N-[(1z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)етил]бензамід, що проявляє анаболічну дію

N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензамід загальної формули: 2 O H N O HN NH O C C H N C O (13) 64878 міцнюючій та біостимулюючій дії, здатні чинити сприятливий вплив при лікуванні практично будьякого захворювання. У 70-х роках минулого століття для лікування захворювань, що були причиною білкових порушень або виникаючих на їх основі, широке розповсюдження знайшли лікарські засоби стероїдної структури [1]. Однак поряд з активним впливом на білковий обмін ці засоби мають виразний андрогенний ефект, який суттєво обмежує їх клінічне використання. Крім того, ряд побічних ефектів анаболічних стероїдів, необхідність чіткого та жорстокого контролю за їх використанням, змушує шукати нові анаболічні препарати, але вже нестероїдної структури. Існує великий перелік засобів, які проявляють різний ступінь анаболічної дії, але вона не є для них специфічною: метилурацил, пентоксил, калію оротат, аденозинтрифосфорна кислота, кислота аденілова, карнітину хлорид та (11) Корисна модель належить до хімікофармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду, що проявляє анаболічну дію. Анаболічні препарати як нестероїдної, так і стероїдної структури необхідні для корекції порушень білкового обміну, які виникають у результаті численних патологічних процесів (інфекційних, метаболічних) і є наслідком або зниження синтезу білка, або посиленням його утилізації. Тому велике значення у клінічній практиці має використання анаболічних засобів, яким властиво коригувати подібні зміни білкового обміну. У зв'язку з цим є очевидним, що коло медичних показань до застосування анаболічних засобів буде постійно розширюватися, оскільки вони, завдяки своїй загальноз UA , що проявляє анаболічну дію. (19) N H U O 3 64878 ін. Найбільш вибірково на анаболічні процеси в організмі впливає лише калію оротат [1]. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу анаболічну дію без андрогенної активності при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду загальної формули: O H O N HN NH O C C H N C O O N H , що проявляє анаболічну дію. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону і 6-амінопіримідин-2,4-(1Н, 3Н)-діону в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі диметилформаміду при нагріванні. Одержують N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензамідкристалічну речовину з температурою плавлення 280-282°С. Брутто-формула C21H15N5O5. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 10 мл диметилформаміду додають 0,64 г (0,005 моль) 6-амінопіримідин-2,4-(1Н, 3Н)-діону. Реакційну суміш нагрівають протягом 60 хвилин, потім охолоджують і переносять у воду. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. Одержують N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензамід. Вихід 1,95 г (94%). Тпл. = 280-282°С. Знайдено, %: С 60,48; Н 3,79; N 16,69. С21Н15N5О5. Вирахувано, %: С 60,43; Н 3,62; N 16,78. Приклад 2. Андрогенну дію заявленої сполуки N-[(1Z)-2-[(2,6-діокco-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду та препарату порівняння калію оротату вивчали у дослідах на 90 білих нелінійних статевонезрілих щурятах-самцях масою 50,0-60,0 г в за методикою Herschberger [2]. Під 4 барбаміловим наркозом (60 мг/кг) в асептичних умовах проводили гонадектомію. Надалі тварин було поділено на три групи, дві з яких після виходу з наркозу вже в день операції отримували в ефективних дозах досліджувану сполуку (N-[(1Z)-2[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензамід і препарат порівняння - калію оротат. Їх вводили у вигляді суспензії з твіном-80. Контрольній - третій групі - вводили дистильовану воду в кількості 0,5 мл. На 11-й день експерименту, через 24 години після останнього введення досліджуваної сполуки та калію оротату, у тварин під ефірним наркозом екстирпували m. levatorani та додаткові статеві залози (простату та сім'яні пухирці), а також m. tibialis anterior, серце, надниркові залози та печінку. Додаткові залози опускали у розчин Боуена на 24 