Амінокислі солі росиглітазону

1. Амінокислі солі рацемічної або енантіомерної, або таутомерної форми росиглітазону й сольвати цих солей. 2. Амінокисла сіль за п. 1, що являє собою холінат росиглітазону і його сольвати. 3. Амінокисла сіль за п. 1, що являє собою лізинат росиглітазону і його сольвати. 4. Амінокисла сіль за п. 1, що являє собою аргінат росиглітазону і його сольвати. 5. Поліморфна форма холінату росиглітазону, яка відрізняється наявністю на її рентгенівській порошковій дифрактограмі піків, що припадають на кути 2θ, рівні 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 і 22,24. 6. Лікарський засіб, що містить амінокислу сіль або сольват за одним з пп. 1-5 і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних носіїв і/або одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. 7. Застосування амінокислої солі або сольвату за одним з пп. 1-5 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики гіперглікемії, насамперед діабету типу II, гіперліпідемії, високого тиску, серцево-судинних захворювань і/або порушень харчової поведінки. 8. Спосіб одержання амінокислої солі або сольвату за одним з пп. 1-5, який відрізняється тим, що рацемат або енантіомірну або таутомерну форму росиглітазону піддають взаємодії з амінокислотою або сіль росиглітазону переводять у його сіль із амінокислотою. (19) UA (21) a200800770 (22) 20.07.2006 (24) 25.10.2010 (86) PCT/EP2006/007171, 20.07.2006 (31) 10 2005 034 406.2 (32) 22.07.2005 (33) DE (46) 25.10.2010, Бюл.№ 20, 2010 р. (72) ВЕРЦ УДО, DE, МААС ГЕРХАРД, DE, ШТАЛЬ ХАЙНРІХ, DE (73) РАТІОФАРМ ГМБХ, DE (56) WO 03/045946 A, 05.06.2003 WO 02/051839 A, 04.07.2002 WO 02/20520 A, 14.03.2002 WO 02/20517 A, 13.04.2002 WO 01/94343 A, 13.12.2001 WO 01/94344 A, 13.12.2001 WO 03/154947 A, 05.06.2003 WO 2005/023803 A, 17.03.2005 WO 94/05659 A, 17.03.1994 WO 02/12232 A, 14.02.2002 WO 02/20519 A, 14.03.2002 WO 03/053965 A, 03.07.2003 WO 03/053964 A, 03.07.2003 WO 03/053963 A, 03.07.2003 WO 03/053962 A, 03.07.2003 WO 03/050116 A, 19.06.2003 WO 03/050115 A, 19.06.2003 WO 03/050113 A, 19.06.2003 WO 03/050112 A, 19.06.2003 WO 03/050111 A, 19.06.2003 C2 2 (11) 1 3 дження. Малеат росіглітазону повинен мати кращу розчинність у порівнянні з вільною основою й гарною стабільністю, а також завдяки своїй кращій вибірковості може використатися насамперед для боротьби з діабетом типу II. Більш докладно малеат росіглітазону описаний в ЕР 0658161 В1. У публікації WO 94/05659 описаний, крім того, тартрат росіглітазону. У публікації WO 02/12232 описаний DL-тартрат росіглітазону, що повинен відрізнятися від D-тартрату й L-тартрату й володіти рядом кращих властивостей. Гідрохлорид росіглітазону є об'єктом винаходу, описаного в публікації WO 02/20519, а фосфат росіглітазону описаний у публікації WO 05/023803. Згідно із цими публікаціями подібна сіль росіглітазону повинна володіти високої водорозчинністю, що, однак, усе ще залишається незадовільною. Тим самим існує потреба в нових солях росіглітазону, які дозволили б розширити можливості його застосування. Такі нові солі повинні в першу чергу мати гарну розчинність, насамперед у фізіологічних умовах. Критерій, яким визначаються можливості фармацевтичного застосування нових солей росіглітазону, полягає в тому, що разом з фармацевтично неактивним аніоном, що повинен змінювати певні вторинні властивості фармацевтично активної основи, в організм не повинні попадати ніякі речовини з потенційно негативними або навіть шкідливими властивостями. Відповідно до вказаного подібний аніон не повинен бути чужорідним для організму