Спосіб одержання кальцієвої солі розовастатину

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 89614

Опубліковано: 25.02.2010

Автори: Кребб Джеффрі Норман, Тейлор Найджел Філіп, Горбері Джон

Є ще 1 сторінка.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб одержання кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил-(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який включає операції а)-f):

a) реакція С1-6-алкілового естеру (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]вініл}-(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)оцтової кислоти в органічному розчиннику, здатному змішуватись з водою, з водним розчином кислоти при температурі 30-50 °С;

b) реакція одержаного водного розчину з гідроксидом лужного металу;

c) коригування рН одержаного розчину до значень від 9 до 10,5;

d) видалення органічного розчинника, здатного змішуватись з водою;

e) додавання водорозчинної кальцієвої солі до одержаної суміші для утворення кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти і

f) ізолювання продукту операції e).

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає промивання одержаного розчину солі лужного металу придатним органічним розчинником на операції b).

3. Спосіб за п. 1 або п.2, який відрізняється тим, що додатково включає операцію g) фільтрування суміші, одержаної на операції d).

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що розчинником, здатним змішуватись з водою, є ацетонітрил.

5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що в операції а) водним розчином кислоти є розчин хлороводневої кислоти.

6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що операція b) включає реакцію одержаного водного розчину з гідроксидом натрію і промивання одержаного водного розчину натрієвої солі придатним гідрокарбоновим, естеровим або етеровим розчинником.

7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що водний розчин натрієвої солі промивають толуолом, ксилолом, метил-трет-бутилетером або етилацетатом.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що водний розчин натрієвої солі промивають толуолом.

9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що С1-6-алкіловим естером є трет-бутиловий естер.

10. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що операцію а) проводять при 35-40 °С.

11. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що операцію b) проводять при температурі зовнішнього середовища.

12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в операції b) водним розчином гідроксиду лужного металу є розчин гідроксиду калію.

13. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що операцію d) проводять під тиском ≤ 55 мбар і при температурі ≤ 45 °С.

14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що в операції е) розчинною у воді кальцієвою сіллю є хлорид кальцію.

15. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що в операції е) кальцієву сіль додають при 32-43 °С.

Текст

1. Спосіб одержання кальцієвої солі (Е)-7-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]-(3R,5S)-3,5дигідроксигепт-6-енової кислоти, який включає операції а)-f): a) реакція С1-6-алкілового естеру (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)оцтової кислоти в органічному розчиннику, здатному змішуватись з водою, з водним розчином кислоти при температурі 30-50°С; b) реакція одержаного водного розчину з гідроксидом лужного металу; c) коригування рН одержаного розчину до значень від 9 до 10,5; d) видалення органічного розчинника, здатного змішуватись з водою; e) додавання водорозчинної кальцієвої солі до одержаної суміші для утворення кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти і f) ізолювання продукту операції e). 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково включає промивання одержаного розчину солі лужного металу придатним органічним розчинником на операції b). 2 (19) 1 3 89614 4 Винахід стосується удосконалення хімічного процесу, зокрема, хімічного процесу виготовлення кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](ЗР,53)-3,5-дигідроксигепт-бенової кислоти (1) (див. нижче), яку використовують для виготовлення фармацевтичних препаратів, придатних для використання у лікуванні, проміж іншим, гіперхолестеролемії, гіперліпопротеїнемії і атеросклерозу. Натрієва сіль (2) і кальцієва сіль (1) (Е)-7-[4(4ч})луорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл](ЗР,58)-3,5дигідроксигепт-6-енової кислоти були описані у Європейському патенті 0521471. У цьому патенті описано також процес синтезу кальцієвої солі (1) через натрієву сіль (2) згідно з Схемою 1. Отриману у такий спосіб кальцієву сіль потім збирають, сушать і, за потребою, піддають подальшій обробці. У нашій заявці WO 00/49014 описано альтернативний шлях до кальцієвої солі (1), також через натрієву сіль (2), з сполуки ВЕМ (3), згідно з Схемою 2: 5 Як описано у WO 00/49014, перетворення ВЕМ (3) у кальцієву сіль (1) можна проводити через метиламінову сіль (4) за Схемою 2. Ізолювання цієї проміжної кристалічної мети-ламінової солі дозволяє проводити очищення рекристалізацією перед кінцевим утворенням (аморфної) кальцієвої солі. У нашій супутній заявці WO 2004/014872 описано удосконалений процес ізолювання кальцієвої солі з водорозчинної солі, наприклад, перетворення метиламінової солі (4) у кальцієву сіль (1) у Схемі 2, де удосконалення включає таку корекцію часових і температурних параметрів, яка дозволяє одержати оптимальну фізичну форму продукту. Ми знайшли удосконалення процесу виготовлення кальцієвої солі, яке дозволяє поліпшити загальний вихід і знизити кількість операцій у процедурі перетворення ВЕМ (3) у кальцієву сіль (1), з усуненням операції ізолювання проміжної солі. При цьому якість отриманої кальцієвої солі не погіршується. Процес згідно з винаходом може бути також застосований до алкілових естерів, відмінних від трет-бутилових естерів, ВЕМ (3). Згідно з винаходом поліпшений спосіб отримання кальцієвої солі (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти включає такі операції: a) реакція (1-6С)алкілового естеру (Е)-(6-{2-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)оцтової кислот в органічному розчиннику, здатному змішуватись з водою, з водною кислотою при підвищеній температурі; 89614 6 b) реакція отриманого водного розчину гідроксиду лужного металу і, як варіант, промивання отриманого розчину солі лужного металу придатним органічним розчинником; c) коригування рН отриманого розчину до значень від 6 до 11; d) видалення органічного розчинника, здатного змішуватись з водою; e) як варіант, фільтрування отриманої суміші; f) додання водорозчинної кальцієвої солі до фільтрату для утворення кальцієвої солі (Е)-7-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5-іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти і g) ізолювання продукту операції f). Слід відзначити, що цей процес забезпечує перетворення естеру у кальцієву сіль (1) без ізолювання проміжної солі кислоти. Придатними розчинниками для операції а) є взагалі будь-які здатні змішуватись з водою органічні розчинники; наприклад, ацетонітрил і ацетон. Бажаним розчинником є ацето-нітрил. Придатними водними кислотами є кислоти, кальцієва сіль яких є розчинною у воді при кімнатній температурі і не утворює осаду в операції f). В одному з втілень водною кислотою є гідрохлорна кислота. В одному аспекті цього втілення ця водна кислота є 0,1Μ (приблизно) водною гідрохлорною кислотою. В іншому аспекті цього втілення водна гідрохлорна кислота має концентрацію нижче 0,1М. Найкраще, коли водна гідрохлорна кислота має концентрацію

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Process for the production of the rosuvastatin calcium salt

Автори англійською

Crabb Jeffrey Norman, Horbury John, Taylor Nigel Philip

Назва патенту російською

Способ получения кальциевой соли розовастатина

Автори російською

Кребб Джеффри Норман, Горбери Джон, Тейлор Найджел Филипп

МПК / Мітки

МПК: C07D 239/42

Мітки: спосіб, одержання, кальцієвої, розовастатину, солі

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/9-89614-sposib-oderzhannya-kalciehvo-soli-rozovastatinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання кальцієвої солі розовастатину</a>

Подібні патенти