години, а потім зважували. Інші органи та м'язи також зважували одразу після операції. Окрім цього, у всіх тварин встановлювали вагу тіла і після закінчення експерименту [3]. Загальними тестами, за якими судили про наявність або відсутність анаболічної дії, прийнято вважати зміни маси m. levatorani та андрогенноанаболічний коефіцієнт. Андрогенну дію досліджуваного N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду вивчали також за загальноприйнятою методикою [2], визначаючи масу специфічних органів-мішеней: m. levatorani та вентральної частини передміхурової залози. Дані визначалися статистично з використанням t-критерію Стьюдента. Результати вивчення андрогенної дії та анаболічної активності заявленої сполуки та калію оротату наведені у таблицях 1 та 2. Аналіз отриманих результатів (табл. 1 і 2) свідчить про виражену анаболічну активність N-[(1Z)2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду. Це підтверджують масові коефіцієнти екстирпованих органів, які всі без виключення, мають тенденцію до збільшення маси (табл. 1). Крім того, отримані дані свідчать також про відсутність у заявленої сполуки, як і у калію оротату, андрогенної активності (табл. 2). Андрогенно-анаболічний коефіцієнт N-[(1Z)-2-[(2,6діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду і калію оротату дорівнює 0. Також, гостра токсичність N-[(1Z)-2-[(2,6діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду в 1,45 рази менша за таку калію оротату, а за широтою терапевтичної дії він перевищує останній в 1,8 рази. Таким чином, заявлена сполука N-[(1Z)-2-[(2,6діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензамід проявляє виражену анаболічну дію без андрогенної активності при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути одержаною в промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступ 5 64878 них екологічно-безпечних реактивів, має 94 % вихід. У синтезі N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо 6 1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду використовуються вітчизняні субстанції. Таблиця 1 Вплив N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду (сполука 1) та калію оротату на масу досліджуваних органів щурів (М±m), n=10 Умови досліду Гонадектомія (контроль) Гонадектомія + сполука 1, (10,7 мг/кг) Гонадектомія + калію оротат, (28 мг/кг) m. levatorani простата Маса досліджуваних органів, г m. tibialis серце anterior нирки печінка 8,20±0,41 1,55±0,18 2,10±0,15 4,30±0,21 4,40±0,24 6,20±1,5 9,50±0,22* 2,06±0,12* 2,90±0,2* 4,90±0,12* 5,50±0,36* 6,57±1,8* 9,30±0,25* 2,03±0,11* 3,10±0,32* 4,90±0,15* 5,20±0,26* 6,46±1,2* Примітка: * - p < 0,05 - по відношенню до контролю Таблиця 2 Анаболічна та андрогенна активність N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду (сполука 1) та калію оротату на щурах (М±m), n=10 Анаболічна активність Андрогеннa активність LD50 при Відносний Андрогенно- внутрішньотерапевтичний Вага придаУмови дос- ED50, Вага m. Терапевтичний Вага придаанаболічний шлунковому індекс (за Вага m. ткових сталіду мг/кг levatorаnі, індекс ткових стакоефіцієнт введенні, калію оротаlevatorаnі, тевих залоз, мг/100 г тевих залоз, мг/кг том) % мг/100г маси тіла % маси тіла Гонадектомія 18,4±0,7 100 15,5±0,65 100 (контроль) Гонадектомія 10,7 26,5±0,7* 144±5Л 15,4±0,50 99,6±2,9 0 3583 335 1,8 + сполука 1 Гонадектомія + калію оро- 28,0 24,3±0,6* 132±2,9 16,2±0,60 104,0±3,1 0 5200 186 1,0 тат Примітка: * - р < 0,05 - по відношенню до контролю Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - T.I. - 9-е изд., перераб. и доп. - М.: «Медицина», 1984. - С. 603-608. 2. Herschberger L. Myotrophyc activity of 19nortestosterone and other steroids determined by modified levator any muscle method/ L. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Herschberger, G. Shipley, K. Meyer // Proc. Soc.Exp. Biol. Med. - 1953. - 83(1) - P. 175-180. 3. Експериментальне вивчення нових анаболічних засобів: Метод, рекомендації / Уклад. Л.В. Яковлева, С.М. Марчишин, Ю.Б. Лар'яновська та ін. - К.: Авіцена, 2007. - 320 с. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601