Лікарський препарат амісульприду у формі таблетки та спосіб його виготовлення

1. Лікарський препарат амісульприду у формі таблетки, що включає амісульприд, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, допоміжні речовини, який відрізняється тим, що містить натрію кроскармелозу, у наступному співвідношенні інгредієнтів, мас.%: амісульприд у перерахунку на 100% C17H27N3O4S 40,0-43,5 лактози моногідрат 23,2-25,0 мікрокристалічна целюлоза 16,5-17,6 натрію кроскармелози 12,1-12,8 3 ностей у характеристиках цих трьох зразків не спостерігалося. Субстанція практично не розчинна у воді, легко розчинна у метиленхлориді, помірно розчинна в етанолі. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: амісульприд є антипсихотичним засобом, що належить до класу заміщених бензамідів. Амісульприд селективно, з високою спорідненістю зв'язується із субтипами D2/D3 дофамінергічних рецепторів. Амісульприд не має спорідненості до рецепторів серотоніну, гістаміну, адренергічних та холінергічних рецепторів. При застосуванні у високих дозах блокує переважно дофамінергічні нейрони, що локалізуються у мезолімбічних структурах, а не у стріарній системі. Ця специфічна спорідненість пояснює переважно антипсихотичну дію амісульприду. У низьких дозах він переважно блокує пресинаптичні D2/D3-рецептори, що пояснює його дію на негативні симптоми шизофренії. У контрольованому (з галоперидолом) подвійному сліпому клінічному дослідженні за участі 191 хворого гострою шизофренією препарат достовірно зменшував вираженість вторинних негативних симптомів захворювання у значно більшій мірі, ніж галоперидол. Після приймання амісульприду всередину відзначаються два абсорбційних піки: один досягається швидко - за годину після приймання, а другий - між 3 і 4год. після приймання. Концентрація у плазмі крові становить відповідно 39±3 і 54±4нг/мл після приймання в дозі 50мг. Обсяг розподілу становить 5,8л/кг. Оскільки зв'язування з білками плазми крові низьке (16%), взаємодія з іншими препаратами маловірогідна. Абсолютна біодоступність становить 48%. Амісульприд слабо метаболізується в організмі; ідентифіковані два його неактивних метаболіти, що складають приблизно 4% введеної дози. Кумуляції амісульприду не відбувається, його фармакокінетика залишається незмінною після повторних приймань. Період напіввиведення амісульприду після перорального прийому складає приблизно 12год. Амісульприд виводиться у незміненому вигляді з сечею. Після в/в уведення 50% дози виділяється з сечею, причому 90% цієї кількості виводиться протягом перших 24год. Нирковий кліренс становить приблизно 20л/год., або 330мл/хв. Багата вуглеводами їжа (що містить 68% рідини) достовірно зменшує AUC, знижує максимальну концентрацію амісульприду у крові і скорочує час її досягнення; після прийому жирної їжі змін не відмічено. У зв'язку з тим, що препарат слабо піддається метаболізму, немає потреби у зниженні його дози у пацієнтів з порушенням функції печінки. Період напіввиведення у пацієнтів з нирковою недостатністю не змінюється, але системний кліренс зменшується у 2,5-3 рази. AUC амісульприду при незначно вираженій нирковій недостатності збільшується удвічі, а при помірно вираженій нирковій недостатності майже в десять разів. Практичний досвід, проте, обмежений, і немає результатів по застосуванню препарату в дозах, що 95343 4 перевищують 50мг. Амісульприд слабо піддається діалізу. Обмежене число фармакокінетичних даних для пацієнтів літнього віку (старше 65 років) свідчить про те, що після одноразового приймання всередину у дозі 50мг відзначають підвищення максимальної концентрації у крові, періоду напіввиведення та AUC на 10-30%. Амісульприд вперше описано у пат. США №4 401 822, C07D207/00, 1983, де зазначається, що ця субстанція є рацемічною сумішшю право- та лівообертальних оптичних ізомерів. Для виготовлення твердих лікарських форм - таблеток та капсул у патенті запропоновано наступний склад лікарської форми: амісульприд 100мг, висушеного крохмалю 20мг, лактози 100мг, метилцелюлози 1500 сП - 1,5мг, левіліту 9,5мг, магнію стеарату 4мг. У патенті США (SANOFI SYNTHELABO) №6187807, А61К 31/40, 13.02.2001, показано, що лівообертальна форма (S) -(-) -амісульприду має більш