Заміщені індоли, спосіб їх одержання та застосування

1. Заміщений індол загальної формули 1 або його рацемат, або його оптичний ізомер, або його фармацевтично прийнятна сіль або гідрат ,1 де: 1 R являє собою С1-С4алкіл, необов'язково заміщений фенілом або шестичленним ароматичним Nгетероциклілом; необов'язково заміщений феніл; необов'язково заміщений С3-С10циклоалкіл; ароматичний N-гетероцикліл; 2 R являє собою гідроксигрупу, заміщену необов'язково заміщеним фенілом; меркаптогрупу, заміщену необов'язково заміщеним фенілом, необов'язково анельованим і необов'язково заміщеним п’яти- або шестичленним ароматичним гетероциклілом, що містить 1-2 гетероатоми, що вибрані з азоту або сірки; сульфінільну групу, заміщену фенілом; сульфонільну групу, заміщену необов'язко4 4 во заміщеним фенілом; аміногрупу NR3 R4 , в якій 4 4 R3 і R4 незалежно один від одного являють собою водень, необов'язково заміщений С1-С4алкіл, необов'язково заміщений феніл, шестичленний 4 4 ароматичний азагетероцикліл, або R3 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний необов'язково заміщений насичений або ароматичний N-гетероцикліл, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з азоту або кисню; 3 R являє собою необов'язково заміщений С1С4алкіл, С3-С10циклоалкіл; 4 4 R1 і R2 незалежно один від одного являють собою водень, необов'язково заміщений С1-С4алкіл, 4 4 С3-С10циклоалкіл, або R1 і R2 , разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний насичений необов'язково заміщений і необов'язково анельований азагетероцикліл, що містить принаймні один атом азоту, п'ятичленний необов'язково ароматичний азагетероцикліл, що містить1-3 атома азоту, гуанідил; 5 5 R являє собою атом водню або R разом з ато4 мом кисню, з яким він зв'язаний, і R2 разом з атомом азоту, з яким він зв'язаний, утворюють N заміщене оксазинове кільце , в якому 7 R являє собою замісник циклічної системи, вибраний з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково 96035 4 заміщеного п'яти- або шестичленного ароматичного гетероциклілу, що містить як гетероатом азот або кисень; 6 R являє собою ціано групу, необов'язково заміщений арил, необов'язково анельований і необов'язково заміщений п'яти- або шестичленний ароматичний гетероцикліл, що містить принаймні один гетероатом вибраний з азоту, кисню або сірки; або 6 1 R являє собою водень, за умови, що, коли R яв2 ляє собою феніл; R являє собою диметиламіног3 рупу або 4-алкілзаміщений піперазин-1-іл; R яв4 5 ляє собою етил; R1 являє собою метил; R разом 4 з атомом кисню, з яким він зв’язаний, і R2 разом з атомом азоту, з яким він зв’язаний, утворюють Nзаміщене оксазинове кільце; або 6 R являє собою бром, за умови, що, коли: 1 2 3 4 4 R є метил; R є гідроксигрупа; R є етил; R1 і R2 5 являють собою метил; R є водень; або 1 2 R є метил; R являє собою необов'язково заміщену феноксигрупу, заміщену необов'язково заміще3 4 4 ним фенілом аміногрупу; R є етил; R1 і R2 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний необов'язково анельований насичений азагетероцикліл, заміщений гідрок5 сіалкільною групою; R є водень; або 1 R є метил, бензил, циклогексил, незаміщений 2 феніл; R являє собою феноксигрупу; аміногрупу 4 4 4 4 NR3 R4 , в якій R3 і R4 незалежно один від одного являють собою водень, С1-С4 необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений феніл, ше4 стичленний ароматичний азагетероцикліл, або R3 4 і R4 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють п'яти- або шестичленний необов'язково заміщений насичений N-гетероцикліл, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з азоту або кисню, 2-метилімідазол-1-іл; меркаптогрупу, заміщену необов'язково заміщеним фенілом, тієн-2-ілом, п'ятичленним анельованим ароматичним N-гетероциклілом, що містить другий гетероатом, вибраний з азоту або сірки; сульфонільну групу, заміщену необов'язково заміщеним 3 5 фенілом; R є етил, бензил, циклогексил; R разом 4 з атомом кисню, з яким він зв’язаний, і R2 разом з атомом азоту, з яким він зв’язаний, утворюють Nзаміщене оксазинове кільце; або 1 2 3 4 R є метил; R є диметиламіногрупа; R є етил; R1 4 і R2 являють собою метил і циклогексил або од5 ночасно метил; R є водень. 