людини, а по можливості повинен являти собою речовину, що і так уже є присутньою в організмі або надходження якої в організм за певних умов навіть бажано. При створенні винаходу було встановлено, що для утворення солей росіглітазону особливо придатні амінокислоти. Амінокислоти частково є незамінними компонентами організму, тобто не є чужорідними речовинами, і їхнє надходження в організм навіть бажано в багатьох випадках. Пропоновані у винаході амінокислі солі характеризуються, отже, гарною переносимістю й украй низкою токсичністю. Крім цього вони володіють гарною водорозчинністю. їх водорозчинність залежить від значення рН. Так, зокрема, при рН9,0 водорозчинність холінату росіглітазону становить 20,0мг/мол, а водорозчинність лізінату росіглітазону становить 9,4мг/мол, тоді як водорозчинність малеату росіглітазону становить тільки 5,9мг/мол, а фосфату росіглітазону - навіть усього лише 2,4мг/мол. При рН6,5 водорозчинність холінату росіглітазону становить 11,7мг/мол, що більш ніж у сто разів перевищує аналогічний показник малеату росіглітазону (менш 0,1мг/мол). При створенні винаходу несподівано було встановлено далі, що пропоновані в ньому солі практично не гігроскопічні й мають винятково високу стабільність. При згадуванні в описі даного винаходу росіглітазону так само маються на увазі і його енантіомери й таутомерні форми. Особливо краща в цей час сіль росіглітазону з холіном. Холін відіграє важливу роль у численних процесах обміну речовин і застосовується в якості відповідного терапевтичного засобу. Крім того, він 92354 4 входить до складу полівітамінних препаратів і міститься в багатьох харчових продуктах. При прийманні у звичайних кількостях він практично не токсичний і тому володіє дуже гарною переносимістю. Лізин являє собою незамінну амінокислоту й входить до складу практично всіх білків. Його фармацевтична переносимість підтверджена численними дослідженнями. Лізин використають як харчову добавку насамперед у дієтичних харчових продуктах. Аргінін не належить до незамінних амінокислот і також входить до складу практично всіх білків. Його застосовують як харчову добавку, а також як компонент відповідних терапевтичних засобів. Амінокислі солі можна легко одержувати розчиненням росіглітазону у вигляді основи в киплячому етанолі або метанолі й додаванням амінокислоти у твердому виді або у вигляді розчину в теплій воді. Холінат же росіглітазону більш доцільно одержувати шляхом змішання суспензії росіглітазону у висушеному етанолі з розчином холіну й осадження солі за допомогою етилацетату й диетилового ефіру. У завершення продукт, що випадає в осад у кристалічній формі, переважно відфільтровувати при 0°С. На основі пропонованих у винаході солей можна за відомою технологією наготовлювати лікарські засоби для ссавців, переважно для людини. У таких лікарських засобах пропоновані у винаході солі містяться в суміші з фармацевтично прийнятним органічним або неорганічним носієм, придатним для ентерального або парентерального введення в організм. Пропоновані у винаході солі найбільше переважно вводити в організм перорально в складі таблеток, капсул, порошків або рідких форм, таких як суспензії, розчини, емульсії або сиропи. При виготовленні таблеток використають звичайні для лікарських засобів носії, такі як цитрат натрію, лактоза, мікрокристалічна целюлоза й крохмаль, речовини, що змазують, такі як кремнієва кислота, гідрована касторова олія, стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк, а також зв'язуючі, такі як крохмальна паста, глюкоза, лактоза, гуміарабик, маніт, трисилікат