(цис)-1,2-біс(трифторометил)циклопропан як інгаляційний анестетик

Цис-1,2-біс(трифторометил)циклопропан формули: Винахід відноситься до органічної хімії, а саме до нової хімічної сполуки цис-1,2біс(трифторометил)циклопропану (1). Цис-1,2-біс(трифторометил)циклопропан є біологічно активною сполукою і має властивості інгаляційного анестетика (див. Табл. 1). Вказана сполука та її властивості в літературі не описані. Найближчим структурним аналогом сполуки, що заявляється, є транс-1,2біс(трифторометил)циклопропан (2). Останній синтезовано провідною американською фірмою в галузі інгаляційних анестетиків Air Reduction Co., Inc. приєднанням діазометану до 1,1,1,4,4,4гексафторобут-2-ену з наступним розкладом піразоліну, що утворився [1], а також нами [2] взаємодією транс-циклопропан-1,2-дикарбонової кислоти з тетрафторидом сірки. Характер та рівень анестетичної активності транс-1,2біс(трифторометил)циклопропану в патенті не згадується. Виявилось, що транс-1,2біс(трифторометил)циклопропан (2) має вади - при його використанні спостерігається період збудження, він викликає респіраторну депресію та бронхоспазм, який, в окремих випадках, призводить до смерті піддослідних тварин (див. табл. 1), тощо. Аналогом по структурі та призначенню для сполуки, що заявляється, є циклопропан, який використовується в медичній практиці як засіб для інгаляційного наркозу [3]. Циклопропан - газ, який при температурі 20 С і надлишковому тиску 5атм. Переходить в рідкий стан; температура кипіння циклопропану при атмосферному тиску становить мінус 34,5 С. Циклопропан надзвичайно вогненебезпечний, а його суміші з киснем, закисом азоту і повітрям можуть вибухати при зіткненні з джерелами відкритого полум'я. При використанні циклопропану необхідно застосовувати всі заходи, які виключають можливість вибуху, зокрема, заходи, які пов'язані з використанням електро- та рентгенівської апаратури і виключають утворення статичної електрики. Циклопропан в концентрації 4об.% викликає анальгезію, 6об.% - виключає свідомість, 8-10об.% - викликає наркоз, в концентрації 2030об.% - глибокий наркоз. В організмі циклопропан не руйнується і виділяється в незміненому вигляді майже повністю через 10хв. після кінця інгаляції. Його можна призначати при захворюваннях печінки та діабеті [3]. Таким чином, головними недоліками циклопропану є його агрегатний стан та легкозаймистість, які заважають його застосуванню для інгаляційного наркозу. В наш час, з точки зору безпеки, циклопропан не використовується для інгаляційного наркозу. Аналогом за призначенням сполуки, що заявляється, є фторотан - 1,1,1-трифторо-2-хлоро-2бромоетан, який застосовується для інгаляційного наркозу [4]. Фторотан - летка рідина з температурою кипіння 49-51 С, не горить і не займається. Під дією світла фторотан повільно розкладається. Для фторотану властиве легке всмоктування з дихальних шляхів і швидке виділення легенями в незміненому вигляді; невелика частина фторотану метаболізується в організмі. Для наркозу застосовують концентрацію в 0,5-2об.%. Фторотан не CF3 CF3 1 (19) UA (11) 90920 (13) C2 як інгаляційний анестетик. 3 90920 впливає на функцію нирок; в окремих випадках спостерігались порушення функції печінки з проявами жовтухи [5]. Таким чином, головним недоліком фторотану є його недостатня стійкість як в організмі, так і поза ним, що пов'язано з присутністю в молекулі достатньо реакційноздатного фрагменту СНСlВr. 