2. Сполука за п. 1, що вибрана з групи, яка включає естер 5-гідроксі-1Н-індол-3-карбонової кислоти загальної формули 1.1 і естер 1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2, або її рацемат, або її оптичний ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, 5 96035 6 рацемат, або її оптичний ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, , (1.1) , (1.1.2) , (1.2) 1 2 3 4 4 6 7 де: R , R , R , R1 , R2 , R і R мають вищевказані значення. 3. Сполука за п. 2, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 4-амінометил-6-арил(або гетероцикліл)-5-гідроксі-1Н-індол-3-карбонової кислоти загальної формули 1.1.1 і етиловий естер 9арил(або гетероцикліл)-1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2.1, або її рацемат, або її оптичний ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, , (1.2.2) 2 4 4 7 де: R , R1 , R2 і R мають вищевказані значення; Ar1 являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений піридил. 5. Сполука за п. 4, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 6-арил(або піридил)-2,4біс(амінометил)-5-гідрокси-1-метиліндол-3карбонової кислоти загальної формули 1.1.3 і етиловий естер заміщеної 6-(амінометил)-9-арил(або піридил)-7-метил-1,2,3,7-тетрагідропіроло[3,2f][1,3]бензоксазин-5-карбонової кислоти загальної формули 1.2.3, або її рацемат, або її оптичний ізомер, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, , (1.1.1) , 1.1.3 , (1.2.1) 1 2 4 4 7 де: R , R , R1 , R2 і R мають вищевказані значення; Аr являє собою необов'язково заміщений феніл, індазол-5-іл, необов’язково анельований і необов’язково заміщений п’ятичленний ароматичний гетероцикліл, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки, необов’язково заміщений і необов’язково анельований шестичленний ароматичний гетероцикліл, що містить принаймні один атом азоту. 4. Сполука за п. 3, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 4-(амінометил)-6-арил(або піридил)-5-гідрокси-1-метиліндол-3-карбонової кислоти загальної формули 1.1.2 і етиловий естер 9-арил(або піридил)-7-метил-1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2.2, або її , 1.2.3 4 4 4 4 7 де: R1 , R2 , R3 , R4 , R і Ar1 мають вищевказані значення. 6. Сполука за п. 5, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 4-(амінометил)-6-арил(або піридил)-5-гідрокси-2-((диметиламіно)метил)-1метиліндол-3-карбонової кислоти загальної формули 1.1.4 і етиловий естер 9-арил(або піридил)-6((диметиламіно)метил)-7-метил-1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2.4, або її рацемат, або її оптичний ізомер, або її фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат 7 96035 8 , 1.1.4 , 1.2.4 4 4 7 де: R1 , R2 , R і Ar1 мають вищевказані значення. 7. Сполука за п. 6, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 6-арил(або піридил)-2,4біс((диметиламіно)метил)-5-гідрокси-1-метиліндол3-карбонової кислоти загальної формули 1.1.5 і етиловий естер 9-арил(або піридил)-3,7-диметил6-((диметиламіно)метил)-1,2,3,7тетрапдропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2.5, або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, , 1.1.5(1) 1.2.5(1). 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 2((диметиламіно)метил)-5-гідрокси-1-метил-6(піридин-3-іл)-4-(пірол-1-ілметил)-індол-3карбонової кислоти 1.1.5(2), етиловий естер 2((диметиламіно)метил)-5-гідроксі-4-(імідазол-1ілметил)-1-метил-6-(піридин-3-іл)-індол-3карбонової кислоти 1.1.5(3), етиловий естер 2((диметиламіно)метил)-5-гідрокси-4гуанідинілметил-1-метил-6-(піридин-3-іл)-індол-3карбонової кислоти 1.1.5(4) і етиловий естер 4((диметиламіно)метил)-5-гідрокси-1-метил-6(піридин-3-іл)-2-(пірол-1-ілметил)-індол-3карбонової кислоти 1.1.5(5), або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, N O OC2 H5 , 1.1.5 HO N N CH3 CH3 H3 C N , 1.1.5(2) N , 1.2.5 де: Ar1 є необов’язково заміщений піридил. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, що вибрана з групи, яка включає етиловий естер 2,4біс((диметиламіно)метил)-5-гідрокси-1-метил-6(піридин-3-іл)-індол-3-карбонової кислоти формули 1.1.5(1) і етиловий естер 3,7-диметил-6((диметиламіно)метил)-9-(піридин-3-іл)-1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти формули 1.2.5(1), або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, N O OC2 H5 HO N N CH3 CH3 H3 C N , 1.1.5(3) 9 96035 1 NH2 HN HN O OC2 H5 HO N N CH3 CH3 H3 C N , 1.1.5(4) CH3 H3 C N O OC2 H5 HO N N CH3 N 1.1.5(5). 10. Спосіб одержання заміщеного естеру 4(амінометил)-5-гідроксі-1Н-індол-3-карбонової кислоти загальної формули 1.1 за п. 2, за яким заміщену 5-гідроксі-1Н-індол-3-карбонову кислоту загальної формули 2 піддають взаємодії з формальдегідом або параформом і амінами загальної формули 3 3 2 , 1 2 3 4 4 6 де: R , R , R , R1 , R2 і R мають вищевказані значення. 11. Спосіб одержання естеру 1,2,3,7тетрагідропіроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5карбонової кислоти загальної формули 1.2 за п. 2, за яким естер 4-(амінометил)-5-гідроксі-1Н-індол3-карбонової кислоти загальної формули 1.1, в 4 якому R2 = Н, піддають взаємодії з альдегідами загальної формули 4: 4 1.1 10 , 2 3 4 6 7 де: R , R , R , R1 , R і R мають вищевказані значення. 12. Заміщений індол загальної формули 1 за будьяким з пп. 1-9, що має противірусну активність, як активна субстанція для фармацевтичних композицій і лікарських засобів. 13. Фармацевтична композиція, яка має противірусну активність, що містить як активну субстанцію принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-9 у ефективній кількості та інертний наповнювач та/або розчинник. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, що має противірусну активність стосовно вірусів інфекційних гепатитів (HCV, HBV). 15. Фармацевтична композиція за п. 13, що має противірусну активність стосовно вірусів атипової пневмонії (SARS) та пташиного грипу. 16. Фармацевтична композиція за п. 13, що має противірусну активність стосовно вірусів імунодефіциту людини (HIV). 17. Лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування вірусних захворювань, що містить фармацевтично ефективну кількість активної субстанції за п. 12 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 1316. 18. Лікарський засіб за п. 17 для профілактики і лікування вірусних захворювань, зумовлених вірусами інфекційних гепатитів (HCV, HBV). 19. Лікарський засіб за п. 17 для профілактики і лікування вірусних захворювань, зумовлених вірусами атипової пневмонії (SARS) та пташиного грипу. 20. Лікарський засіб за п. 17 для профілактики і лікування вірусних захворювань, зумовлених вірусами імунодефіциту людини (HIV). 21. Спосіб профілактики і лікування вірусних захворювань, за яким ссавцю вводять лікарський засіб за будь-яким з пунктів 17-20. 22. Спосіб за п. 21 профілактики і лікування захворювань, викликаних вірусами інфекційних гепатитів (HCV, HBV). 23. Спосіб за п. 21 профілактики і лікування захворювань, викликаних вірусами атипової пневмонії (SARS) або пташиного грипу. 24. Спосіб за п. 21 профілактики і лікування захворювань, викликаних вірусами імунодефіциту людини (HIV). 11 Даний винахід відноситься до нових заміщених індолів та їх застосування як субстанцій фармацевтичних композицій і використання останніх для одержання лікарських засобів, що застосовуються для профілактики та лікування вірусних захворювань, особливо що викликаються вірусами інфекційних гепатитів (HCV, HBV), імунодефіциту людини (HIV), атипової пневмонії (SARS) та пташиного грипу. Вірусні інфекції можуть викликати безліч захворювань, що створює серйозну загрозу для здоров'я і життя людства. За останні 20 років виявлено не менш 30 зовсім нових збудників інфекційних хвороб: СНІДу, вірусних гепатитів, гострих і хронічних діарей, геморагічних лихоманок (Ебола, венесуельської, бразильської, долини Рифт) [а) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. Зокрема, особливу тривогу викликає можливість захворювання людини так званим "пташиним грипом" [a) Liu J.P. Avian influenza—a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4Ю. b) Henter J.I.; Chow C.B.; Leung C.W, Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Згідно зі статистичними даними, 60-65 % епідемічних інфекцій мають вірусну етіологію. Через складність взаємодії в тріаді "вірус - організм господаря -ліки", більшість сучасних противірусних препаратів в процесі терапії проявляють побічні ефекти і формують резистентні вірусні штами [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares М., Grim S.A. Limitations of current antiretroviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 10651074.]