Заміщені похідні аніліну
Номер патенту: 89503
Опубліковано: 10.02.2010
Автори: Роттлондер Маріо, Рітсен Андреас, Ханжин Ніколай, Торньое Крістіан Венсель, Ватсон Вільям Патрик, Греве Даніель Родріґес
Формула / Реферат
1. Сполуки, представлені загальною формулою І
, (І)
або їх солі,
де
Z являє собою О або S;
і
q дорівнює 0 або 1;
і
кожний з R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілокси;
і
R3 вибраний з групи, що складається з С1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу;
і
R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-С1-6-алк(ен/ін)ілу;
де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем; і R7 вибраний з групи, що складається з С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу.
2. Сполука за п. 1, де R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, де q дорівнює 0.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 2, де q дорівнює 1.
5. Сполука за п. 4, де Z являє собою атом кисню.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R3 вибраний з групи, що складається з C1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де R4 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, гетероарилу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, NR5R6 і R7NH-Cl-6-aлк(eн/iн)iлy.
8. Сполуки за п. 7, де R4 являє собою NR5R6, де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу і гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем.
9. Сполука за п. 7, де R4 являє собою R7NH-Cl-6-aлк(eн/iн)iл, де R7 являє собою арил.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NН- і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов’язково містить один або два гетероатоми і яке необов’язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси і С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де вказана сполука вибрана з групи, що складається з:
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду гексанової кислоти,
N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-3,3-диметилбутираміду,
N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-2-циклопентилацетаміду,
N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-3,3-диметилбутираміду,
N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-2-циклопентилацетаміду,
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду гептанової кислоти,
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду циклогексанкарбонової кислоти,
N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-тіофен-2-ілацетаміду,
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду 2-фенілциклопропанкарбонової кислоти,
N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-(4-хлорфеніл)ацетаміду,
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду пентанової кислоти,
(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду октанової кислоти,
N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-циклопентилацетаміду,
2-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил-N-(2,4-дифтор-6-морфолін-4-ілфеніл)ацетаміду,
(S)-2-aміно-N-{2,6-диметил-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}-3-метилбутираміду,
{2,6-диметил-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}аміду (S)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти,
етилового естеру (4-бром-2,6-диметилфеніл)карбамінової кислоти,
пропілового естеру (4-бром-2,6-диметилфеніл)карбамінової кислоти,
N-(2-аміно-4-бром-6-метилфеніл)-3,3-диметилбутираміду,
2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[2-(4-трифторметилфеніл)піролідин-1-іл]феніл}ацетаміду,
N-(4-азепан-1-іл-2,6-диметилфеніл)-2-циклопентилацетаміду,
2-циклопентил-N-(2,6-диметил-4-пірол-1-ілфеніл)ацетаміду,
N-(3’-аміно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(4’-диметиламіно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(2,4-диметил-6-хінолін-3-ілфеніл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-N-(4’-гідрокси-3’-метокси-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-N-(3’-гідрокси-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-N-(2’-метансульфоніламіно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду,
N-(4’-ізопропіл-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-3,3-диметилбутираміду,
2-циклопентил-N-(3,5-диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду,
N-(4’-фтор-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(3,5-диметил-3’,5’-біс-трифторметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(3’-ацетиламіно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-N-(2’-метокси-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду,
N-(3,5-диметил-4’-вінілбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(3’-ціано-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-(3,5-диметил-3’-трифторметоксибіфеніл-2-іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-[2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-4,6-диметилфеніл]-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-[2,4-диметил-6-(2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)феніл]-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
N-[2,6-диметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]ацетаміду,
N-{2,6-диметил-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}ацетаміду,
пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру [4-(4-фторбензиламіно)-2,6-диметилфеніл]карбамінової кислоти,
пропілового естеру [2,6-диметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти,
пропілового естеру [4-(3-фтор-4-трифторметилбензиламіно)-2,6-диметилфеніл]карбамінової кислоти,
пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(4-метил-2-фенілпіримідин-5-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(6-п-толілоксипіридин-3-ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {4-[(6-метоксипіридин-3-ілметил)аміно]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {4-[(3-фтор-4-трифторметилбензил)метиламіно]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
2-циклопентил-N-[2,6-диметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]ацетаміду,
2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[метил-(4-трифторметилбензил)аміно]феніл}ацетаміду,
2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]феніл}ацетаміду,
N-{2,6-диметил-4-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-3,3-диметилбутираміду,
N-{2-бром-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-6-трифторметилфеніл}-3-циклогексилпропіонаміду,
етилового естеру {4-[(3-фторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
етилового естеру {2,6-диметил-4-[(4-трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти,
2-циклопентил-N-{4-[(3-фторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
N-{4-[(3-хлорфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду,
2-циклопентил-N-{4-[(3-метоксифеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
N-{4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду,
2-циклопентил-N-{4-[(3,4-дифторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(4-трифторметилфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду,
2-циклопентил-N-[2,6-диметил-4-(п-толіламінометил)феніл]ацетаміду,
2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(3-трифторметилфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду,
2-циклопентил-N-{4-[(3,5-дифторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
пропілового естеру {4-[(4-фторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(4-трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {4-[(3,5-дифторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
пропілового естеру {4-[(3-фторфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
N-(4-бром-2-метил-6-морфолін-4-ілфеніл)-3,3-диметилбутираміду,
пропілового естеру {4-[(4-метоксифеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти,
[2,6-диметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]аміду (R)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти,
{4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}аміду пентанової кислоти,
2-(4-хлорфеніл)-N-{4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
2-метоксіетилового естеру {2,6-диметил-4-[(4-трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти,
N-{4-[(5-хлорпіридин-2-іламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду,
2-циклопентил-N-{4-[(2,6-дихлорпіридин-4-іламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду,
N-{2-хлор-6-метил-4-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]феніл}-2-(3-фторфеніл)ацетаміду,
N-[2-хлор-6-трифторметил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]-2-циклопентилацетаміду,
етилового естеру [2-аміно-6-метил-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти,
3,3-диметил-N-[2-метил-6-морфолін-4-іл-4-(4-трифторметилбензиламіно)феніл]бутираміду,
2-циклопентил-N-{2,6-дихлор-4-[(4-фторфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду,
2-циклопентил-N-{2,6-дихлор-4-[(5-трифторметилпіридин-2-іламіно)метил]феніл}ацетаміду,
або
їх фармацевтично прийнятних солей.
13. Фармацевтична композиція, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку загальної формули І або її сіль:
, (I)
де
Z являє собою О або S;
і
q дорівнює 0 або 1;
і
кожний з R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, C3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілокси;
і
R3 вибраний з групи, що складається з С1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу-С1-6-алк(ен/ін)лу; і
R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-C1-6-aлк(eн/iн)iлy;
де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем; і R7 вибраний з групи, що складається з С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу.
14. Застосування фармацевтичної композиції за п. 13 для збільшення іонного потоку в калієвому каналі ссавця, такого як людина.
15. Застосування за п. 14 для лікування розладу або захворювання, чутливого до збільшеного іонного потоку в калієвому каналі, причому такий розлад або захворювання є переважно розладом або захворюванням центральної нервової системи.
