Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти

1 Фармацевтична композиція, що містить як активне начало сполуку формули (І) соон де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають із моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, гетероароматичної групи, що вибрана із піридильноі, піримідильної, піролільної, фурильної та ТІЄНІльної груп, алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю, циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрапдрофурильної, тетрапдропіранільної, піперидильноіта піролідинільної груп, при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із Сі-Сє-алкільної групи, d Сє-алкоксигрупи, Сє-Си-арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та ТІЄНІЛЬНОІ, (СєСі4)арил(Сі-Сб)алкільноі групи, (Сб-Сн)арил(СіСб)алкіл(Сб-Сі4)арильноі групи, галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (dСб)алкоксикарбонільноі, карбамоільної, (dСб)алкілсульфонільноі, сульфоамшо, (dСб)алкілсульфоніламшо, сульфамоільної або ( d Сб)алкілкарбоніламшогрупи, або два із замісників утворюють метилендюксигрупу, його сольват або сіль цієї кислоти з фармацевтично придатною основою 2 Фармацевтична композиція за п 1, що містить як активне начало сполуку формули (І), де А та В вибирають із арильних груп 3 Композиція за П 1, ЩО МІСТИТЬ ЯК активне начало, сполуку, що вибрана із 2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанова кислота, 2-циклогексилметил-4-(4-метоксифеніл)-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-([3-нафтилметил)-4-феніл-4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-([3-нафтил)-4-оксобутанова кислота, 2-[(4-хлорфеніл)метил]-4-(4-метоксифеніл)-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(4-метилфеніл)-4-оксобутанова кислота, 4-(4-фторфеніл)-2-[4-метоксифеніл)метил]-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(3,4-метилендюксифеніл)-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутанова кислота, 4-феніл-2-[(2-тетрапдрофурил)метил]-4оксобутанова кислота, сольвати та солі цих кислот з фармацевтично придатними основами 4 ПОХІДНІ 4-оксобутановоі кислоти формули (І) СООН де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають із моно-, бі- або трициклічної арильних груп, що мають від 6 до 14 атомів вуглецю, гетероароматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та ТІЄНІЛЬНОІ груп, алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю, циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, О со о Ю 57031 насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрапдрофурильної, тетрапдропіранільної, піперидильноіта піролідинільної груп, при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із Сі-Сє-алкільної групи, d Сє-алкоксигрупи, Сє-Си-арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та ТІЄНІЛЬНОІ, (СєСі4)арил(Сі-Сб)алкільноі групи, (Сб-Сн)арил(СіСб)алкіл(Сб-Сі4)арильноі групи, галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (dСб)алкоксикарбонільноі, карбамоільної, (dСб)алкілсульфонільноі, сульфоамшо, (dСб)алкілсульфоніламшо, сульфамоільної або ( d Сб)алкілкарбоніламшогрупи, або два із замісників утворюють метилендюксигрупу, за виключенням сполук формули (І), де В являє собою незаміщену фенільну групу та А являє собою фенільну, 4метоксифенільну, 4-хлорфенільну або циклогексильну групу, їх сольватів та солей цих кислот з основами Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять 4-оксобутанові кислоти, які корисні, зокрема, для лікування діабету Таким чином, предметом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять, у якості активного початку, сполуку формули СООН пентильна групи С-і-Сб алкоксигрупи аналогічно можуть бути ЛІ де групи А та В, незалежно одна від одної, вибирають з моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, гетероароматичної групи, що обрана з піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної і тиенильної груп, алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю, циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, насиченої