Похідні 2-аміно-3-(3-метоксибензоїл)-1-карбоксамідоіндолізинів, що проявляють анальгетичну активність

Похідні 2-аміно-3-(3-метоксибензоїл)-1карбоксамідоіндолізинів: 3 96642 льову реакцію не менше 50 %, що забезпечується використанням нових похідних індолізину (а саме: 2-аміно-3-(3-метоксибензоїл)-1карбоксамідоіндолізинів), і за рахунок цього розширити арсенал неопіоїдних аналгетиків. 4 Об'єкт винаходу отримували за загальною схемою. Загальна схема синтезу сполук - похідних індолізинів (1-9): N + + Br N DMF O N H Br O CH3 O H3 C R TEA N O N H CN O R O N H N H3 C R + O N NH2 O R HN O N O CH3 O O 1-9 Вивчення анальгетичної активності сполук (19) та препарату кеторолак проводили на білих нелінійних мишах (самиці) масою 20±2 г, які утримувалися на стандартному харчовому раціоні та отримували воду для пиття, на моделях ноцицепи тивної стимуляції гаряча пластинка" та "корчі", викликані оцтовою кислотою, в дозі 0,01 мМ/кг при внутрішньошлунковому введенні [2, 3]. Приклади конкретного виконання. Приклад 1. Загальна методика синтезу 2аміно-3-(3-метоксибензоїл)-1карбоксамідоіндолізинів. До 0,01 моль четвертинної солі 2-бромо-1-[2-(3-метоксифеніл)-2 оксоетил]піридинію броміду в 10 мл абсолютного ДМФА додають 0,015 моль 2-ціано-N-R-ацетаміду та 0,03 моль триетиламіну. Реакційну суміш нагрівають на водяній бані протягом чотирьох годин, після чого охолоджують і виливають у воду. Фільтрують, кристалізують із суміші етиловий спиртДМФА (3:1). Вихід, Тпл., дані елементного аналізу та дані ПМР наведені в табл. 1,2. 1 Спектри ЯМР Н синтезованих сполук записано на приладі Bruker-300, робоча частота 300 МГц, розчинник ДМСО-d6, внутрішній стандарт - ТМС (табл. 2). Таблиця 1 Структура, дані елементного аналізу, температура плавлення нових похідних індолізинів (1-9) Емпірична форму- Вирахувано, % Знайдено, % ла С H N 7168 , 4,97 10,9 C23H19N3O3 717 , 5,0 11 Сполука R Тпл., °C Вихід, % 1 Ph 167-169 70 2 4-ClPh C23H18ClN3O3 65,8 65,8 4,32 4,33 10,01 9,99 190-192 79 3 4-BrPh C23H18BrN3O3 59,5 59,6 3,91 3,93 9,05 9,1 207-209 70 4 4-FPh C23H18FN3O3 68,48 68,51 4,5 4,55 10,72 10,65 204-205 69 5 3,4 Cl2Ph C23H17Cl2N3O3 60,81 60,79 3,77 3,76 9,25 9,25 200-202 80 5 96642 6 Продовження таблиці 1 6 3-ClPh C23H18ClN3O3 65,8 65,7 4,32 4,31 10,01 9,99 198-200 78 7 2-ClPh C23H18ClN3O3 65,8 65,7 4,32 4,30 10,01 9,98 191-193 75 8 4-MePh C24H21N3O3 72,17 7199 , 5,3 5,2 10,52 10,42 210-211 80 9 4-OMePh C24H21N3O4 69,39 69,2 5,1 5,3 10,11 9,99 196-198 71 Таблиця 2 1 Спектри ЯМР Н нових похідних індолізинів (1-9) Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Хімічні зсуви, , м.ч. (ДМСО-d6) 8 3,73 с (3Н, ОМе), 5,76 с (2Н, NH2), 6,88-7,60 м (11Н, аром.+індоліз.), 7,76 д (1Н індоліз.), 9,3 д 5 (1Н індоліз.), 9,51 с (1Н, NH) 8 3,73 с (3Н, ОМе), 5,76 с (2Н, NH2), 6,88-7,60 м (10Н, аром.+індоліз.), 7,76 д (1Н індоліз.), 9,3 д 5 (1Н індоліз.), 9,51 с (1Н, NH) 5 3,73 с (3Н, ОМе), 5,74 с (2Н, NH2), 6,89-7,77 м (11Н, аром.+індоліз), 9,27 д (1Н індоліз.), 9,5 с (1Н, NH) 8 3,73 с (3Н, ОМе), 5,75 с (2Н, NH2), 6,89-7,68 м (10Н, аром.+індоліз.), 7,8 д (1Н індоліз.), 9,3 д 5 (1Н індоліз.), 9,49 с (1Н, NH) 8 3,73 с (3Н, ОМе), 5,75 с (2Н, NH2), 6,89-7,68 м (9Н, аром.+індоліз.), 7,8 д (1Н індоліз.), 9,3 д 5 (1Н індоліз.), 9,49 с (1Н, NH) 5 3,73 с (3Н, ОМе), 5,74 с (2Н, NH2), 6,89-7,77 м (11Н, аром.+індоліз), 9,27 д (1Н індоліз.), 9,5 с (1Н, NH) 3 3,73 с (3Н, ОМе), 5,74 с (2Н, NH2), 6,89-7,77 м (11Н, аром.+індоліз), 9,27 д (1Н індоліз.), 9,5 с (1Н, NH) 8 2,5 с (3Н, Me), 3,73 с (3Н, ОМе), 5,76 с (2Н, NH2), 6,9-7,56 м (10Н, аром.+індоліз.), 7,76 д (1Н 5 індоліз.), 9,27 д (1Н індоліз.), 9,52 с (1Н, NH) 3,73 с (3Н, ОМе), 3,87 с (3Н, ОМе), 5,75 с (2Н, NH2), 6,89-7,68 м (10Н, аром.+індоліз.), 7,8 д 8 5 (1Н індоліз.), 9,3 д (1Н індоліз.), 9,49 с (1Н, NH) Сполуки (1-9) проявляють виражену анальгетичну активність, яка досліджена на моделі хімічної ноцицептивної стимуляції ("оцтовокислі корчі") та в тесті "гаряча пластинка". Виявлена активність дозволяє передбачити можливість використання синтезованих похідних індолізинів в практичній медицині, а саме для лікування больових синдромів різного генезу. Приклад 2. Вивчення анальгетичної активності - вплив сполук (1-9) та кеторолаку на число "корчів", викликаних оцтовою кислотою, та зміни латентного періоду реакції Таблиця 3 Анальгетична активність сполук (1-9) в тестах "гаряча пластинка" та "корчі", викликані оцтовою кислотою Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 кетеролак Доза, мг/кг 3,88 4,22 4,67 4,05 4,57 4,22 4,22 4,02 4,18 2,0 Примітки: * Р≤0,05; ** Р≤0,01. Зміни латентного періоду реакції, % Інгібіція оцтовокислих "корчів", % +134,80 -70,1** +95,30 -47,6 +111,80 -97,6** +17,3 -76,9** +136,2* -67,3* -1,44 -64,1* +61,0 -81,6** -1,8 -69,7* -9,4 -84,1* +69,7* -56,8* 7 За результатами експериментальних досліджень сполуки (1-9) проявляють анальгетичний ефект на моделі хімічної ноцицептивної стимуляції (модель вісцерального болю), що обґрунтовує перспективність створення на їх основі анальгетичних засобів для лікування людини. Список посилань: 1. Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д. Болевой синдром. - Л… - Медицина, 1990. - 336 с. Комп’ютерна верстка М. Ломалова 96642 8 2. Пошук та експериментальне вивчення фармакологічних речовин, які пропонуються як ненаркотичні аналгетики (методичні рекомендації) за редакцією: М.А. Мохорт, Л.В. Яковлева, О.М. Шаповал. - К.: Авіцена, 2000. - 23 с. 3. Wood R.L. Animal models in analgesic testing // Analgesics: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives Eds.M. Kuhar, J. Pasternak. - New York: Raven Press, 1941. - Vol.42. - P.74. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601