16. Застосування за п. 15, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з групи, що складається з епілептичних нападів, тривожних розладів, невропатичного болю і болю при мігрені, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, алкогольної абстиненції або шуму у вухах.
17. Застосування за п. 16, де епілептичні напади вибрані з групи, що складається з гострих епілептичних нападів, конвульсій, епілептичного статусу, епілепсії, такої як епілептичні синдроми і епілептичні напади.
18. Застосування за п. 16, де тривожні розлади вибрані з групи, що складається з тривоги та розладів і захворювань, пов’язаних з панічною атакою, агорафобії, панічного розладу з агорафобією, панічного розладу без агорафобії, агорафобії без історії панічного розладу, специфічної фобії, соціальної фобії та інших специфічних фобій, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострих стресових розладів, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану, тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, тривожного розладу у зв’язку з розлукою, адаптаційних розладів, страху перед можливою невдачею (страх діяльності), іпохондричних розладів, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану і тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, і тривожного розладу, інакше не визначеного.
19. Застосування за п. 16, де невропатичний біль та біль при мігрені вибрані з групи, що складається з алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов’язаного з діабетичною невропатією, невропатичного болю, пов’язаного з тригемінальною невралгією, та невропатичного болю, пов’язаного з мігренню.
20. Застосування за п. 16, де нейродегенеративні розлади вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хореї Ґентінґтона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Паркінсона, енцефалопатій, викликаних СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами, нейродегенерацій, викликаних травмою, станів нейрональної гіперчутливості, наприклад, при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити.
Текст
1. Сполуки, представлені загальною формулою І UA (21) a200703647 (22) 02.09.2005 (24) 10.02.2010 (86) PCT/DK2005/000560, 02.09.2005 (31) PA 2004 01394 (32) 13.09.2004 (33) DK (46) 10.02.2010, Бюл.№ 3, 2010 р. (72) ТОРНЬОЕ КРІСТІАН ВЕНСЕЛЬ, DK, РОТТЛОНДЕР МАРІО, DK, ГРЕВЕ ДАНІЕЛЬ РОДРІҐЕС, DK, ХАНЖИН НІКОЛАЙ, DK, РІТСЕН АНДРЕАС, DK, ВАТСОН ВІЛЬЯМ ПАТРИК, DK (73) Х. ЛУННБЕК А/С, DK (56) WO0021959 A 20.04.2000 ADAMS, HARRY ET AL: "Experimental measurement of noncovalent interactions between halogens and aromatic rings" CHEMBIOCHEM, 5(5), 657-665 CODEN: CBCHFX; ISSN: 1439-4227, 2004, XP002353364 EP0285219 A 05.10.1988 DAHLBOM, R. ET AL.: "Further Studies on Amino esters of Substituted Phenylcarbamic Acids" ACTA CHEMICA SCANDINAVICA, vol. 11, no. 8, 1957, pages 1350-1354, XP002353365 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; MUKAI, TOSHIHIKO ET AL: "Phenylcarbamic acid esters" XP002353375 retrieved from STN Database accession no. 1977:452961 -& JP 52 014745 A (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD., JAPAN) 3 February 1977 (1977-02-03) 2 (19) 1 3 R2 H (Z)q N O R4 89503 R1 R3 , (І) або їх солі, де Z являє собою О або S; і q дорівнює 0 або 1; і кожний з R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілокси; і R3 вибраний з групи, що складається з С1-8алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3С1-68-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С16-алк(ен/ін)ілу; і R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арилС3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-С1-6-алк(ен/ін)ілу; де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем; і R7 вибраний з групи, що складається з С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8 4 циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу. 2. Сполука за п.1, де R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. 3. Сполука за будь-яким з пп.1 і 2, де q дорівнює 0. 4. Сполука за будь-яким з пп.1 і 2, де q дорівнює 1. 5. Сполука за п.4, де Z являє собою атом кисню. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, де R3 вибраний з групи, що складається з C1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу. 7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, де R4 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, гетероарилу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, NR5R6 і R7NH-Cl-6-aлк(eн/iн)iлy. 8. Сполуки за п.7, де R4 являє собою NR5R6, де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу і гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем. 9. Сполука за п.7, де R4 являє собою R7NH-Cl-6aлк(eн/iн)iл, де R7 являє собою арил. 10. Сполука за будь-яким з пп.1-9, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, гідрокси, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NНі С1-6алк(ен/ін)ілсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов’язково містить один або два гетероатоми і яке необов’язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-9, де будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов’язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси і С1-6алк(ен/ін)ілфенокси. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-11, де вказана сполука вибрана з групи, що складається з: (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду гексанової кислоти, N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-3,3диметилбутираміду, N-(2-бром-4,6-диметилфеніл)-2циклопентилацетаміду, N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-3,3диметилбутираміду, 5 N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(2-бром-4,6-дихлорфеніл)-2циклопентилацетаміду, (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду гептанової кислоти, (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду циклогексанкарбонової кислоти, N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-тіофен-2ілацетаміду, (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду 2фенілциклопропанкарбонової кислоти, N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2-(4хлорфеніл)ацетаміду, (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду пентанової кислоти, (4-бром-2,6-диметилфеніл)аміду октанової кислоти, N-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-2циклопентилацетаміду, 2-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил-N-(2,4-дифтор-6морфолін-4-ілфеніл)ацетаміду, (S)-2-aміно-N-{2,6-диметил-4-[метил-(4трифторметилбензил)аміно]феніл}-3метилбутираміду, {2,6-диметил-4-[метил-(4трифторметилбензил)аміно]феніл}аміду (S)-2аміно-4-метилпентанової кислоти, етилового естеру (4-бром-2,6диметилфеніл)карбамінової кислоти, пропілового естеру (4-бром-2,6диметилфеніл)карбамінової кислоти, N-(2-аміно-4-бром-6-метилфеніл)-3,3диметилбутираміду, 2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[2-(4трифторметилфеніл)піролідин-1іл]феніл}ацетаміду, N-(4-азепан-1-іл-2,6-диметилфеніл)-2циклопентилацетаміду, 2-циклопентил-N-(2,6-диметил-4-пірол-1ілфеніл)ацетаміду, N-(3’-аміно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(4’-диметиламіно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(2,4-диметил-6-хінолін-3-ілфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-N-(4’-гідрокси-3’-метокси-3,5диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-N-(3’-гідрокси-3,5диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-N-(2’-метансульфоніламіно-3,5диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду, N-(4’-ізопропіл-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-3,3диметилбутираміду, 2-циклопентил-N-(3,5-диметилбіфеніл-2іл)ацетаміду, N-(4’-фтор-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(3,5-диметил-3’,5’-біс-трифторметилбіфеніл-2іл)-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, N-(3’-ацетиламіно-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-N-(2’-метокси-3,5диметилбіфеніл-2-іл)ацетаміду, 89503 6 N-(3,5-диметил-4’-вінілбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(3’-ціано-3,5-диметилбіфеніл-2-іл)-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-(3,5-диметил-3’-трифторметоксибіфеніл-2-іл)-2(4-фторфеніл)ацетаміду, N-[2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-4,6диметилфеніл]-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, N-[2,4-диметил-6-(2,2,5-триметил-2,3дигідробензофуран-7-іл)феніл]-2-(4фторфеніл)ацетаміду, N-[2,6-диметил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]ацетаміду, N-{2,6-диметил-4-[метил-(4трифторметилбензил)аміно]феніл}ацетаміду, пропілового естеру {4-[(5-хлортіофен-2ілметил)аміно]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру [4-(4-фторбензиламіно)-2,6диметилфеніл]карбамінової кислоти, пропілового естеру [2,6-диметил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти, пропілового естеру [4-(3-фтор-4трифторметилбензиламіно)-2,6диметилфеніл]карбамінової кислоти, пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(4-метил-2фенілпіримідин-5ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(6-птолілоксипіридин-3ілметил)аміно]феніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {4-[(6-метоксипіридин-3ілметил)аміно]-2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {4-[(3-фтор-4трифторметилбензил)метиламіно]-2,6диметилфеніл}карбамінової кислоти, 2-циклопентил-N-[2,6-диметил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[метил-(4трифторметилбензил)аміно]феніл}ацетаміду, 2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(6трифторметилпіридин-3ілметил)аміно]феніл}ацетаміду, N-{2,6-диметил-4-[(6-трифторметилпіридин-3ілметил)аміно]феніл}-3,3-диметилбутираміду, N-{2-бром-4-[(5-хлортіофен-2-ілметил)аміно]-6трифторметилфеніл}-3-циклогексилпропіонаміду, етилового естеру {4-[(3-фторфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, етилового естеру {2,6-диметил-4-[(4трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти, 2-циклопентил-N-{4-[(3-фторфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}ацетаміду, N-{4-[(3-хлорфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду, 2-циклопентил-N-{4-[(3-метоксифеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}ацетаміду, N-{4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду, 2-циклопентил-N-{4-[(3,4дифторфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}ацетаміду, 7 2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(4трифторметилфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду, 2-циклопентил-N-[2,6-диметил-4-(птоліламінометил)феніл]ацетаміду, 2-циклопентил-N-{2,6-диметил-4-[(3трифторметилфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду, 2-циклопентил-N-{4-[(3,5дифторфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}ацетаміду, пропілового естеру {4-[(4-фторфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {4-[(4-хлорфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {2,6-диметил-4-[(4трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {4-[(3,5дифторфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}карбамінової кислоти, пропілового естеру {4-[(3-фторфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}карбамінової кислоти, N-(4-бром-2-метил-6-морфолін-4-ілфеніл)-3,3диметилбутираміду, пропілового естеру {4-[(4метоксифеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}карбамінової кислоти, [2,6-диметил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]аміду (R)-2аміно-4-метилпентанової кислоти, {4-[(4-хлорфеніламіно)метил]-2,6диметилфеніл}аміду пентанової кислоти, 2-(4-хлорфеніл)-N-{4-[(4-хлорфеніламіно)метил]2,6-диметилфеніл}ацетаміду, 2-метоксіетилового естеру {2,6-диметил-4-[(4трифторметилфеніламіно)метил]феніл}карбамінової кислоти, N-{4-[(5-хлорпіридин-2-іламіно)метил]-2,6диметилфеніл}-2-циклопентилацетаміду, 2-циклопентил-N-{4-[(2,6-дихлорпіридин-4іламіно)метил]-2,6-диметилфеніл}ацетаміду, N-{2-хлор-6-метил-4-[(6-трифторметилпіридин-3ілметил)аміно]феніл}-2-(3-фторфеніл)ацетаміду, N-[2-хлор-6-трифторметил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]-2циклопентилацетаміду, етилового естеру [2-аміно-6-метил-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]карбамінової кислоти, 3,3-диметил-N-[2-метил-6-морфолін-4-іл-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]бутираміду, 2-циклопентил-N-{2,6-дихлор-4-[(4фторфеніламіно)метил]феніл}ацетаміду, 2-циклопентил-N-{2,6-дихлор-4-[(5трифторметилпіридин-2іламіно)метил]феніл}ацетаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. 13. Фармацевтична композиція, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів і сполуку загальної формули І або її сіль: 89503 8 R2 H N R4 O R1 (Z) q R3 , (I) де Z являє собою О або S; і q дорівнює 0 або 1; і кожний з R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, C3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілокси; і R3 вибраний з групи, що складається з С1-8алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3С1-68-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу-С16-алк(ен/ін)лу; і R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арилС3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-C1-6-aлк(eн/iн)iлy; де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем; і R7 вибраний з групи, що складається з С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6 9 89503 10 алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу. 14. Застосування фармацевтичної композиції за п.13 для збільшення іонного потоку в калієвому каналі ссавця, такого як людина. 15. Застосування за п.14 для лікування розладу або захворювання, чутливого до збільшеного іонного потоку в калієвому каналі, причому такий розлад або захворювання є переважно розладом або захворюванням центральної нервової системи. 16. Застосування за п.15, де розлад або захворювання, що піддається лікуванню, вибране з групи, що складається з епілептичних нападів, тривожних розладів, невропатичного болю і болю при мігрені, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, алкогольної абстиненції або шуму у вухах. 17. Застосування за п.16, де епілептичні напади вибрані з групи, що складається з гострих епілептичних нападів, конвульсій, епілептичного статусу, епілепсії, такої як епілептичні синдроми і епілептичні напади. 18. Застосування за п.16, де тривожні розлади вибрані з групи, що складається з тривоги та розладів і захворювань, пов’язаних з панічною атакою, агорафобії, панічного розладу з агорафобією, панічного розладу без агорафобії, агорафобії без історії панічного розладу, специфічної фобії, соціальної фобії та інших специфічних фобій, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострих стресових розладів, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану, тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, тривожного розладу у зв’язку з розлукою, адаптаційних розладів, страху перед можливою невдачею (страх діяльності), іпохондричних розладів, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану і тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, і тривожного розладу, інакше не визначеного. 19. Застосування за п.16, де невропатичний біль та біль при мігрені вибрані з групи, що складається з алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов’язаного з діабетичною невропатією, невропатичного болю, пов’язаного з тригемінальною невралгією, та невропатичного болю, пов’язаного з мігренню. 20. Застосування за п.16, де нейродегенеративні розлади вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хореї Ґентінґтона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Паркінсона, енцефалопатій, викликаних СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами, нейродегенерацій, викликаних травмою, станів нейрональної гіперчутливості, наприклад, при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити. Цей винахід відноситься до сполук, які відкривають калієві іонні канали сімейства KCNQ. Дані сполуки можуть використовуватися для лікування розладів і захворювань, сприйнятливих до відкриття калієвих іонних каналів сімейства KCNQ, одним з таких захворювань є епілепсія. Іонні канали є клітинними білками, регулюючими потік іонів, включаючи потік іонів калію, кальцію, хлору і натрію, в клітини і з них. Такі канали є у всіх клітинах тварин і людини, та вони впливають на різні процеси, включаючи нейрональну передачу, скорочення м'язів і клітинну секрецію. Людина має понад 70 генів, що кодують підтипи калієвих каналів (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30), що відрізняються великою різноманітністю як за структурою, так і за функцією. Калієві канали нейронів, які виявляють в мозку, в основному відповідні за підтримку негативного потенціалу спокою мембран, а також за регуляцію реполяризації мембран, що слідує після потенціалу дії. Однією підгрупою генів калієвих каналів є сімейство KCNQ. Було показано, що мутації в чотирьох з п'яти генів KCNQ приводять до розвитку захворювань, включаючи серцеві аритмії, глухоту і епілепсію (Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000, 1, 21-30). Вважається, що ген KCNQ4 кодує молекулярний корелят калієвих каналів, виявлених в зовнішніх волосних клітинах завитка вуха і у волосних клітинах типу І