гетероциклічної групи, що обрана із тетрапдрофурильної, тетрапдропіранильної, піперидильноіта піролідинильної груп, при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із С-і-Сє алкільної групи, d Сє алкоксигрупи, Сє-Си арильної групи, гетероарильної групи, що обрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної і тиенильної, (СєСи) арил (Сі-Сє)алкільноі групи, (Сє-Сі4)арил ( d Сє)алкіл (Сє-Сі4)арильноі групи, галогена, трифторметила, трифторметокси, ціано, пдроксила, нітро, аміно, карбоксильної, (С-і-Сє) алкоксикарбонільної, карбамоільної, (Сі-Сб)алкілсульфонільноі, сульфоамшо, (С-і-Сб) акілсульфоніламшо, сульфамоільної або (Сі-Сє) алкілкарбоніламшогрупи, або два із замісників утворюють метилендиоксигрупу, його сольват або сіль цієї кислоти з фармацевтичне придатною основою У переважному варіанті здійснення винаходу композиції містять, у якості активного початку, сполуку формули І, у якій А та В вибирають з арильних груп Прикладами арильних груп, які можуть бути згадані, є фенільна, а-нафтильна, р-нафтильна та флуоренильна групи С-і-Сб алкільні групи можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими Прикладами, що можуть бути згадані, є метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна, трет-бутильна та НІЙНИМИ або розгалуженими Прикладами, що можуть бути згадані, є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси та ізобутоксигрупи Галогени можуть бути вибрані із фтору, хлору, брому і йоду Даний винахід охоплює композиції, що містять таутомірні форми, енантюмери, діастереоізоміри та епіміри сполук формули І Прикладами фармацевтичне придатних солей, які можуть бути згадані, є солі натрію, калія, магнію, кальцію, аміну та ІНШІ СОЛІ такого ж типу (алюміній, залізо, вісмут і т ш ) У переважному варіанті здійснення винаходу композиції у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом містять сполуку, що обрана із 2-бензил-4-(4метоксифенІл)-4-оксобутанова кислота, 2-бензил4-(4-фторфеніл)-4-оксобутанова кислота, 2циклогексилметил-4-(4-метоксифеніл)-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-феніл-4оксобутанова кислота, 2-(р-нафтилметил)-4-феніл4-оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(р-нафтил)-4оксобутанова кислота, 2-[(4-хлорфеніл)метил]-4(4-метоксифеніл)-4-оксобутанова кислота, 2бензил-4-(4-метилфеніл)-4-оксобутанова кислота, 4-(4-фторфеніл)-2-[(4-метоксифеніл)метил]-4оксобутанова кислота, 2-бензил-4-(3,4метилендиоксифеніл)-4-оксобутанова кислота 2бензил-4-циклогексил-4-оксобутанова кислота, 4феніл-2-[(2-тетрапдрофурил)метил]-4оксобутанова кислота, сольвати та солі цих кислот з фармацевтичне придатнимим основами Деякі сполуки формули І ВІДОМІ (Bioorg Chem 14, 148, 1986, Biochemistry 23, 2083, 1984, J A C S 100, 7750, 1978, EP-A-310918 I DE-A-3839401) Предметом даного винаходу також є нові сполуки формули І, тобто сполуки формули , . . СООН А, Y о о Y Чв (і) де групи А і В, незалежно одна від одної, вибирають із моно-, бі- або трициклічної арильної групи, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, гетераороматичної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, піролільної, фурильної та тиенильної груп, 57031 алкільної групи, що має від 1 до 14 атомів вуглецю, циклоалкільної групи, що має від 5 до 8 атомів вуглецю, насиченої гетероциклічної групи, що вибрана із тетрапдрофурильної, тетрапдропіранильної, піперидильної та піролідинильної груп, при цьому групи А та В можуть нести від 1 до З замісників, що вибрані із С-і-Сє алкільної групи, d Сє алкоксигрупи, Сє-Си арильної групи, гетероарильної групи, що вибрана із піридильної, піримідильної, трипільної, фурильної татиенильної, (СєСі4)арил(Сі-Сб)алкільноі групи, (Сб-Сн)арил(Сг Сє)алкил (Сє-Сі4)арильноі групи, галогена, трифторметила, трифторметокси, ціано, гідроксильної, нітро, аміно, карбоксильної, (dСб)алкоксикарбонільноі, карбамоільної, (dСб)алкілсульфонільноі, сульфоамшо, (dСб)алкілсульфоніламшо, сульфамоільної або ( d Сб)алкілкарбоніламшогрупи, або