високу терапевтичну активність по всьому фармакологічному профілю, ніж рацемічна суміш. Цей ізомер достатньо використовувати у дозі 20 мг. У патенті запропоновано для одержання таблеток використовувати наступний склад допоміжних речовин: лактоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрію крохмалю гліколят, аеросил, магнію стеарат. Для одержання таблеток використовувалася технологія вологої грануляції. Фірма SANOFI AVENTIS випускає рацемічну форму амісульприду у таблетках по 100мг, 200мг під назвою СОЛІАН і застосовує такий же якісний склад допоміжних речовин. Ці дози, незважаючи на гіркий смак амісульприду, випускаються у таблетках без покриття. Патент SANOFI SYNTHELABO 6187807, А61К31/40, 13.02.2001, з урахуванням доз лікарської речовини у препараті СОЛІАН використано як прототип. Для виготовлення таблеток використовують наступний склад допоміжних речовин: лактоза, гідроксипропілметилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрію крохмалю гліколят, аеросил, магнію стеарат. Особливістю амісульприду є його виражений гіркий смак. У таблетках СОЛІАН з дозою 400мг, що мають форму каплет, передбачено маскування смаку шляхом покриття плівковою оболонкою. Таблетки з дозами 100мг та 200мг, що мають плоску форму, не призначені для плівкового покриття, а при пресуванні їх у вигляді двоопуклих таблеток (форма переважно для плівкового покриття) міцність таблетки є недостатньою (60-90 Н). Для виготовлення таблеток використовують технологію вологої грануляції. В основу винаходу поставлено задачу шляхом підбору складу допоміжних речовин і їх кількості створити лікарський препарат амісульприду у твердій формі, який би мав велику механічну міцність таблетки та однакову кінетику розчинення таблеток і капсул. Друга задача, яку поставлено в основу винаходу, полягає у створенні способу одержання цього лікарського препарату у двох твердих лікарських формах - таблетках та капсулах, що мають 5 95343 однакову кінетику розчинення. Поставлену задачу вирішують тим, що лікарський препарат амісульприду у твердій формі, який включає амісульприд, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, допоміжні речовини, згідно з винаходом, містить натрію кроскармелозу, у наступному співвідношенні інгредієнтів, мас. %: амісульприд у перерахунку на 100% C17H27N3O4S 40,0-43,5 лактози моногідрат 23,2-25,0 мікрокристалічна целюлоза 16,5-17,6 натрію кроскармелози 12,1-12,8 допоміжні речовини решта до 100 %. Твердою формою може бути таблетка або капсула з гранулятом. Таблетка може мати плівкове покриття OPADRY у кількості 2-4% сухих речовин від маси ядра. Другу поставлену задачу вирішують тим, що у способі виготовлення лікарського препарату амісульприду у твердій формі, що включає зважування інгредієнтів, приготування гранулювальної рідини, вологу грануляцію, сушіння та наступне таблетування, згідно з винаходом, вологу грануляцію здійснюють водним розчином гідроксипропілметилцелюлози, гранулюючи 20% натрію кроскармелози, лактозу моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, 20% кремнію діоксиду колоїдного безводного, амісульприд, сушать одержану вологу масу до залишкової вологості 1,3-2%, калібрують її, опудрюють калібрований гранулят протягом 5 хвилин 80% натрію кроскармелози, 80% кремнію діоксиду колоїдного безводного і магнію стеаратом. Опудрений гранулят після таблетування покривають полімерною плівкою. У різних розробках забезпечення розчинення нерозчинного у воді амісульприду досягається 6 використанням системи з трьох допоміжних речовин, що поліпшують розпадність таблеток: крохмалю або його похідних, мікрокристалічної целюлози, і грануляцією порошків за допомогою гідроксипропілметилцелюлози, яка частково покращує розчинність діючої речовини. У цій системі пресованість таблеткової маси забезпечує мікрокристалічна целюлоза, ефективність якої за присутності крохмалю виявляється недостатньою. Забезпечення однакової кінетики розчинення таблеток та капсул не має рішень, що забезпечуються тільки складом, тому що при розчиненні оболонки капсули вивільняється порошок, який зазвичай розчиняється швидше, ніж вміст таблетки. У винаході, що заявляється, розпадання таблеток обумовлюється сумішшю мікрокристалічної