Фармацевтична композиція для ін’єкційного введення на основі сполуки чотиривалентної платини та циклодекстрину

1. Фармацевтична композиція для ін'єкційного введення, яка відрізняється тим, що містить суміш комплексу платини загальної формули І: B 2 (19) 1 3 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для ін'єкційного введення, яка містить в якості активної сполуки комплекс чотиривалентної платини з обмеженою розчинністю у воді і дає можливість вводити цей комплекс в організм як системно, так і місцево. Рівень знань Загальновідомо, що комплекси платини є ефективними речовинами, що демонструють широкий спектр протипухлинної дії і, отже, використовуються в лікуванні цілої низки онкологічних хвороб. Дотепер в терапевтичній практиці застосовуються тільки комплекси двовалентної платини, зокрема цисплатина, карбоплатина чи оксаліплатина. Було встановлено, що деякі комплекси чотиривалентної платини мають таку саму або навіть вищу протипухлинну активність, порівняно з активністю комплексів двовалентної платини, і, більш того, вони є менш токсичними. Такі комплекси чотиривалентної платини описані як нові хімічні сполуки в ЕР 0 328 274, ЕР 0 423 707 і PCT/CZ99/00015. Однак комплекси чотиривалентної платини дуже погано розчиняються у воді, що становить серйозну проблему у випадках, коли необхідно приготувати їх рідку, особливо ін'єкційну, лікарську форму. Якщо розчинність цисплатини, карбоплатини і оксаліплатини у воді становить 0,3 мг/мл, 17 мг/мл і 8 мг/мл, відповідно, то розчинність комплексу чотиривалентної платини LA-12 у воді становить всього 0,03 мг/мл. Розчинність комплексів чотиривалентної платини у воді можна поліпшити згідно з патентом PCT/CZ99/00015, в якому описане приготування лікарських форм з певних комплексів чотиривалентної платини шляхом їх поєднання з циклодекстринами у так звані комплекси включення. Згідно з цим патентом, такі комплекси включення отримують за допомогою реакції циклодекстринів з комплексами чотиривалентної платини в органічному розчиннику і наступної сушки виморожуванням та використовують для орального застосування. Однак недоліком цієї методики є та обставина, що кількість циклодекстрину, яка використовується при цьому, значно обмежує вміст комплексу чотиривалентної платини в оральній лікарській формі. Отримувана у такий спосіб оральна лікарська форма має відносно великий об'єм, і її важко проковтнути, що унеможливлює виготовлення однодозового орального препарату з високим вмістом комплексу чотиривалентної платини. Ця ситуація може бути розв'язана шляхом застосування відносно добре розчинного у воді комплексу включення циклодекстрину з комплексом чотиривалентної платини в ін'єкційній лікарській формі. Однак це значно ускладнює і так відносно складне і дороге приготування комплексу включення циклодекстрину з комплексом чотиривалентної платини, яке до теперішнього часу вимагало присутності органічного розчинника. Отже, метою даного винаходу є створення більш простого способу приготування комплексів включення циклодекстринів з комплексами чотиривалентної платини, а також фармацевтичної композиції, що містить отриманий у такий спосіб 93715 4 комплекс включення і може бути застосована в ін'єкційній лікарській формі. Нами було встановлено, що комплекси включення певних комплексів чотиривалентної платини з циклодекстринами можуть бути отримані простим шляхом у виключно водному середовищі, що є суттєвим спрощенням не тільки способу приготування таких комплексів, а й способу приготування ін'єкційної фармацевтичної композиції. Суть винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для ін'єкційного введення, яка характеризується тим, що містить суміш комплексу платини загальної формули І: в якій А і А' незалежно один від одного є групою NH3, або аміногрупою, або диаміногрупою, яка містить від 1 до 18 атомів вуглецю, В і В' незалежно один від одного є атомом галогену, або гідроксигрупою, або є -О-C(O)-R чи -OC(O)-R' групою, в якій R і R' незалежно один від одного є атомом водню, алкілгрупою, алкенілгрупою, арилгрупою, аралкілгрупою, алкіламіногрупою чи алкоксигрупою, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, або функціональними похідними цих груп, X і X' незалежно один від одного є атомом галогену чи монокарбоксилатною групою, яка містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або X і X' разом утворюють дикарбоксилатну групу, яка містить від 2 до 20 атомів вуглецю, і принаймні один циклодекстрин та/або принаймні одне похідне циклодекстрину, та, необов'язково, принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом готується переважно у вигляді водного розчину шляхом додавання водного середовища до принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину і наступного додавання до отриманого у такий спосіб розчину принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину у водному середовищі комплексу платини загальної формули І; або шляхом додавання водного середовища до суміші похідного платини загальної формули І з принаймні одним циклодекстрину та/або принаймні одним похідним циклодекстрину; або шляхом додавання принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину до суспензії похідного платини загальної формули І у водному середовищі. Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом може існувати переважно у ліофілізованому чи висушеному розпилюванням вигляді, отрима 5 ному шляхом ліофілізації чи сушки розпилюванням вищезгаданого водного розчину. Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом може існувати переважно у вигляді розчину вищезгаданої ліофілізованої чи висушеної розпилюванням форми у водному середовищі. Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом переважно містить принаймні один циклодекстрин та/або одне похідне циклодекстрину і комплекс платини загальної формули І у ваговому співвідношенні від 0,1:1 до 1:10, а краще - від 1:1 до 1:8. Краще, коли водним середовищем є вода для ін'єкцій або водний апірогенний і стерильний ацетатний, цитратний чи фосфатний буферний розчин з рН від 4 до 8, краще -4. В рамках цього винаходу термін «водне середовище» означає воду для ін'єкцій або розчини наповнювачів в ній, як це прийнято для внутрішньовенного введення лікарських препаратів у відповідності до Фармакопеї. Кращим водним середовищем для фармацевтичної композиції згідно з цим винаходом може бути вода або водний буферний розчин з рН від 4 до 8, такий як цитратний або ацетатний буферний розчин. Отже, даний винахід стосується фармацевтичних композицій для введення ін'єкційним шляхом в наступних формах: а) суха форма для приготування ін'єкційного розчину, яка містить суміш принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину і, необов'язково, принаймні одного фармацевтично прийнятного наповнювача і яка стає готовою до застосування після додавання водного середовища; б) рідка ін'єкційна форма, що є готовою до застосування, яку отримують або шляхом додавання водного середовища до сухої форми для приготування ін'єкційного розчину а), або шляхом додавання водного середовища до принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину і наступного додавання комплексу платини загальної формули І до отриманого розчину принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину у водному середовищі, або шляхом додавання принаймні одного циклодекстрину та/або принаймні одного похідного циклодекстрину до суспензії комплексу платини загальної формули І у водному середовищі; в) суха форма для приготування ін'єкційного розчину, яку отримують шляхом ліофілізації або сушки розпилюванням рідкої ін'єкційної форми б) і яка стає готовою до застосування після додавання водного середовища; г) рідка ін'єкційна форма, яка є готовою до застосування і яку отримують шляхом додавання водного середовища до сухої форми для приготування ін'єкційного розчину в). У випадку, коли у фармацевтичній композиції використовуються фармацевтично прийнятні наповнювачі і такі наповнювачі не є присутніми у сухій формі для приготування ін'єкційного розчину а), ці наповнювачі можуть бути додані на будь-якій 93715 6 стадії приготування вищезгаданих форм від б) до г). Такі фармацевтично прийнятні наповнювачі можуть бути тими, які звичайно застосовуються в приготуванні ін'єкційних лікарських форм, наприклад ізотонічними добавками, такими як натрію хлорид, або звичайними антимікробними добавками, такими як, наприклад, похідні бензойної кислоти (метилпарабен і пропилпарабен). В якості циклодекстринів і їх похідних можуть використовуватись переважно альфа-, бета- і гамма-циклодекстрини і їх алкільовані похідні, такі як, зокрема, гідроксипропил бета-циклодекстрин чи гідроксипропилметил бета-циклодекстрин. В такому комплексі включення комплекс чотиривалентної платини фіксується у вигляді часткового чи повного комплексу і такий комплекс включення є практично необмежено розчинним у воді. У такий спосіб можна приготувати розчин комплексу включення, який потім стерилізують шляхом мембранної фільтрації і ліофілізують чи сушать розпилюванням, або просто змішують в асептичних умовах комплекс платини загальної формули І і циклодекстрин та/або його похідне і готують комплекс включення in situ вже під час приготування рідкої ін'єкційної форми. Таку фармацевтичну композицію для введення ін'єкційним шляхом переважно використовують у формі інфузії. В кожному окремому випадку, кінцева концентрація і об'єм такої фармацевтичної композиції, призначеної для введення пацієнту, визначається лікуючим лікарем. В наступній частині опису даний винахід буде пояснено більш докладно з використанням конкретних прикладів здійснення, які наведені тільки з ілюстративними цілями і жодним чином не обмежують об'єм винаходу, що чітко визначається формулою винаходу, що прикладається. В цих прикладах в якості конкретного представника комплексу платини загальної формули І виступає комплекс (ОС-6-43)-bis(ацетато)-(1адамантиламін)-аммін-дихлорплатини(І\/) з кодовою назвою LA-12 і структурною формулою II: В прикладах цей комплекс платини позначається своєю кодовою назвою. Приклади Приклад 1 Приготування сухої ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) асептично змішують з бета-циклодекстрином високої чистоти (НР-бета-циклодекстрин; 3 вагові частини). Отриманою сумішшю потім асептично наповнюють стерильні депірогенізовані флакони у боксі з ламінарним током повітря класу А чистоти. 7 93715 Приклад 2 Приготування ліофілізованої ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 НР-бета-циклодекстрин (3 вагові частини) розчиняють в 40 вагових частинах води для ін'єкцій, після чого до цього розчину при постійному помішуванні додають комплекс платини LA-12 (1 вагову частину). Перемішування продовжують до повного розчинення утвореного комплексу включення. Потім отриманий розчин стерилізують шляхом мембранної фільтрації (розмір пор мембрани 0,22 мкм), наповнюють ним флакони і піддають ліофілізації. Приклад 3 Приготування сухої ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 НР-бета-циклодекстрин (3 вагові частини) розчиняють в 40 вагових частинах води для ін'єкцій, після чого до цього розчину при постійному помішуванні додають комплекс платини LA-12 (1 вагову частину). Перемішування продовжують до повного розчинення утвореного комплексу включення. Потім отриманий розчин стерилізують шляхом мембранної фільтрації (розмір пор мембрани 0,22 мкм) і асептично висушують розпилюванням. Отриманим порошком асептично наповнюють стерильні депірогенізовані флакони у боксі з ламінарним током повітря класу А чистоти. Приклад 4 Приготування ліофілізованої ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) суспендують у воді для ін'єкцій (40 вагових час Комп’ютерна верстка В. Мацело 8 тин), після чого до цієї суспензій поступово додають при постійному помішуванні бетациклодекстрин високої чистоти (НР-бетациклодекстрин; 3 вагові частини). Перемішування продовжують до повного розчинення утвореного комплексу включення. Потім отриманий розчин стерилізують шляхом мембранної фільтрації (розмір пор мембрани 0,22 мкм), стерильним розчином наповнюють флакони і піддають ліофілізації. Приклад 5 Приготування сухої ін'єкційної форми комплексу платини LA-12 Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) суспендують у воді для ін'єкцій (40 вагових частин), після чого до цієї суспензій поступово додають при постійному помішуванні бетациклодекстрин високої чистоти (НР-бетациклодекстрин; 3 вагові частини). Перемішування продовжують до повного розчинення утвореного комплексу включення. Потім отриманий розчин стерилізують шляхом мембранної фільтрації (розмір пор мембрани 0,22 мкм), після чого асептично висушують розпилюванням. Отриманим порошком асептично наповнюють стерильні депірогенізовані флакони у боксі з ламінарним током повітря класу А чистоти. Приклад 6 Приготування фармацевтичної композиції для введення шляхом ін'єкції Порошок, отриманий за будь-яким з попередніх прикладів 1-5, розчиняється у воді для ін'єкцій. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601