магнію й тальк. Якщо пропоновані у винаході солі передбачається вводити в організм у складі рідких лікарських форм, то для їхнього готування можна використати звичайні рідкі носії. Так само на основі пропонованих у винаході солей переважно наготовлювати лікарські форми для ін'єкцій і інфузії, які добре відомі фахівцям у даній області і які описані у відповідній спеціальній літературі. На основі пропонованих у винаході солей можна також за відомою технологією наготовлювати дюрантні препарати (депо-форми) або лікарські засоби з уповільненим або поступовим вивільненням діючих речовин. Приклади Приклад 1 3,5м росіглітазону при температурі бані 50°С розчиняли в 15мол ТГФ. Потім до отриманого розчину додавали 2,65м 45%-ного розчину гідроксиду холіну в метанолі. Після 5-хвилинного перемішу 5 вання поступово, продовжуючи перемішування, додавали 75мол етилацетату. До злегка мутного розчину, що утворився, додавали затравочні кристали й баню видаляли. Суміш залишали стояти на ніч при кімнатній температурі. Продукт випадав в осад у вигляді дрібних білих кристалів голчастої форми. Ці кристали відокремлювали вакуумфільтрацією, промивали 10мол суміші ТГФ/етилацетат у співвідношенні 1:3 і протягом 24 ч сушили у вакуумі. Вихід: 3г. tпл: 101,5-103,8°С. 1 H-спектр: сполука: холін/росіглітазон у співвідношенні 1:1, розчинник практично не виявляється. Продукт аналізували рентгенівською порошковою дифрактометрією, отримана при якій дифрактограма показана на прикладеному до опису кресленні. По осі X при цьому відкладені значення кута 2 , а по осі Υ відкладені відповідні значення інтенсивності. Отримана поліморфна форма характеризується наявністю на її дифрактограмі основних піків, що доводяться на кути 2 , рівні 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 і 22, 24, зокрема наявністю зазначених у наведеній нижче таблиці піків. Результати аналізу рентгенівської порошкової діфрактометрії Кут 2θ (°), Інтенсивність піка що відповідає положенню піка 8,76 571,3 9,89 283,3 12,49 119,9 14,12 206,7 15,90 804,3 17,59 4529,8 17,92 319,2 18,34 290,5 18,75 669,7 19,73 952,5 20,72 369,8 21,22 265,5 22,06 309,9 22,24 463,8 23,41 161,8 24,68 189,6 29,56 184,1 31,07 187,3 32,01 201,0 34,57 184,4 Виміри проводили стандартними методами при кімнатній температурі й нормальному тиску. Погрішність визначення кожного кута 2θ можна прийняти рівної 0,2. Приклад 2 До суспензії 5м росіглітазону в 25мол сухого етанолу при кімнатній температурі додавали 3,87м розчину холіну, перемішували протягом 10хв. і в завершення фільтрували. До фільтрату додавали 100мол етилацетату й 100мол диетилового ефіру. Після цього суміш поміщали на ніч у холодильник з температурою в ньому, рівною 5°С. Продукт випадав в осад у вигляді дрібних білих кристалів 92354 6 голчастої форми. Ці кристали відокремлювали вакуум-фільтрацією й промивали 10мол диетилового ефіру. У завершення продукт сушили протягом 5 днів при кімнатній температурі й при тиску 20мбар. Вихід: 4,5г (70%). Приклад 3 4м росіглітазону розчиняли в 130мол сухого етанолу при температурі кипіння. Потім в 5мол теплої води розчиняли 1,642г лізину і отриманий розчин додавали до гарячого розчину росіглітазону. У результаті утворювався прозорий розчин, що кип'ятили протягом 5хв. Потім нагрівальну баню видаляли й суміш залишали стояти при кімнатній температурі. Після 3-годинної витримки при кімнатній температурі суміш поміщали на ніч у холодильник з температурою в ньому, рівною 5°С. Потім продукт відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали 20мол етанолом й протягом декількох днів сушили