целюлози та натрію кроскармелози. Використання для поліпшення розпадання натрію кроскармелози широко відомий факт, але з цією метою достатньо 0,25-3% цієї речовини (матеріали фірм-виробників Blanver Farmjqimica - Explocel, Solutab, JRS Pharma - Vivasol). У цих та інших літературних матеріалах використовувати цей матеріал пропонують тільки як розпушувач та поліпшуючий розчинність засіб. Проте при збільшенні кількості натрію кроскармелози до 12% від таблеткової маси збільшується міцність таблетки. Цей результат неможливо було прогнозувати, оскільки експериментальна перевірка сумішей інших лікарських порошків з прийнятими у даній композиції допоміжними речовинами не показала такого значного збільшення міцності таблетки. Винахід пояснюється прикладами. Склад таблетки-ядра визначений у мг та мас. % маси таблетки-ядра наведено в Таблиці 1. Таблиця 1 Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки - ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена Приклад 1, мг 100 57,9 41 30 4,25 2,5 4,35 Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки-ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена Приклад 4, мг 100 53,5 38 28 4 2,3 4,2 240 8 230 8 Приклад 2, мг 200 115,8 82 60 8,5 5,0 8,7 достатня кількість 480 15 Приклад 3, мас. % 43,48 24,12 17,08 12,5 1,77 1,05 1,81 Приклад 5, мг 200 107 76 56 8 4,6 8,4 достатня кількість 460 15 Приклад 6, мас. % 43,48 23,25 16,52 12,18 1,75 1,0 1,82 100 100 7 Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки-ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена 95343 Приклад 7, мг 100 62,3 44,0 32 4,5 2,7 4,5 250 8 Спосіб одержання включає наступні етапи: Етап 1. Зважування компонентів Спочатку зважують 20% натрію кроскармелози, лактозу моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, 20% кремнію діоксиду колоїдного безводного, амісульприд. Етап 2. Приготування зволожувача Для приготування зволожувача гідроксипропілметилцелюлозу розчиняють у воді очищеній. Етап 3. Одержання та сушіння гранул Потім здійснюють гранулювання маси сухих компонентів у грануляторі приготовленим зволожувачем - розчином гідроксипропілметилцелюлози. Сушіння гранул здійснюють у цьому ж грануляторі. Контроль показника «Втрата в масі при висушуванні» проводять за допомогою вологоміра, і повинна становити 1,3-2,0%. Етап 4. Калібрування та опудрювання гранул Калібрують гранулят через сито з розміром отворів сітки 1,0мм у бін. Опудрюють калібрований 8 Приклад 8, мг 200 107 88,0 64 9,0 5,4 9,0 достатня кількість 500 15 Приклад 9, мас. % 40,0 24,92 17,6 12,8 1,8 1,08 1,8 100 гранулят у біні протягом 5 хвилин 80% натрію кроскармелози, 80% кремнію діоксиду колоїдного безводного і магнію стеаратом. Етап 5. Таблетування або капсулювання У разі одержання препарату у вигляді таблеток здійснюють таблетування на таблетпресі у таблетконтейнері, причому до початку таблетування масу таблетки зберігають у ретельно закритому біні при температурі від 19 до 23°С. У випадку одержання препарату амісульприду у формі твердих капсул проводять капсулювання за стандартною технологічною процедурою. Етап 6. Покриття таблеток У разі потреби проводять покриття таблеток полімерною плівкою OPADRY II за стандартною технологічною процедурою. У Таблиці 2 наведені порівняльні показники якості таблеток та капсул амісульприду, одержаних згідно з винаходом, з прототипом - таблетками СОЛІАН. Таблиця 2 Показники якості Стійкість до роздавлювання Розчинення 5 хв. Розчинення 15 хв. Розчинення 30 хв. Фармакокінетика Сmах нг/мл Фармакокінетика AUC0t нг*год./мл Фармакокінетика AUC0 нг*год./мл AUC0t нг*год./мл/ AUC0 нг*год./мл Таблетки Амісульприд 100мг 200мг 155н 250н 58 63,9 93 97,4 96,83 99,54 200мг 500,727 3192,952 76,21 92,27 94,84 75,48 93,24 98,75 Таблетки Соліан 100мг 200мг 70н 100н 64,76 60,13 89,9 93,08 98,0 99,51 200мг 514,896 3310,911 3363,691 3483,206 94,7 94,6 Як видно з даних таблиці, одержані таблетки є біоеквівалентними таблеткам прототипу, мають близькі значення показників кінетики розчинення Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко Капсули Амісульприд 100мг 200мг між капсулами та таблетками за винаходом і таблетками прототипу. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601