два із замісників утворюють метилендиоксигрупу, за виключенням сполук формули І, де В представляє незаміщену фенильну групу та А представляє фенільну, 4метоксифенільну, 4-хлорфенильну або циклогексильну групу, їх сольватів та солей цих кислот з основами Нові сполуки включають солі кислот з фармацевтичне придатними основами або іншими основами, що утворюють солі, які можуть служити для ідентифікації, очистки або розчинення сполук формули І Сполуки формули І можуть бути отримані у ВІДПОВІДНОСТІ з малоновим синтезом, який заключається у взаємодії сполуки формули X С А (II) О де X представляє галоген, що має вищевказані значення, і А вищенаведені значення, з малоновим похідним формули COOR J в х R' ООС О») ^ де R і R представляють собою С-і-Сє алкільні групи і В має вищевказані значення, в присутності пдрида або алкоголята лужного металу для отримання сполуки формули COOR і Lв (IV) де А, В, R і R' мають вищевказані значення, та потім омиленні сполуки формули IV, наприклад, сумішшю пдроокиса лугу, води, тетрапдрофурану і/або етанолу для отримання сполуки формули соон _ о і потім декарбоксилюванні сполуки формули V, зокрема, нагріванням досуха для отримання сполуки формули І Енантюмери сполук формули (І) можуть бути розділені послідовною перекристалізацією солі кислоти (І) з оптично активною основою у розчинниках, таких як ацетон, етилацетат, ізопропанол і т д , з послідовним витісненням оптично активної кислоти із солі неорганічною або органічною кислотою з використанням стандартного методу Композиції у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом можуть бути використані при лікуванні діабету, завдяки їх гіпоглікемічній дії та відсутності токсичності при активних дозах Фармацевтичні композиції у ВІДПОВІДНОСТІ З даним винаходом можуть бути забезпечені у формах, які призначені для парентерального, перорального, ректального введення, введення через слизову оболонку або через шкіру Таким чином, вони будуть знаходитись у формі флаконів для багаторазових доз або розчинів, або суспензій для ІН'ЄКЦІЙ у формі простих таблеток або таблеток з покриттям, таблеток з цукровим покриттям, облаток, желатинових капсул, пілюль, крохмальних облаток, порошків, супозиторіїв, ректальних капсул, розчинів або суспензій для використання через шкіру у полярному розчині або для використання через слизову оболонку Ексціпієнтами, що підходять для таких введень, є ПОХІДНІ целюлози або мікрокристалічна целюлоза, карбонати лужноземельних металів, фосфат магнію, крохмалі, модифіковані крохмалі та лактоза для твердих форм Для ректального використання переважними ексціпієнтами є масло какао або стеарати поліетилен гліколя Найбільш підходящими наповнювачами, що використовуються для парентерального використання, є вода, водні розчини, фізіологічний сольовий розчин та ІЗОТОНІЧНІ розчини Дозування може змінюватись у широких межах у залежності від терапевтичного назначения та способу введення, а також від віку та ваги пацієнта Нижченаведені приклади ілюструють отримання сполук формули І Приклад 1 Отримання 2-бензил-4(4-метоксифеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №2) А - Отримання диетил 2-бензил-2-[2-(4метоксифеніл)-2-оксоетил)] пропандюата Суміш 24мл диетил 2-бензилмалонату, Зг 80% гідриду натрію в маслі (попередньо промитого петролейним ефіром) і 150мл тетрапдрофурану нагрівають при 70°С протягом години При + 5°С протягом 1 години добавляють 24г 2-бром-4'метоксиацетофенону, який розчинений у 50мл тетрапдрофурану Після витримування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш виливають у 400мл води Після екстракції етилацетатом органічний розчин промивають розсолом, висушують над сульфатом магнію й концентрують до сухого стану при зниженому тиску Одержують 40г жовтого кристалізованого масла Т пл = 67°С (гексан) ІК (КВг) v CO (кетон) = 1671см \ v CO (складний ефір) = 1735см 1 1 H^V1P(DMSO/TMS) 1,2 (6Н, т, 2СН3), 3,35 (4Н, д, 2СН2), 3,8 (ЗН, с, ОСНз), 4,1 (4Н, кв, 2ОСН2), 7,1 (7Н, м, ароматичний