у вакуумі при 50°С. Вихід: 5,4г. Приклад 4 1м росіглітазону й 411мг лізину розчиняли в 10мол киплячого метанолу (висушеного) і при температурі кипіння до отриманого розчину додавали 12мол ізопропанолу. Після закінчення приблизно 5хв. нагрівальну баню видаляли й суміш залишали стояти на ніч при кімнатній температурі. Потім продукт відокремлювали вакуумфільтрацією, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром і в завершення протягом 16 год сушили у вакуумі при 50°С. 1 H-спектр: сполука: лізин/росіглітазон у співвідношенні 1:1, приблизно 6мол.% ізопропанолу. Приклад 5 1,05м росіглітазону й 426мг лізину розчиняли в 10мол киплячого метанолу (висушеного) і при температурі кипіння до отриманого розчину додавали 18мол етилацетату. Після закінчення приблизно 5хв. нагрівальну лазню видаляли й суміш залишали стояти на ніч при кімнатній температурі. Потім продукт відокремлювали вакуумфільтрацією, промивали етилацетатом і в завершення протягом 16 год сушили у вакуумі при 50°С. Вихід: 1г. 1 Н-спектр: сполука: лізин/росіглітазон у співвідношенні 1:1, приблизно 8мол.% етанолу. Приклад 6 2м росіглітазону й 976мг аргініну в 70мол етанолу кип'ятили протягом 30хв. розчин, що утворився, залишали стояти на ніч при кімнатній температурі. Потім продукт відокремлювали вакуумфільтрацією, промивали етанолом і протягом 2 днів сушили у вакуумі при 50°С. Вихід: 2,4г. Приклад 7 Після визначення розчинності отриманих у прикладах 1 і 3 солей росіглітазону її порівнювали з розчинністю малеату росіглітазону й росіглітазону у вигляді вільної основи. У дослідах використали наступні буферні розчини: рН1,5 2%-на фосфорна кислота 7 92354 pH3,0 188мг KН2РО4, розчиненого в 200мол очищеної води, установлене за допомогою 1,0н. НСl рН8,9 188мг KН2РО4, розчиненого в 200мол очищеної води, установлене за допомогою 1,0н. NaOH рН12,0 250мг K2НО4, розчиненого в 200мол очищеної води, установлене за допомогою 1,0н. НСl У кожному випадку приблизно по 100мг досліджуваної речовини змішували в 10мол (при гарній розчинності, як, наприклад, при значенні рН11,8, відповідно в меншій кількості) відповідних вищевказаних буферних розчинів і значення рН за допомогою 1,0н. НСl, відповідно 1,0н. NaOH установлювали на відповідну величину. Потім суспензії протягом 1хв. обробляли в ультразвуковій бані й перевіряли значення рН, що при необхідності по 8 вторно встановлювали на відповідну, зазначену нижче величину. Після цього розчини фільтрували через фільтри з розміром пор 0,45мкм. Приготовлені таким шляхом розчини аналізували на оптичну щільність, визначаючи поглинання ними оптичного випромінювання з довжиною хвилі 345нм. Для аналізу значення рН всіх досліджуваних розчинів за допомогою фосфорної кислоти встановлювали на 1,5. Каліброваною речовиною служила при цьому вільна основа. Отримані результати представлені в таблиці. Ці результати свідчать про те, що амінокислі солі росіглітазону володіють, насамперед у фізіологічному інтервалі значень рН, помітно більше високою розчинністю в порівнянні з росіглітазоном у вигляді основи й у вигляді його малеату, а холінат росіглітазону при рН6,5 перевершує їхню розчинність більш ніж у сто разів. Таблиця Розчинність амінокислих солей росіглітазону в порівнянні з малеатом росіглітазону й росіглітазоном у вигляді вільної основи Розчинність при Ρ 4,6 Ρ 6,5 Ρ 9,0 Ρ 11,8 Холінат 1,1мг/мол 11,7мг/мол 20,0мг/мол >50мг/мол Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Лізінат 1,2мг/мол 0,2мг/мол 9,4мг/мол >50мг/мол Підписне Малеат 0,6мг/мол 50мг/мол Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601