вестибулярного апарату, мутації в якому можуть привести до утворення спадкової глухоти. KCNQ1 (KvLQTl) пов'язаний з продуктом гена KCNE1 (мінімальний K(+)-білковий канал) в серці з утворенням K(+) струму, подібного до K(+) струму затриманого випрямляння в кардіоміоцитах. Мутації в цьому каналі можуть обумовлювати як одну з форм спадкового синдрому подовженого QT 1-го типа (LQT1), так і бути пов'язаними з формою глухоти (Robbins Pharmacol. Ther. 2001, 90, 1-19). Гени KCNQ2 і KCNQ3 були виявлені в 1988р. і, як з'ясувалося, мали мутації при спадковій формі епілепсії, відомої як доброякісні спадкові неонатальні судоми (Rogawski Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398). Білки, що кодуються генами KCNQ2 і KCNQ3, локалізовані в пірамідальних нейронах кори головного мозку і гіпокампа людини, ділянках мозку, пов'язаних з виникненням і розвитком епілептичних припадків (Cooper et al. Proceedings National Academy of Science USA 2000, 97, 4914-4919). KCNQ2 і KCNQ3 є двома субодиницями калієвих каналів, які утворюють "М-струми" ("M-current") при експресії in vitro. М-струм є не-інактивуючим калієвим струмом, виявленим в багатьох типах нейронів. У кожному типі клітин він є домінантним в регуляції збудливості мембран, будучи єдиним постійним струмом при ініціації потенціалу дії (Marrion Annual Review Physiology 1997, 59, 483 11 504). Модуляція М-струму значно впливає на збудливість нейронів, наприклад, активація струму буде призводити до зниження збудливості нейронів. Речовини, що відкривають дані канали KCNQ, або активатори М-струму, знижуватимуть надмірну активність нейронів і можуть, таким чином, бути застосовані в лікуванні епілептичних припадків та інших захворювань і розладів, що характеризуються надмірною нейрональною активністю, таких як нейрональна гіперчутливість, включаючи судорожні синдроми, епілепсію і невропатичний біль. Ретигабін (D-23129; етиловий естер N-(2аміно-4-(4-фторбензиламіно)феніл)-карбамінової кислоти) та його аналоги описані в європейському патенті ЕР 554543. Ретигабін є протисудомною сполукою широкого спектра дії, що має сильні протисудомні властивості як in vitro, так і in vivo. Він є ефективним при пероральному та інтраперитонеальному введенні щурам і мишам у ряді протисудомних тестів, що включають електрично індуковані судомні напади, судомні напади, хімічно індуковані пентилентетразолом, пікротоксином і Nметил-О-аспартатом (NMDA), і на генетичній моделі на тваринах, мишах DBA/2 (Rostock et al. Epilepsy Research 1996, 23, 211-223). Крім того, ретигабін ефективний в мигдалеподібному тілі на моделі збудження комплексу неповних епілептичних припадків, додатково демонструючи, що ця сполука могла б бути ефективною при протисудомній терапії. У нещодавно проведених клінічних випробуваннях було показано, що ретигабін показав ефективність в зниженні частоти епілептичних припадків у пацієнтів, страждаючих епілепсією (Bialer et al. Epilepsy Research 2002, 51, 31-71). Було показано, що ретигабін активує K(+)струм в нейрональних клітинах, і фармакологія цього викликаного струму узгоджується з опублікованими даними стосовно фармакології Мканалу, яку нещодавно пов'язали з гетеромультимерним каналом KCNQ2/3 K(+). На підставі цього можна припустити, що активація каналів KCNQ2/3 може відповідати за деяку протисудомну активність даного засобу (Wickenden et al. Molecular Pharmacology 2000, 58, 591-600) і що інші засоби, які діють за таким же механізмом, можуть мати аналогічне застосування. Повідомлялося, що канали KCNQ2 і 3 стимулювалися на моделях невропатичного болю (Wickenden et al. Society for Neuroscince Abstracts 2002,454, 7), і була висловлена гіпотеза про те, що модулятори калієвих каналів є активними при невропатичному болю І епілепсії (Schroder et al. Neuropharmacology 2001, 40, 888-898). Також було показано, що ретигабін був корисний в моделях на тваринах з невропатичним болем (Blackburn-Munro and Jensen European Journal of Pharmacology 2003, 460, 109-116), і винахідники, таким чином, припускають, що агенти, що відкривають канали KCNQ, корисні в лікуванні розладів, пов'язаних з болем, включаючи невропатичний біль. Як повідомлялося, локалізація мРНК каналу KCNQ має місце в головному мозку та інших зонах центральної нервової системи, пов'язаних з болем 89503 12 (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). У доповнення до ролі при невропатичному болю, експресія мРНК KCNQ 2-5 в гангліях тригемінального і дорсального кореня і в тригемінальному хвостатому ядрі свідчить про те, що речовини, які відкривають дані канали, можуть також впливати на сенсорний процесинг болю при мігрені (Goldstein et al. Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.8). У нещодавно опублікованих повідомленнях було показано, що мРНК KCNQ 3 і 5, в доповнення до KCNQ2, експресується в астроцитах і гліальних клітинах. Таким чином, канали KCNQ 2, 3 і 5 можуть модулювати синаптичну активність в ЦНС і вносити свій внесок в нейропротекторну дію речовин, які відкривають канали KCNQ (Noda et al., Society for Neuroscience Abstracts 2003, 53.9). Ретигабін та інші модулятори KCNQ можуть виявляти захисну дію відносно нейродегенеративних аспектів епілепсії, оскільки було показано, що ретигабін запобігає лімбічній нейродегенерації і експресії маркерів апоптозу після індукованого каїновою кислотою епілептичного статусу у щурів (Ebert et al. Epilepsia 2002, 43 Suppl. 5, 86-95). Це може мати значення в запобіганні розвитку епілепсії у пацієнтів, тобто бути анти-епілептогенним чинником. Також було показано, що ретигабін уповільнює прогресування збудження гіпокампа у щурів, який є додатковою моделлю розвитку епілепсії (Tober et al. European Journal of Pharmacology 1996, 303, 163-169). Таким чином, вважають, що ці властивості ретигабіну та інших модуляторів KCNQ можуть запобігати пошкодженню нейронів, викликаному надмірною активацією нейронів, і такі сполуки можуть застосовуватися при лікуванні нейродегенеративних захворювань і змінювати перебіг захворювання (або бути антиепілептогенними) у пацієнтів, страждаючих епілепсією. З урахуванням того, що протисудомні сполуки, такі як бензодіазепіни і хлорметіазол, клінічно використовуються при лікуванні синдрому відміни вживання етанолу, і що інші протисудомні сполуки, наприклад, габапентин, є особливо ефективними на тваринних моделях цього синдрому (Watson et al. Neuropharmacology 1997, 36, 1369-1375), то, таким чином, інші протисудомні сполуки, такі як речовини, що відкривають KCNQ, як вважають, є ефективними при цьому захворюванні. мРНК субодиниць KCNQ 2 і 3 були виявлені в ділянках мозку, пов'язаних з тривогою і емоційною поведінкою, такими як біполярний розлад, наприклад, в гіпокампі та мигдалині (Saganich et al. Journal of Neuroschience 2001, 21, 4609-4624), і, за наявними даними, ретигабін є активним на деяких тваринних моделях поведінки, подібній тривозі (Harts et al. Journal of Psychopharmacology 2003, 17 suppl. 3 А28, В16), а інші клінічно використовувані протисудомні сполуки застосовуються в лікуванні біполярного розладу. Таким чином, речовини, що відкривають KCNQ, можуть застосовуватися для лікування тривожних розладів і біполярного розладу. 13 У WO 200196540 описується застосування модуляторів М-струму, утвореного експресією генів KCNQ2 і KCNQ3, для лікування інсомнії, тоді як в заявці WO 2001092526 розкривається, що модулятори KCNQ5 можна використовувати для лікування розладів сну. У заявці WOO 1/022953 розкривається застосування ретигабіну для профілактики і лікування невропатичного болю, такого як алодинія, гіпералгічний біль, фантомний біль, невропатичний біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, і невропатичний біль, пов'язаний з мігренню. У заявці WO 02/049628 розкривається застосування ретигабіну для лікування тривожних розладів, таких як тривога, генералізований тривожний розлад, панічна тривога, обсесивнокомпульсивний розлад, соціальна фобія, страх діяльності, посттравматичний стресовий розлад, гостра стресова реакція, розлад адаптації, іпохондричні розлади, страх розлуки, агорафобія та специфічні фобії. У заявці WO 97/15300 розкривається застосування ретигабіну для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера; хорея Ґентінґтона; склероз, такий як розсіяний склероз і аміотрофічний бічний склероз; хвороба Крейтцфельда-Якоба (кортико-стриоспінальна дегенерація); хвороба Паркінсона; індуковані СНІДом енцефалопатії та інші пов'язані з інфекціями енцефалопатії, викликані вірусами коревої краснухи, герпесвірусами, бореліями і невідомими патогенами; викликані травмою нейродегенерації; стани нейрональної гіперчутливості, такі як ті, що виникають при синдромі медикаментозного скасування або при інтоксикації, та нейродегенеративні захворювання периферичної нервової системи, такі як поліневропатії і поліневрити. Також було виявлено, що речовини, що відкривають канал KCNQ, є ефективними для лікування удару, отже, можна припустити, що селективні речовини для відкриття KCNQ є ефективними для лікування удару (Schroder et al., Pflugers Arch., 2003; 446(5): 607-16; Cooper і Jan, Arch Neurol., 2003, 60(4): 496-500; Jensen, CNS Drug Rev., 2002, 8(4): 353-60). Було показано, що канали KCNQ експресовані в допамінергічному та холінергічному циклах головного мозку, які пов'язані із ділянками задоволення мозку, зокрема вентральною тегментальною ділянкою (Cooper et al., J Neurosci, 2001, 21, 95299540). Отже, речовини, що відкривають канал KCNQ, як припускають, є ефективними при станах гіперчутливості, які пов'язані із ділянками задоволення мозку, наприклад, при зловживанні кокаїном, нікотиновій абстиненції і алкогольній абстиненції. Калієві канали, що становлять субодиниці KCNQ4, експресовані у внутрішньому вусі (Kubisch et al., Cell, 1999 Feb 5; 96(3): 437-46) і, отже, можна припустити, що відкриття цих каналів може лікувати шум у вухах. Таким чином, існує величезна потреба в нових сполуках, які є ефективними речовинами для відкриття калієвих каналів сімейства KCNQ. 89503 14 Також бажаними є нові сполуки з поліпшеними властивостями, в порівнянні з відомими сполуками, які відкривають калієві канали сімейства KCNQ, такими як ретигабін. Бажано поліпшення одного або більше з наступних параметрів: періоду напіввиведення, кліренсу, селективності, взаємодії з іншими лікарськими препаратами, біодоступності, ефективності, здатності змішуватися, хімічної стабільності, метаболічної стабільності, проникності через мембрани, розчинності та терапевтичного індексу. Поліпшення даних параметрів може призвести до таких поліпшень, як: - поліпшений режим дозування за рахунок зниження числа необхідних доз на день, - простота введення пацієнтам, що приймають інші препарати; - зменшені побічні ефекти; - підвищений терапевтичний індекс; - підвищена переносність або - поліпшений ступень згоди пацієнта з приписаним режимом. Одним з об'єктів винаходу є сполуки, які є ефективними речовинами для відкриття калієвих каналів сімейства KCNQ. Сполуками за винаходом є заміщені похідні аніліну, представлені нижче формулою І, або їх солі де R1, R2, R3, R4, Ζ і q є такими, як визначено нижче. Винахід відноситься до сполуки формули І для застосування як лікарського засобу. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Винахід відноситься до застосування сполуки формули І для одержання лікарського засобу для лікування епілептичних припадків, тривожних розладів, невропатичного болю і болю при мігрені, нейродегенеративних захворювань, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, алкогольної абстиненції або шуму у вухах. Винахід, крім того, стосується застосування сполуки формули І в способі лікування епілептичних припадків, тривожних розладів, невропатичного болю і болю при мігрені, нейродегенеративних розладів, удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, алкогольної абстиненції або шуму у вухах. Визначення замісників Термін "гетероатом" відноситься до атома азоту, кисню або сірки. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "аміно" означає NH2. Вираз "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкіл, С26-алкеніл або С2-6-алкініл. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести ато 15 мів вуглецю, включно, включаючи, але цим не обмежуючись, метил, етил, проп-1-іл, проп-2-іл, 2метилпроп-1-іл, 2-метилпроп-2-іл, 2,2диметилпроп-1-іл, бут-1-ил, бут-2-ил, 3-метилбут1-ил, 3-метилбут-2-ил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент3-ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил і гекс-3-ил. Термін "С2-6алкеніл" означає такі групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, включаючи, але цим не обмежуючись, етеніл, пропеніл і бутеніл. Термін "С2-6-алкініл" означає такі групи, які містять від двох до шести атомів вуглецю і один потрійний зв'язок, включаючи, але цим не обмежуючись, етиніл, пропініл і бутиніл. Вираз "С1-8-алк(ен/ін)іл" означає С1-8-алкіл, С28-алкеніл або С2-8-алкініл. Термін "С1-8-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, включно, включаючи, але цим не обмежуючись, метил, етил, проп-1-іл, проп-2-іл, 2метилпроп-1-іл, 2-метилпроп-2-іл, 2,2диметилпроп-1-іл, бут-1-іл, бут-2-іл, 3-метилбут-1ил, 3-метилбут-2-ил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3ил, гекс-1-ил, гекс-2-ил і гекс-3-ил, 1-гептил, 2гептил, 3-гептил і 4-гептил. Термін "С2-8-алкеніл" означає такі групи, які містять від двох до восьми атомів вуглецю і один подвійний зв'язок, включаючи, але цим не обмежуючись, етеніл, пропеніл і бутеніл. Термін "С2-8-алкініл" означає такі групи, які містять від двох до восьми атомів вуглецю і один потрійний зв'язок, включаючи, але цим не обмежуючись, етиніл, пропініл і бутиніл. Вираз "С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8циклоалкіл або С3-8-циклоалкеніл. Термін "С3-8циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми Сатомів, включаючи, але цим не обмежуючись, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, біциклогептил, такий як 2-біцикло[2.2.1]гептил. Термін "С3-8циклоалкеніл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що містить від трьох до восьми Сатомів і один подвійний зв'язок, включаючи, але цим не обмежуючись, циклопропеніл, циклопентеніл і циклогексеніл. Термін "С3-8-гетероциклоалк(ен)іл" означає С38-гетероциклоалкіл або С3-8-гетероциклоалкеніл. Термін "С3-8-гетероциклоалкіл" означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, де кільце утворене 3-8 атомами, вибраними з 2-7 атомів вуглецю, і 1 або 2 гетероатомами, незалежно вибраними з N, S або О. Прикладами С3-8гетероциклоалкілів є піролідин, азепан, морфолін і піперидин. Термін "С3-8-гетероциклоалкеніл" означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему з одним подвійним зв'язком, де кільце утворене 38 атомами, вибраними з 2-7 атомів вуглецю, і 1 або 2 гетероатомами, незалежно вибраними з N, S або О. Термін "арил" відноситься до моноциклічних або біциклічних ароматичних систем, що складаються з 5-10 атомів вуглецю, включаючи, але цим не обмежуючись, феніл і нафтил. Будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов'язково заміщений і, таким чином, може бути заміщений одним або декількома замісниками, наприклад, 0, 1, 2, 3 або 4 89503 16 замісниками. Будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, таким чином, може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-86-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, С1-6-алкіл-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, гідрокси, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілокси, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілокси, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)іламіно, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1і С1-6-алк(ен/ін)іл6-алк(ен/ін)іл-СО-NНсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми і яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С16-алк(ен/ін)іл. Коли два суміжні замісники разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворюють 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми, тоді кільцева система утворюється 4-8 атомами, вибраними з 3-8 атомів вуглецю і 0-2 гетероатомів, незалежно вибраних з N, S або О. Такі два суміжні замісники можуть разом утворювати: -(СН2)n-О-, -О-(СН2)m-О-, СН2-О-(СН2)p-О-, -СН2-О-СН2-О-СН2-, -О-С(СН3)2(СН2)m-, -(CH2)n-S-, -S-(CH2)m-S-, -CH2-S-(CH2)p-Sабо -CH2-S-CH2-S-CH2-, -S-C(CH3)2-(CH2)m-; де m дорівнює 1, 2 або 3, n дорівнює 2, 3 або 4 і p дорівнює 1 або 2. Термін "гетероарил" відноситься до моноциклічних або біциклічних гетероароматичних систем, що складаються з 5-10 атомів, вибраних з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю і 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, S або О, включаючи, але цим не обмежуючись, піридин, пірол, піримідин, хінолін, індол, тіофен, фуран, імідазоли, такі як 3Н-імідазол і 1Н-імідазол, триазоли, такі як [1,2,3]триазол і [1,2,4]триазол, тетразоли, такі як 2Н-тетразол і оксазол. Будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов'язково заміщений і, таким чином, може бути заміщений одним або декількома замісниками, наприклад, 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками. Будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, таким чином, може бути заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6алк(ен/ін)ілфенокси, С3-8-циклоалк(ен)ілфенокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси, амінофенокси, галогенфенокси, ціанофенокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси, галоген-С3-8 17 циклоалк(ен)ілфенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілфенокси, С1-6-алкіл-С3-8гетероциклоалк(ен)ілфенокси, гідроксифенокси, С1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, С3-8циклоалк(ен)ілоксифенокси, С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілоксифенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілоксифенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, С1-6алк(eн/ін)іламінофенокси, ді-(С1-6алк(ен/ін)іл)амінофенокси, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NНфенокси і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонамідфенокси. Термін "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, який заміщений одним або декількома атомами галогену, включаючи, але цим не обмежуючись, трифторметил і 3,3,3-трифтор-1-пропіл. Так само, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл означає С3-8циклоалк(ен)іл, який заміщений одним або декількома атомами галогену, і "галогенфенокси" означає фенокси, який заміщений одним або декількома атомами галогену. Термін "аміно-С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6алк(ен/ін)іл, який заміщений однією аміногрупою, включаючи, але цим не обмежуючись, 1-аміно-2метилпроп-1-іл і 1-аміно-3-метилбут-1-ил. Так само, "аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8Циклоалк(ен)іл, який заміщений однією аміногрупою, і "аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, де С38-циклоалк(ен)іл заміщений однією аміногрупою. У виразах "С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл", "С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/іл)", "арил-С1-6алк(ен/ін)іл", "арил-С3-8-циклоалк(ен)іл", "арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл", "арил-С3-8гетероциклоалк(ен)іл", "гетероарил-С1-6алк(ен/ін)іл", "гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл", "гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)іл", "С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "С3-8циклоалк(ен)ілокси", "С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси", "С3-8-гетероциклоалк(ен)ілокси", "С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)іл", "С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)іл", "С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілокси", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "аміно-С1-6алк(ен/ін)іл", "аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл", "аміно-С3"R7NН-С1-68-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл", алк(ен/ін)іл", "С1-6-алк(ен/ін)іламіно", "ді-(С1-6алк(ен/ін)іл)аміно", "С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NН-", "С1-6алк(ен/ін)іл-сульфонамід", "С1-6алк(ен/ін)ілфенокси", "С3-8циклоалк(ен)ілфенокси"," С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілфенокси", "галогенфенокси", "галогенС1-6-алк(ен/ін)ілфенокси", "галоген-С3-8циклоалкС1-6-ілфенокси", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси", "С3-8гетероциклоалкС1-6-ілфенокси", "С1-6-алкіл-С3-8гетероциклоалк(ен)ілфенокси", "С1-6алк(ен/ін)ілоксифенокси", "С3-8 89503 18 циклоалк(ен)ілоксифенокси", "С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси", "галоген-С1-6алк(ен/ін)ілоксифенокси", "галоген-С3-8циклоалк(ен)ілоксифенокси", "галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси", "С1-6алк(ен/ін)іламінофенокси", "ді-(С1-6алк(ен/ін)іл)амінофенокси", "С1-6-алк(ен/ін)іл-СОNH-фенокси" і "С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонамідфенокси" терміни "С1-6-алк(ен/ін)іл", "С3-8-циклоалк(ен)іл", "С3-8-гетероциклоалк(ен)іл", "арил", "гетероарил", "галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл", "галогенфенокси", "аміно-С1-6-алк(ен/ін)іл", "аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл" і "аміно-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл" є такими, як визначено вище. Будь-який С1-6-алк(ен/ін)іл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Будь-який С1-8-алк(ен/ін)іл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Будь-який С3-8-циклоалк(ен)іл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю. Будь-який С3-8гетероциклоалк(ен)іл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 2, 3,4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю і 1 або 2 гетероатоми. Будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, незалежно містить 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів, вибраних з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю і 1, 2, 3 або 4 гетероатомів. Цей винахід відноситься до заміщених похідних аніліну, які є ефективними речовинами для відкривання калієвих каналів групи KCNQ. Цей винахід відноситься до сполук, представлених загальною формулою І, або до їх солей: де Ζ являє собою О або S; q дорівнює 0 або 1; кожний з R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу. С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілокси; R3 вибраний з групи, що складається з С1-8алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8 19 гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3С1-68-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С16-алк(ен/ін)ілу; R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу. арилу, гетероарилу, арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арилС3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-С1-6-aлк(eн/ін)iлy; де R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(eн/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гстероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем; і R7 вибраний з групи, що складається з С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу. У одному варіанті здійснення сполуки формули І R1 вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілокси; у наступному варіанті здійснення сполуки формули І R1 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і С1-6-алк(ен/ін)ілокси; у наступному варіанті здійснення сполуки формули І R1 вибраний з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу і С1-6-алк(ен/ін)локси. Звичайно R1 вибраний з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули І R2 вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8 89503 20 циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілокси; у наступному варіанті здійснення сполуки формули І R2 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і С1-6-алк(ен/ін)ілокси; у наступному варіанті здійснення сполуки формули І R2 вибраний з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу і С1-6-алк(ен/ін)ілокси. Звичайно R2 вибраний з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де R1 або R2 являє собою галоген, такий як хлор, бром або фтор; у наступному варіанті здійснення R1 і R2 є незалежно вибраними з атомів галогену, таких як хлор або бром; у наступному варіанті здійснення R1 і R2 являє собою аміно; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил; у наступному варіанті здійснення R1 і R2 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил, а інший з R1 і R2 є галогеном, таким як хлор або бром; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою С3-8-гетероциклоалк(ен)іл, такий як морфолініл; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою необов'язково заміщений арил, такий як необов'язково заміщений феніл; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил, а інший з R1 і R2 являє собою необов'язково заміщений арил, такий як необов'язково заміщений феніл; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою необов'язково заміщений гетероарил, такий як необов'язково заміщений хінолініл; у наступному варіанті здійснення R1 або R2 являє собою галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як трифторметил. У одному варіанті здійснення сполуки формули І q дорівнює 0; у наступному варіанті здійснення q дорівнює 1. У одному варіанті здійснення сполуки формули І q дорівнює 1, a Z являє собою атом кисню; у наступному варіанті здійснення q дорівнює 1, a Z являє собою атом сірки. У одному варіанті здійснення сполуки формули І R3 вибраний з групи, щоскладається з С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, 21 С3-8-циклоалк(ен)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С38-циклоалк(ен)ілу і галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С16-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І