Спосіб одержання 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино-[2,3-b]бензімідазолу

Реферат: UA 99188 U UA 99188 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі хімічних технологій, а точніше до органічної хімії, і може бути використана для одержання циклічних похідних тіазинобензімідазолу, які в свою чергу мають високу фізіологічну активність і використовуються для виготовлення лікарських препаратів, зокрема, антимікробних та антиалергічних. Реакції електрофільної внутрішньомолекулярної циклізації (ЕВЦ) ненасичених функціонально заміщених сполук є найбільш поширеним методом одержання циклічних гетероциклів. Конденсовані системи з використанням реакцій ЕВЦ за участю атомів азоту бензімідазольного кільця були отримані під дією таких електрофільних реагентів як бром та йод. [Див. Швайка О.П., Коротких Н.И., Асланов А.Ф. Реакции рециклизации. Новый подход к синтезу азациклических производных тиеранов и селенетанов // Доклады АН УССР. - 1991. - № 4. - С. 112-115]. В цих реакціях приєднання галогену до алкенільного замісника відбувається за механізмом АЕ2 з утворенням проміжного онієвого катіона і подальшою циклізацією по нуклеофільному центру (атом N). Оскільки замісником виступає алільний замісник, то циклізація відбувається з утворенням п'ятичленного (тіазольного) циклу, а якщо цинамільний замісник, то утворюється шестичленний (тіазиновий) цикл. Таким чином, розмір утвореного циклу визначається будовою алкенільного замісника, що приводить до регіоселективного утворення відповідно тіазоло- або тіазинопохідних бензімідазолу і в той же час унеможливлює одержання 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазолу з алілтіозаміщеного бензімідазолу. Найбільш близьким за суттю до запропонованого способу є спосіб одержання тіазинопохідних бензімідазолу, що містять шестичленний цикл в своїй будові циклізацією гідробромідів 2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолів в хлороформі в присутності натрій ацетату і при постійному перемішуванні в продовж 1 години. Тоді хлороформний шар кілька раз промивали водою, сушили безводним натрій сульфатом випарювали у вакуумі до утворення твердого залишку [Див. Коротких Н.И., Раенко Г.Ф., Асланов А.Ф. Гетероциклизации 2аллилтиобензимидазолов под действием брома. // Журнал органической химии. - 1996. - Т. 32. Вып. 4. - С. 632-640]. Спосіб, описаний в даній статті, має суттєві недоліки: в результаті проведення реакції циклізації диброміду при таких умовах одержується суміш продуктів циклізації, а безпосередньо 3-бромо-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазол, що є конденсованим похідним тіобензімідазолу, в чистому вигляді виділити вдається з досить низьким виходом до 50 %, при цьому тривалість проведення реакції є досить значною. Задачею, на вирішення якої спрямована корисна модель, що заявляється, є забезпечення можливості одержання циклічного тіазинобензімідазолу 3-бромо-7-етокси-2,3,4тригідротіазино[2,3-b]-бензімідазолу без домішок, шляхом зміни технологічного процесу та підбору умов проведення реакції циклізації. Поставлена задача вирішується таким чином: У відомому способі одержання тіазинобензімідазолу, що передбачає операцію циклізації гідробромідів 2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолів в присутності натрію ацетату із розрахунку гідробромід: CH3COONa=1:4 в хлороформі і при постійному перемішуванні в продовж 1 години, згідно з корисною моделлю, що заявляється, попередньо одержують розчин солі диброміду в диметилсульфоксиді охолоджений до 10-15 °C, у який додають натрію ацетат у приблизному співвідношенні 1:10, здійснюють синтез при перемішуванні в продовж 30-50 хв. По закінченню реакції осад, що викристалізувався відфільтровують, промивають діетиловим етером, сушать та ідентифікують одержану речовину як 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3b]бензімідазол. Заявлений спосіб можна проілюструвати на прикладах, проведених у лабораторних умовах. Приклад 1 До розчину 1 г (0,0023 моль) гідрохлориду 7-етокси-2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолу в 30 мл хлороформу при енергійному перемішуванні додають натрію ацетат в 10 мл води у співвідношенні 1:10, здійснюють синтез при перемішуванні в продовж 6-ти год. По закінченні реакції (контроль за допомогою ТШХ, елюент: хлороформ-етанол-діетиламін 20:4:2) хлороформний шар промивають водою, сушать безводним натрію сульфатом і випарюють у вакуумі, залишок кристалізують із суміші етанол-вода (1:2). Встановленням будови продукту реакції підтверджують одержання 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазолу (вихід 32 %). В результаті експерименту, проведеного в таких умовах (параметри процесу: кімнатна температура проведення синтезу, використання 10-кратного надлишку натрію ацетату, розчинник - хлороформ) отримують 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазол з відносно низьким виходом. Приклад 2 1 UA 99188 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину 1 г (0.0023 моль) гідрохлориду 7-етокси-2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолу в 25 мл диметилсульфоксиду, охолодженого до 10-15 °C, при енергійному перемішуванні додають натрію ацетат в 10 мл води у співвідношенні 1:4, здійснюють синтез при перемішуванні в продовж 6-ти год. Диметилсульфоксидний шар відділяють, сушать безводним натрію сульфатом і випарюють у вакуумі, залишок кристалізують із суміші етанол-вода (1:2). Встановленням будови продукту реакції підтверджують одержання суміші продуктів циклізації та вихідного гідрохлориду. В результаті експерименту, проведеного в таких умовах (параметри процесу: температура проведення синтезу 10-15 °C, використання 4-кратного надлишку натрію ацетату, розчинник диметилсульфоксид) отримати чистий 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3b]бензімідазол без домішок інших сполук не вдалося. Приклад 3 До розчину 1 г (0,0023 моль) гідрохлориду 7-етокси-2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолу в 25 мл диметилсульфоксиду, охолодженого до 10-15 °C, при перемішуванні додають натрію ацетат в 10 мл води у співвідношенні 1:10, здійснюють синтез при перемішуванні в продовж 3050 хв. По закінченні реакції осад, що випав промивають водою, діетиловим етером відфільтровують та перекристалізацією із суміші метанол-вода (1:2) одержують 0,5 г, 69 % білого осаду 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазолу. Тпл. - 99-101 °C. Елементний аналіз для C12H13BrN2OS. Знайдено, %: С - 46,00; Н -4,15; Вr25,56; N-8,94; S-10,22. Вирахувано, %: С - 46,17; Н 3,99; Вr-25,65; N-8,81; S-10,45. H Спектр 1 -ЯМР в ДМСО-D6 (δ, м. ч., J, Гц): 1,38 (3Н, т, J=7,2, СН3); 3,85 (1Н, д.д, J1=11,4, 3 J=5,8, SCH); 4,12 (3Н, м, СН2О, SCH); 4,62, 4,73 (2Н, 2м, NCH2); 5,29 (1Н, м, СНВr); 6,77…7,35 (3Н, м, Наром.). Із наведених даних слідує, що запропонований спосіб (приклад 3) одержання циклічного тіазинобензімідазолу - 3-бромо-7-етокси-2,3,4-тригідротіазино[2,3-b]бензімідазолу є доцільним і якісним, так як в результаті його застосування одержуються цільові продукт утворення тіазинопохідних бензімідазолу. Отже, оптимальні умови проведення реакції циклізації та доцільність використання 10кратного надлишку натрію ацетату дають можливість одержувати тіазинопохідні бензімідазолу, виходячи із гідрохлориду 2-(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолу. Корисна модель може бути використана для одержання конденсованих тіазинопохідних бензімідазолу чи продуктів циклізації інших гетероциклічних сполук в заводських та науководослідних лабораторіях, а також у серійному виробництві. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб одержання тіазинобензімідазолу, що передбачає операцію циклізації гідробромідів 2(2,3-дибромпропілтіо)бензімідазолів в присутності натрію ацетату в хлороформі і при постійному перемішуванні у проміжку часу, який відрізняється тим, що попередньо одержують розчин солі диброміду в диметилсульфоксиді, охолоджений до 10-15 °C, у який додають натрію ацетат у приблизному співвідношенні 1:10, здійснюють синтез при перемішуванні в продовж 3050 хв., а по закінченні реакції осад, що викристалізувався, відфільтровують, промивають діетиловим етером, сушать та ідентифікують одержану речовину як 3-бромо-7-етокси-2,3,4тригідротіазино[2,3-b]бензімідазол. 2. Спосіб одержання тіазинобензімідазолу за п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник використовують диметилсульфоксид та надлишок натрію ацетату відносно вихідної солі складає 10 разів. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2