. В даний час кількість противірусних лікарських препаратів, які можуть бути використані в клінічній практиці, надзвичайно обмежена - всього 43 низькомолекулярних сполуки [http://integrity.prous.com/integrity], що далеко не задовольняє потреб профілактики та лікування вірусних захворювань. Крім того, є значне число вірусних інфекцій, що викликають захворювання, для лікування яких в даний час не існує хіміотерапевтичних засобів. Це відноситься, наприклад, до захворювань, що викликаються вірусами папіломи, аденовірусами, герпесу-6, віспи, синдрому SARS, геморагічних лихоманок, лихоманки Західного Нила, пташиного грипу і т.д. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drags. Curr Opin Microbiol. 2005, 5(5), 552-560]. Таким чином, велике значення має дослідження нових противірусних препаратів, особливо, що володіють новим механізмом противірусної дії, високою активністю та низькою токсичністю. Відомі противірусні фармацевтичні композиції, що містять як активну субстанцію гідрохлорид етилового естеру 6-бром-4-(диметиламіно)-метил5-гідрокси-1-метил-2-[(феніл)тіо]метил-1H-індол-3карбонової кислоти (Арбідол), [Arbidol, PCT Int. Appl. WO 9008135,1990]. 96035 12 Арбідол використовується для лікування та профілактики захворювань, обумовлених вірусами грипу. Арбідол володіє ефектом індукції інтерферону та виявляє імуномодулюючий ефект [Arbidol. Drags R. D. 1999, Sep; 2(3), 171-172. Gluskova, T.; Glushkov, R. Arbidol - Interferon inductor, immunomodulator, antioxidant. Rev. Esp. Quimioter. 2000, 13(Suppl. 2), Abstr. M182]. Нещодавно показана противірусна активність Арбідола щодо вірусів "пташиного грипу" А/Н5 [Федякина И.Т., Ленева И.А., Ямникова С.С., Ливов Д.К., Глушков Р.Г., Шустер A.M. Чувствительность вірусов гриппа А/Н5, изолированньгх от диких птиц на территории России, к арбидолу в культуре клеток MDCK. Вопр. Вірусологии. 2005, 50(6), 32-35] і виявлена гнітюча активність Арбідола щодо вірусів гепатиту С (HCV) [Y.S. Boriskin, E.I. Pecheur, S.J. Polyak. Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection. Virology Journal 2006, 3:56 (http://www.virologyj.com/home)]. Проте основним недоліком Арбідола є висока клітинна токсичність (СС50 = 10-20 mМ) і через це мале терапевтичне вікно або низький індекс селективності (SI50). Наприклад, при вірусі грипу воно складає всього 2,69 (на клітинной лінії MDCK ТС50 = 62,5 мкг/мл і ІС50= 23,2 мкг/мл) [PCT Int Appl. WO 2005/087729 Al, 2005]. На інших клітинних лініях його токсич= ність ще вища (ТС50 15-25 мкг/мл) [Brooks MJ: Studies with the antiviral drug arbidol [PhD thesis]. Melbourne, Australia: RMIT University; 2003]. Відомі противірусні фармацевтичні композиції, що містять як активну субстанцію аналоги Арбідола загальної формули А [РСТ Int Appl. WO 2004060873, 2004; РСТ Int Appl. WO 2005/087729 А1, 2005. Bioorg. Med Chem. 2006,14(4), 911-917]. 1 4 де: R являє собою алкіл або циклоалкіл; R1 і 4 R2 незалежно один від одного являють собою замісник аміногрупи, вибраний з водню, необов'язково заміщеного алкіла, необов'язково заміщеного циклоалкіла, необов'язково заміщеного арила або 4 необов'язково заміщеного гетероцикліла, або R1 і 13 4 R2 , разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, 4 4 утворюють через R1 і R2 необов'язково заміщений азагетероцикліл; W являє собою заміщену меркаптогрупу. Аналоги Арбідола загальної формули А виявляють також гнітючу активність стосовно вірусів грипу А і Б, а також до вірусів гепатиту В (HBV) та імунодефіциту людини (HIV) [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14(4), 911-917. РСТ Int Appl. WO 2005/087729 Al, 2005]. Однак, аналоги Арбідола загальної формули А, так само як і Арбідол, мають високу клітинну токсичність і внаслідок цього низький індекс селективності. Так, наприклад, індекс селективності цього ряду сполук у разі гепатиту В (HBV), як правило,