Н) 57031 В - Отримання 2-бензил-2-[2-(4-метоксифеніл)2-оксоетил)]пропандюновоі кислоти 30г диетил 2-бензил-2-[2-(4-метоксифеніл)-2оксоетил)]пропандюату, 80мл водяного 2N гідроокису натрію та 250мл тетрапдрофурану змішують разом при енергійному перемішувані Через 5 днів при кімнатній температурі реакційну суміш виливають в 1 літр крижаної води Суміш ДВІЧІ промивають 200мл етилацетату, а потім прокисляють у холодному стані 60мл водної 3N соляної кислоти Суміш екстрагують 3 х 200мл етилацетатом Органічну фазу промивають ЮОмл нейтральної води, ЮОмл розсолу і потім висушують над сульфатом магнію й, нарешті, концентрують до сухого стану при зниженому тиску Тверду жирну жовту речовину перекристалізовують з ацетонітриту, одержуючи 18г твердої білої речовини Т пл = 175°С, розклад ІК (КВг) v CO (кетон) = 1660см \ v CO (кислота) = 1749см 1 1 3,1 (4Н, с, 2СН2), 3,8 (ЗН, с, ОСН3), 7 (7Н, м, ароматичний Н), 7,8 (2Н, д, ароматичний Н), 13,7 (м, ОН) С - Отримання 2-бензил-4-[4-метоксифеніл)-4оксобутанової кислоти 17г 2-бензил-2-[2-(4-метоксифеніл)-2оксоетил)] пропандюнової кислоти нагрівають при розмішувані доти, поки не розплавиться Після припинення виділення газу підігрів припиняють та матеріал охолоджують до кімнатної температури Тверду жовту речовину перекристалізовують з етилацетату, одержуючи 12г твердої білої речовини Тпл = 131 °С IK (KBr) v CO (кетон) = 1664см \ v CO (кислота) = 1729см 1 1 3,1 (5Н, м, СН і 2СН2), 3,8 (ЗН, с, ОСН3), 7,1 (7Н, м, ароматичний Н), 7,9 (2Н, д, ароматичний Н), 13,5 (м, ОН) Приклад 2 Отримання (-)-2-бензил-4(-4метоксифеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №3) 20г кислоти, що отримана в Прикладі 1, розчиняють в 200мл теплого ацетону Додають 8,12г S(-)-а-метилбензиламшу, який розчинили у 40мл ацетону Суміш охолоджують й тверду білу речовину відфільтровують та висушують Отримують 7,3г солі після послідовної перекристалізації з ізопропанолу до того часу, поки оптичне відхилення не стане стабільним Цей продукт обробляють ЮОмл 2N соляної кислоти і 50мл етилового ефіру при енергійному перемішуванні Після осаджування суміш розділяють та кислотну водну фазу знову екстрагують 50мл етилового ефіру Об'єднані ефірні розчини промивають один раз нейтральною водою, а потім один раз розсолом Потім органічний розчин висушують над сульфатом магнію та концентрують до сухого стану при зниженому тиску і кімнатній температурі Зайве масло кристалізується з пентану Отримують 5,1г твердої білої речовини 8 Т пл = 94°С Чистота ВЕЖХ> 95%, [a] 2 2 D = -18°1 (с = 5, ЕЮАс) Приклад З Отримання (+)-2-бензил-4-(4-метоксифеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №4) Застосовують ту ж саму процедуру, що й при розділені (-) кислоти, за винятком використання R(+)-а-метилбензиламшу Отримують тверду білу речовину Т пл = 93°С ВЕЖХ = 98%, [a] 2 2 D = + 17°6(c = 5, ЕЮАс) Приклад 4 Отримання 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №5) А - Отримання етил 2-бензил-2-[2-(4фторфеніл)-2-оксоетил] пропандюату Процес виконується таким чином, як у Прикладі 1, стадія А Одержують мідно-жовте масло ІК (плівка) v CO (кетон) = 1687см 1 , v CO (складний ефір) = 1735см 1 1 Н ЯМР (DMSO/TMS) = 1,25 (6Н, т, 2СН3), 3,5 (4Н, д, 2СН2), 4,2 (4Н, кв 2ОСН2), 6,8 - 8 (9Н, м, ароматичний Н) В - Отримання 2-бензил-2-[2-(4-фторфеніл)-2оксоетил]пропандюновоі кислоти Процес виконується як у Прикладі 1, стадія В Одержують тверду білу речовину Т пл = 185 - 90°С (ацетонітріл) IK (KBr) v CO (кетон) = 1675см \ v CO (кислота) =1747см 1 1 Н ЯМР (DMSO/TMS) 3,3 (4Н, д, 2СН2), 6,7 - 8 (9Н, м, ароматичний Н), 13 (м, ОН) С - Отримання 2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4оксобутанової кислоти Процес виконується як у Прикладі 1, стадія С Отримують тверду жовту речовину, яка перекристалізовується з ацетонітрілу Одержана таким чином речовина відповідає кислоті Т пл = 140°С IK (KBr) v CO (кетон) = 1683см \ v CO (кислота) = 1708см 1 1 Н ЯМР (DMSO/TMS) З (5Н, м, СН і 2СН2), 7 8,1 (9Н, м, ароматичний Н), 12,2 (с, ОН) Приклад 5 Отримання (+)-2-бензил-4-4-фторфеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №6) Використовують такий же спосіб, що у Прикладі 4 Одержують тверду білу речовину Т пл = 88°С ВЕЖХ = 99,8%, [a] 2 2 D = + 9°9 (с = 5, ЕЮАс) Приклад 6 Отримання (-)-2-бензил-4-(4-фторфеніл)-4оксобутанової кислоти (продукт №7) Використовують такий же спосіб, що у Прикладі 3 Одержують тверду білу речовину Т пл = 89°С ВЕЖХ-98,5%, [a] D = + 8 ° 9 ( C = 10, ЕЮАс) ,22 Характеристики сполук формули наведені нижче у Таблиці 1 10 57031 ТАБЛИЦЯ! ироду юу ТАБЛИЦЯ І {продовження} ГПл і °С структура 5,15 5,1» 74,16 6,01 6,93 са,н со,Н 72,47 £,08 6,11 7Ї.47 гг,4г 6,43 «,0Е ЕД2 Е,35 S1 .1 5,18 7,0 13 71,32 Т1.18 ВД6 со,н 71,37 5,2В S.35 79,11 5,аг 5,70 5,73 Результати фармакологічних досліджень наведені нижче 1 - Дослідження протидіабетичної активності у пацюків nOSTZ Протидіабетичну активність сполук формули І визначають на експериментальній моделі інсулін незалежного діабету, що викликаний у пацюків стрептозоцином Модель інсулін-незалежного діабету отримують у пацюків шляхом неонатальної ін'єкції (у день народження) стрептозоцина Використовують пацюків-діабетиків у ВІЦІ 8 тижнів З дня народження до дня експерименту тварин містять у спеціальному приміщенні з температурою, що контролюється, що складає 21 - 22°Ста встановленим денним (від 7 00 год до 19 00 год ) та нічним (від 19 ООгод до 7 ООгод ) циклом, їх ха рчування складалось із харчування, що підтримує вода та їжа подавалась "скільки завгодно", за виключенням двохгодинної перерви голодування, що передувало тестам, під час якого їжу забирають (постсорбуючий стан) На протязі доби пацюкам перорально вводять продукт, що досліджується Через дві години після останнього введення продукту та через ЗО хвилин після наркотизування тварин натрій пентобарбіталом (Nembutal®) із кінця хвоста беруть ЗООмкл зразку крові Основні отримані результати наведені у Таблиці II Ці результати показують ефективність сполук формули І для зниження глікемії у твариндіабетиків Деякі сполуки формули І також мають передчасну інсулін-секреторну дію короткого періоду 11 12 57031 ТАБЛИЦЯ И (продовження) ТАБЛИЦЯ II Глікемія {*) СТРУКТУРА Інсулшемія {• *) -29 -19 r 10 -25 -2S -2S -15 11 -30 -8 8 6 12 -16 -12 -7 12 s гто ИГ/КГ г о «./ • -23 -2Э (100) -27 -23 13 S Q I (100) •37 •39 -16 СІМ) •25 •22 -3D * -22 13 .16 14 -11 -17 15 -14 -33 16 -22 •21 -33 84 Є 2S -13 -41 2 -IS -37 2 -20 2 - Дослідження на пацюках, що не хворіють діабетом У день експерименту пацюкам, що не хворіють на діабет, вводять перорально досліджуваний продукт У перші ЗО хвилин після введення продукту з КІНЧИКІВ хвостів пацюків беруть по ЗОмкл зразків крові У якості прикладу нижче наведені результати, що отримані в результаті дослідження продукту №5 (200мг/кгро) ТАБЛИЦЯ III % глікемії % інсулінемм * X ) -37 Час після Введення (хв) 13 5 10 15 20 ЗО -4 102 -11 94 -25 57 -31 55 -35 52 Спостерігається зниження глікемії без якогонебудь змістовного збільшення рівня інсуліну, що спостерігається, швидше, відбувається зниження Комп'ютерна верстка О Воробей цього рівня 3 - Тест на токсичність Продукти №№5 та 6, що введені перорально у дозі 200мг/кг, не показують ознак токсичності 4 - Дія на секрецію глюкагону Експерименти, що проводяться in vitro на шфузованій підшлунковій залозі пацюків, що не хворіють на діабет, яка відокремлена за методом Sussman et al, (Diabetes 15 466, 1966), модифікованому Assan et al, (Nature 239 125, 1972), показують, що при відсутності глюкози в інфузійному середовищі, а також у присутності аргініну, сполуки формули І стимулюють секрецію глюкагону При цих же умовах сульфанілсечовини мають ярко виражену інгібуючу дію Тим паче, при високій концентрації глюкози сполуки форсули І не модифікують інгібування секреції глюкагона глюкозою Таким чином, ризик гіпоглікемії, що пов'язаний з лікуванням сульфонілсечовинами, буде усунений при лікуванні сполуками формули І Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна