N-{(1z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензамід, що проявляє антигіпоксичну дію

Реферат: Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду, що проявляє антигіпоксичну дію. В основу винаходу поставлене завдання: створення хімічної сполуки, що проявляє високу антигіпоксичну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Суть винаходу полягає у одержанні індивідуальної хімічної сполуки N-{(1Z)-2-oкco-1-(2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду загальної формули UA 98852 C2 (12) UA 98852 C2 H2 C H2 C NH C O C H N C O O N H , що проявляє антигіпоксичну активність. H2C H2 C NH O C C H N C O O N H UA 98852 C2 5 10 15 20 Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-{(1Z)-2-oкco-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)2-[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду, що проявляє антигіпоксичну дію. Проблема гіпоксії є широко розповсюдженим явищем, яке виникає як в умовах дефіциту кисню у зовнішньому середовищі, так і внаслідок самих різних патологій, пов'язаних з порушенням функцій дихальної та серцево-судинної систем, а також транспортної функції крові. При цьому відбувається зниження постачання кисню в тканини до рівня, недостатнього для підтримання функцій метаболізму та структури клітини. Це визначає актуальність проблеми та її важливість для практичної та теоретичної медицини. Серед різних методів корекції гіпоксичних станів найбільший інтерес викликає фармакологічний захист з використанням препаратів метаболічного обміну, дія яких спрямована на підтримку енергетичного резервного стану. Таким чином, актуальним є пошук нових засобів, які мають антигіпоксичну дію і використання яких дозволило б підвищити ступінь резистентності клітин життєво важливих органів до гіпоксії та таким чином знизити відсоток розвитку постгіпоксичних енцефалопатій. Такі препарати отримали назву антигіпоксанти [1]. Відомим антигіпоксичним засобом є мексидол [2]. Він проявляє антигіпоксичну, ноотропну та анксіолітичну дію, є інгібітором вільнорадикальних процесів та мембранопротектором. Недоліком препарату є розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. В основу винаходу поставлена задача створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу антигіпоксичну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки N-{(1Z)-2-oкco-1-(2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду загальної формули: H2 C H2 C NH O C C H N C O O 25 30 35 40 45 N H , що проявляє антигіпоксичну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5оксазолону і -фенілетиламіну в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі етанолу при нагріванні. Одержують N-{(1Z)-2-oкco-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензамід - кристалічну речовину з температурою плавлення 250-252 °C. Брутто-формула C25H21N3O3. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 15 мл етанолу додають 0,61 г (0,005 моль) -фенілетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім охолоджують. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. Одержують N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензамід. Вихід 1,97 г (96 %). Тпл. = 250-252 °C. Спектр 1 Н-ЯМР 12,89 (1Н, с, NH-індол), 11,05 (1Н, с, NHCO), 8,99 (1H, с, CONH), 8,05-6,95 (14Н, м, Наром.), 3,52 (2Н, к, NHCH2CH2), 2,98 (2Н, к, NHCH2CH2). Знайдено, %: С 72,87; Н 5,23; N 10,09. C25H21N3O3. Вирахувано, %: С 72,98; Н 5,14; N 10,21. Приклад 2. Антигіпоксичну активність заявленої сполуки N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду та препарату порівняння – мексидолу, вивчали у дослідах на білих нелінійних мишах-самцях масою 15-22 г в умовах гострої гемічної гіпоксії за стандартною моделлю [3]. Оцінку антигіпоксичної активності проводили за показником середньої тривалості життя експериментальних тварин за умов профілактичного введення досліджуваних сполук та ЛД 50. 1 UA 98852 C2 Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки та мексидолу наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення антигіпоксичної активності та токсичності N-{(1Z)-2-oкco-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду та мексидолу у мишей Сполука Заявлена сполука мексидол 5 10 15 20 Доза, мг/кг 18,6 100,0 Тривалість життя, % до контролю 186,4 156,8 ЛД50, мг/кг 3509 405 Як видно з таблиці 1 N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензамід має виражену антигіпоксичну дію. За своєю активністю він перевищує мексидол та має набагато нижчу токсичність. Антигіпоксичний індекс, який характеризує широту терапевтичної дії N-{(1Z)-2-oкco-1-(2-oкco-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду майже у 46 разів більший, ніж у препарату порівняння. Таким чином, заявлена сполука N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензамід проявляє виражену антигіпоксичну дію при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути одержана в промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно безпечних реактивів, має 96 % вихід. У синтезі N-{(12)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2[(фенілетил)аміно]етил}бензаміду використовуються вітчизняні субстанції. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - Т.2.-14-е изд., перераб., испр. и доп. М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2002. -С.182-184. 2. Компендіум 2007 - лікарські препарати / За ред. В.М. Коваленка, О.П. Вікторова. - К.: МОРІОН, 2007. - Т.1. - С.Л-856-Л857. 3. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. -М.: Наука, 2000.352 с. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 N-{(1Z)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)-2-[(фенілетил)аміно]етил}бензамід загальної формули H2 C H2 C NH O C C H N C O O N H , що проявляє антигіпоксичну активність. 30 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2