваного розчинника може підбиратися в широкому діапазоні, для того, щоб після завершення реакції й охолодження кристалічний продукт випадав би з високими виходами. Реакційна суміш була чи гомогенним розчином, чи суспензією. Придатний кислотний каталізатор додавали в отриману реакційну суміш і перемішували від 25°С до точки кипіння використовуваного розчинника. Після закінчення реакції суміш охолоджували; після випадання кристалів її залишали на кілька годин при температурі від 5 до 10°С, після чого сирий продукт фільтрували з відсмоктуванням рідини. У деяких випадках після охолодження реакційної суміші до неї додавали придатний розчинник і після додаткового охолодження продукт відфільтровували. Велика кількість розчинників виявилися придатними. Використання метанолу, етанолу, 5 81641 пропанолу чи 2-пропанолу, як виявилося, має перевагу, тому що були отримані високі виходи сирого продукту високої чистоти. Після очищення сирого продукту ви ходила речовина високої чистоти за даними ВЕРХ, звичайно більшої, ніж 99,5% (отримано оцінкою площ індивідуальних піків) після однократної кристалізації з придатного розчинника. Однак дану реакцію можна проводити не тільки в гідроксил-утримуючих розчинниках, але й у ряді інших, наприклад, тетрагідрофурані, діоксані, диметоксіетані, і т.д.; останні можуть використовува тися як у чистому вигляді, так і в сумішах з вищезгаданими гідроксил-утримуючими розчинниками, чи в сумішах з водою. Кращий вміст води від 20 до 80%. Для успішного протікання даної реакції необхідна присутність кислотних каталізаторів. Замість водяних кислот можуть використовуватися розчини кислот, наприклад, соляної чи бромистоводневої кислот, у придатних розчинниках, серед яких перевага віддається С1С5спиртам. Більш докладно даний винахід розкривається в наступних прикладах. Приклади, що ілюструють кращі варіанти одержання залеплону відповідно до даного винаходу мають чисто ілюстративний характер і ні в якому разі не обмежують об'єм даного винаходу. Приклади Приклад 1 Суміш сполуки II (2,6г, 10ммоль) і нітрилу III (1,1г, 10,2ммоль) в етанолі (30мл) розчиняли при кімнатній температурі, після чого додавали насичений розчин хлороводню в етанолі (1 мл). Отриману суміш кип'ятили 2 години зі зворотнім холодильником, прохолоджували до 5-10°С та кристали, що випали в осад, відокремлювали відсмоктуванням рідини, промивали водою і сушили на повітрі. Отримано 2,6г сирого продукту (85%) з т. пл. 184-188°С. Після кристалізації одержали 2,4г (79%) кристалічної речовини. Приклад 2 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, перемішуючи реакційну суміш 2 дні при кімнатній температурі, була о тримана така ж кількість продукту з т. пл. 182-186°С. Після кристалізації з метанолу було отримано 72% кристалічного продукту з т. пл. 185-187°С. Приклад 3 Суміш сполуки II (2,6г, 10ммоль) і нітрилу III (1,1г, 10,2ммоль) у метанолі (30мол) розчиняли при кімнатній температурі, після чого додавали 1 мл концентрованої соляної кислоти. Отриману суміш кип'ятили 5 годин зі зворотнім холодильником, додавали 50мл води і прохолоджували до 5 - 10°С. Кристали, що випали, фільтрували з відсмоктуванням рідини, промивали водою і сушили на повітрі. Було отримано 2,8 г (92%) сирого продукту з т. пл. 185188 °С. Приклад 4 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник пропанол замість етанола, був отриманий продукт із т. пл. 185-188°С з виходом 86%. 6 Приклад 5 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 2-пропанол замість етанола, був отриманий продукт із т. пл. 184-187°С з виходом 91%. Приклад 6 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 2-метоксіетанол замість етанола, одержали продукт із т. пл. 184187°С з виходом 76%. Приклад 7 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 2-етоксіетанол замість етанола, продукт із т. пл. 184-187°С був отриманий з виходом 79%. Приклад 8 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 70%-ий водний етанол замість етанола, був отриманий продукт із т. пл. 185-188°С з виходом 87%. Приклад 9 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 50%-ий водний етанол замість етанола, був отриманий продукт із т. пл. 184-187°С з виходом 69%. Приклад 10 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник 30%-ий водний етанол замість етанола, був отриманий продукт із т. пл. 184-188°С з виходом 72%. Приклад 11 Суміш сполуки II (0,26г, 10ммоль) і нітрилу III (0,11г, 1,0ммоль) у тетрагідрофурані (3мл) розчиняли при кімнатній температурі, після чого додавали 1 мл концентрованої соляної кислоти. Отриману суміш кип'ятили 2 години зі зворотнім холодильником, додавали 5 мл води і прохолоджували до 5-10°С. Кристали, що випали, відокремлювали відсмоктуванням рідини, промивали водою і сушили на повітрі. Одержували 0,25г неочищеного продукту (82%), т. пл. 184187°С. Приклад 12 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як розчинник діоксан замість тетрагідрофурана, був отриманий продукт із т. пл. 183-187°С з виходом 86%. Приклад 13 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор бромистоводневу кислоту замість соляної, був о триманий продукт із т. пл. 184-188°С з виходом 81%. Приклад 14 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор 10%-у сірчану кислоту замість соляної, був о триманий продукт із т. пл. 184-187°С з виходом 82%. Приклад 15 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор 10%-у ортофосфорну кислоту замість соляної, і час реакції збільшуючи до 8 годин, одержували продукт із т. пл. 182-186°С з виходом 65%. Приклад 16 7 81641 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор перхлорну кислоту замість соляної кислоти, одержували продукт із т. пл. 184-187°С з виходом 69%. Приклад 17 Суміш сполуки II (0,26г 1ммоль) і нітрилу III (0,11г, 1,0ммоль) в етанолі (Змл) розчиняли при кімнатній температурі, після чого додавали 1мл оцтової кислоти. Отриману суміш кип'ятили 3 години зі зворотнім холодильником, потім прохолоджували до 5-10°С. Кристали, що випали, фільтрували, відсмоктуючи рідину, промивали водою і сушили на повітрі. Отримано 0,26г (85%) сирого продукту з т. пл. 184-187°С. Приклад 18 Суміш сполуки II (0,26г, 1ммоль) і нітрилу III (0,11г, 1,0ммоль) у метанолі (Змл) розчиняли при кімнатній температурі, після чого додавали 0,1мл трифтороцтової кислоти. Отриману суміш кип'ятили 1 годину зі зворотнім холодильником, потім прохолоджували до 5-10°С. Кристали, що випали, фільтрували, відсмоктуючи рідину, промивали водою і сушили на повітрі. Отримано 0,24г (79%) сирого продукту з т. пл. 184-187°С. Приклад 19 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор метансульфонову кислоту замість соляної кислоти, одержували продукт із т. пл. 183-186°Сз виходом 83%. Приклад 20 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор бензолсульфокислоту замість соляної кислоти, одержували продукт із т. пл. 183-186°С з виходом 66%. Приклад 21 Наслідуючи спосіб, описаний в прикладі 1, використовуючи як каталізатор 4толуолсульфонову кислоту замість хлорводневої кислоти, продукт із т. пл. 184-187°С був отриманий з виходом 59%. 8