4 Мета винаходу отримання цис-1,2біс(трифторометил)циклопропану (1), який може бути використаний як інгаляційний анестетик. Вказана мета досягається синтезом цис-1,2біс(трифторометил)-циклопропану (1), який утворюється в результаті взаємодії відповідної цис-1,2циклопропандикарбонової кислоти (3) з тетрафторидом сірки в надлишку фториду водню при нагріванні (Приклад 1). SF4 COOH CF3 HF COOH CF3 1 3 Сутністю винаходу є синтез нової сполуки цис1,2-біс(трифторометил)циклопропану (1) з властивостями інгаляційного анестетика. Ознака, за якою запропонований винахід відрізняється, є цисоідне розміщення двох трифторометильних груп у циклопропановому кільці. Приклад 1. Цис-1,2-біс(трифторометил)циклопропан. 13г (0,10 моль) цис-1,2циклопропандикарбонової кислоти, 50г (0,46 моль) тетрафториду сірки і 10см3 безводного фториду водню нагрівають на протязі 4 годин при темпера турі 115 С в неіржавстальному автоклаві ємністю 100см3. Газоподібні продукти реакції випускають з охолодженого до мінус 20 С автоклаву. Продукт реакції обережно виливають на кригу, відбирають важке масло і промивають його 5% водним амміаком, водою. Переганяють при атмосферному тиску. Азеотроп цільової сполуки з водою має температуру кипіння 72 С. Після перегонки азеотропу над пентаоксидом фосфору отримано 15г (84%) цис-1,2-біс(трифторометил)-циклопропану з температурою кипіння 85 С. Таблиця 1 Порівняння властивостей сполуки, що заявляється, та її аналогів Сполуки, що порівнюються CF3 Властивість CF3 CF3 1 CF3 циклопропан CF3CHClBr фторотан 2 Мінімальна анестетична концен0,63 трація об. %, б/м Діюча доза, яка викликає анес156 тезію, мг/хв. л, б/м (52-260) Діюча доза, яка викликає аудіо- До 3000 не встагенні корчі, мг/хв. л, б/м новлена Діюча доза, яка викликає загибільше 800 бель 50% б/м, мг/хв.л Фаза збудження немає Респіраторна депресія немає Міорелаксація є Утворення F" йонів при нагрінемає ванні з 40% NaOH Утворення F йонів при УФнемає опромінюванні Займистість 5%-ної газонемає повітряної суміші 0,85 983 5,5 0,75 168 (91-275) До 3000 не встано- До 3000 не вставлена новлена 21 більше 800 більше 800 є є немає немає немає є є немає є немає є немає є немає є немає 5 90920 6 Таблиця 2 Фізико-хімічні властивості цис- біс(трифторометил)циклопропану (1) та транс-1,2-біс(трифторометил)циклопропану (2) Сполука Т.кип. С d422 nD22 (1) 85 1.424 1.307 (2) 43 1.331 1.291 Елементний аналіз Знайдено Бруто Розраховано Знайдено Розраховано Елемент % формула % 33.80; С5Н4F6 33.72 С 34.00 2.24; 2.26 23.84 24.64 H 2.25 63.81; 64.01 F 63.93 33.58; C5H4F6 33.72 С 33.62 2.17; 2.26 24.28 24.64 Н 2.20 63.61; 64.01 F 63.80 MRD Таблиця 3 Спектри ЯМР цис- біс(трифторометил)циклопропану (1) та транс-1,2-біс(трифторометил)циклопропану (2) (CDCl3, TMS, FCCl3) Номер ядра 1 4H 7 3H Хімічний зсув млн-1 -62.05 м 1.80 3 4 м м 1.40 1.24 5 6 7 H2 H2 Структура сигналу м 2 Формула м м т 123.9 19.85 6.6 6 6 1 5CF 3 5CF 3 1 КССВ, Гц J1-2=4.3 4J1-2=4.3 4 J1-3=0.5 4J1-4=1.4 3 J2-1=4.3 4J2-1=4.3 3 J2-3=6.5 3J2-4=8.0 2 J3.4=6.5 3J3-2=6.5 2 J4-3=6.5 3J4-2=8.0 4 J4-1=1.4 1 J5-1=274 3 1 J7-3=179 J7-4=179 3 J1-2=5.57 1 1 H3 CF3 H2 H2 H3 1 2 д м -68.32 1.92 3 т 1,18 3 J2-3=8.0 1 CF3 2 Література 1. J.G. Shukys, F.M. Fiordalisi, L.S. Croix (Trifluoromethyl)cyclopropanes. Pat.USA 2727900, Publ.20.12.1955 2. Yu.M. Pustovit, P.I. Ogojko, V.P. Nazaretian, L.B. Faryat'eva. Reaction of cycloalkanecarboxylic acid with SF4.I. Fluorination of cyclopropanecarboxylic acids with SF4. JFluor.Chemistry, 69 (1994), p.225-229 3. Лекарственные средства; М.Д. Машковский; 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО « Издательство Новая Волна», 2005, с.21 4. L.L. Ferstandig. Fluorinated Anesthetics. In: Chemistry of organic fluorine compounds. II. A critical review., ed. M.Hudlicky, A.E. Pavlath, ACS monograph, Washington DC 1995, pp.1133-1137 5. Лекарственные средства; М.Д. Машковский; 15-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО « Издательство Новая Волна», 2005, с.16-17. 7 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 90920 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601