R вибраний з групи, що складається з С1-8алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6алк(ен/ін)ілу, аміно-С3-8-циклоалк(ен)ілу, аміно-С3і С1-68-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І R3 вибраний з групи, що складається з С1-8-алк(ен/ін)ілу, С3С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-68-циклоалк(ен)ілу, алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу і С16-алк(ен/ін)ілоксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу. Звичайно R3 вибраний з групи, що складається з С1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де R3 являє собою С1-8-алк(ен/ін)іл, що містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою С3-8-циклоалк(ен)іл, такий як циклогексил; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою С38-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як циклопентилметил, циклогексилетил або біциклогептилметил; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою арил-С1-6-алк(ен/ін)іл, де арил є необов'язково заміщеним, таким як фенілметил, де феніл необов'язково заміщений; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою арил-С3-8-циклоалк(ен)іл, де арил є необов'язково заміщеним, таким як фенілциклопропіл, де феніл необов'язково заміщений; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)іл, де гетероарил є необов'язково заміщеним, таким як тіофенілметил, де тіофеніл необов'язково заміщений; у наступному варіанті здійснення R3 являє собою аміно- С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як 1-аміно-2метилпроп-1-іл або 1-аміно-3-метилбут-1-ил. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук формули І, де R3 не являє собою С38-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-метил; 89503 22 у наступному варіанті здійснення R3 не являє собою галогенметил, де галоген відноситься, наприклад, до хлору або брому; у наступному варіанті здійснення R3 не являє собою метил; у наступному варіанті здійснення q дорівнює 1, Ζ являє собою О, a R3 відмінний від 2-метилпроп2-ілу. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І R4 вибраний з групи, що складається з галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу; у наступному варіанті здійснення R4 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арилС3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С35 6 і 8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, NR R 7 R NH-С1-6-алк(eн/iн)ілy; у наступному варіанті здійснення R4 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, гетероарилу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, галогенС1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, NR5R6 і R7NH-С1-6-алк(eн/iн)ілy. Звичайно R4 вибраний з групи, що складається з галогену, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, гетероарилу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, NR5R6 і R7NH-С1-6алк(ен/ін)ілу. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де R4 являє собою галоген, такий як бром, хлор або фтор; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою С3-8-гетероциклоалк(ен)іл, такий як азепаніл; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою гетероарил, такий як піроліл; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл, де арил є необов'язково заміщеним, таким як фенілпіролідиніл, де феніл необов'язково заміщений; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою NR5R6; у наступному варіанті здійснення R4 являє собою R7NH-С1-6-алк(eн/iн)іл. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук формули І, де не більше двох з трьох замісників R1, R2 і R4 є однаковими. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу; 23 у наступному варіанті здійснення R5 або R6 вибраний з групи, що складається з арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)ілу, а інший з R5 і R6 вибраний з групи, що складається з водню, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу і гетероарил-С1-6алк(ен/ін)ілу. Звичайно R5 і R6 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу і гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R5 і R6 одночасно не є воднем. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де R5 або R є воднем; у наступному варіанті здійснення R5 або R6 являє собою арил-С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як фенілметил; у наступному варіанті здійснення R5 або R6 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил; у наступному варіанті здійснення R5 або R6 являє собою гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як тіофенілметил, піримідинілметил або піридинілметил; у наступному варіанті здійснення один з R5 і R6 являє собою водень або С1-6-алк(ен/ін)іл, такий як метил, а інший з R5 і R6 являє собою арил-С1-6алк(ен/ін)іл, такий як фенілметил, або гетероарилС1-6-алк(ен/ін)іл, такий як тіофенілметил, піримідинілметил або піридинілметил. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І R7 вибраний з групи, що складається з С1С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-86-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу. Звичайно R7 вибраний з групи, що складається з арилу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу і гетероарилу. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де R7 являє собою арил, такий як феніл. У наступних варіантах здійснення сполуки формули І будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, С1-6-алкіл-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С38-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілокси, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С16-алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)іламіно. Звичайно, будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6 89503 24 алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NН- і С1-6-алк(ен/ін)іл-сульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми і яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл. У наступних варіантах здійснення сполуки формули І будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є незаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є монозаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є дизаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є тризаміщеним. У наступних варіантах здійснення сполуки формули І будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, являє собою феніл, який є необов'язково заміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який феніл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є незаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який феніл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є монозаміщеним, таким як монозаміщений в орто-положенні, або в метаположенні, або в пара-положенні; у наступних варіантах здійснення будь-який феніл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є дизаміщеним, таким як дизаміщений в мета-положенні та в параположенні, або обидва рази в мета-положенні; у наступних варіантах здійснення будь-який феніл, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є тризаміщеним. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіанти здійснення стосуються таких сполук, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника в будь-якому із замісників R1 або R2, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, такого як фтор, або ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як метил, етеніл або ізопропіл, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як трифторметил, гідрокси, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, такого як метокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, такого як трифторметокси, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, такого як диметиламіно, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NH, такого як СН3-CO-NH-, С1-6алк(ен/ін)ілсульфонаміду, такого як метилсульфонамід; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми та яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С1-6алк(ен/ін)іл, такі два суміжні замісники можуть ра 25 зом утворювати, наприклад -О-СН2-СН2-О- або -ОС(СН3)2-СН2-. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіанти здійснення стосуються таких сполук, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника в R3, є необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену, такими як атоми фтору або хлору. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіанти здійснення стосуються таких сполук, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника в R5 або R6, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, такого як фтор, і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як трифторметил. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіанти здійснення стосуються таких сполук, де будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника в R7, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, такого як фтор або хлор, С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як метил, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як трифторметил, і С16-алк(ен/ін)ілокси, такого як метокси. У наступних варіантах здійснення сполуки формули І будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з піано, аміно, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілокси, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілфенокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілфенокси, амінофенокси, галогенфенокси, ціанофенокси, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілфенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілфенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси, С3-8гетероциклоалк(ен)ілфенокси, С1-6-алкіл-С3-8гетероциклоалк(ен)ілфенокси, гідроксифенокси, С1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, С3-8циклоалк(ен)ілоксифенокси, С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілоксифенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілоксифенокси, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілоксифенокси, С1-6алк(ен/ін)іламінофенокси, ді-(С1-6алк(ен/ін)іл)амінофенокси, С1-6-алк(ен/ін)іл-СО-NНфенокси і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонамідфенокси. Звичайно, будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6алк(ен/ін)ілокси і С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіанти здійснення формули І 89503 26 стосуються таких сполук, де будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є незаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є монозаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є дизаміщеним; у наступних варіантах здійснення будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є тризаміщеним. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, де будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника в R5 або R6, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, такого як хлор, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як трифторметил, С1-6-алк(ен/ін)ілу, такого як метил, арилу, такого як феніл, С1-6-алк(ен/ін)ілокси, такого як метокси, і С1-6-алк(ен/ін)ілфенокси, такого як метилфенокси. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення формули І відноситься до сполук, представлених загальною формулою XXVI, або до їх солей: де Z, q, R1, R2 і R3 є такими, як визначено вище; і R8 і R9 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гетероарил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарил-С3-8циклоалк(ен/ін)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, за умови, що R8 і R9 одночасно не є воднем. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIR1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI q дорівнює 0. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI q дорівнює 1. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI Ζ являє собою атом кисню. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI R3 вибраний з групи, що складається з С1С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-88-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу. 27 У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, С1-6алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-CO-NH- і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4г8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми і яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVI будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси і С1-6алк(ен/ін)ілфенокси. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення формули І відноситься до сполук, представлених загальною формулою XXVII, або до їх солей: де Z, q, R1, R2 і R3 є такими, як визначено вище; і R10 вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арилС1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, арилС3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу і галоген-С1-6алк(ен/ін)іл-С3-8-гетероциклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIIR1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII q дорівнює 0. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII q дорівнює 1. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII Ζ являє собою атом кисню. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII R3 вибраний з групи, що складається з С1С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-88-алк(ен/ін)ілу, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу. 89503 28 У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII R10 вибраний з групи, що складається з ціано, галогену, переважно брому або хлору, і С1-6алк(ен/ін)ілу, переважно метилу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIIR10 вибраний з групи, що складається з С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу, арил-Сі.6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8циклоалк(ен)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл-С3-8гетероциклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, С1-6алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-CO-NH- і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми і яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVII будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси і С1-6алк(ен/ін)ілфенокси. З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення формули І відноситься до сполук, представлених загальною формулою XXVIII, або до їх солей: де Ζ, q, R1, R2 і R3 є такими, як визначено вище; і R11 являє собою R7NH-С1-6-aлк(eн/iн)іл; де R7 вибраний з групи, що складається з С1-6алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, галогенС1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)ілу, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу і гетероарилу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIIIR1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, аміно, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілу, арилу, гетероарилу і галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII q дорівнює 0. 29 У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII q дорівнює 1. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII Ζ являє собою атом кисню. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII R3 вибраний з групи, що складається з С1-8-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, арил-С1-6алк(ен/ін)ілу, арил-С3-8-циклоалк(ен)ілу, гетероарил-С1-6-алк(ен/ін)ілу і аміно-С1-6-алк(ен/ін)ілу. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII R7 являє собою арил. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII будь-який арил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з аміно, галогену, ціано, С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідрокси, 89503 30 С1-6-алк(ен/ін)ілокси, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, ді-(С1-6-алк(ен/ін)іл)аміно, С1-6-алк(ен/ін)іл-CO-NH- і С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонаміду; або два суміжні замісники можуть разом з арильною групою, до якої вони приєднані, утворювати 4-8-членне кільце, яке необов'язково містить один або два гетероатоми і яке необов'язково заміщене однією або декількома групами С1-6-алк(ен/ін)іл. У одному варіанті здійснення сполуки формули XXVIII будь-який гетероарил, який вказаний або сам по собі, або як частина більшого замісника, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6-алк(ен/ін)ілу, арилу, С1-6-алк(ен/ін)ілокси і С1-6алк(ен/ін)ілфенокси. У наступному варіанті здійснення сполуки формули І вказана сполука вибрана з наступного переліку сполук. 31 89503 32 33 або їх солей. Кожна з цих сполук розглядається як конкретний варіант здійснення і може бути об'єктом окремих пунктів формули винаходу. Цей винахід також охоплює солі сполук за цим винаходом, звичайно, фармацевтично прийнятні солі. Солі за винаходом включають кислотноадитивні солі, солі металів, солі амонію і алкілованого амонію. Солі за винаходом є переважно кислотноадитивними солями. Кислотно-адитивні солі цього винаходу переважно є фармацевтично прийнятними солями сполук за винаходом, утвореними нетоксичними кислотами. Кислотно-адитивні солі включають як солі неорганічних кислот, так і органічних кислот. Приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, суль 89503 34 фамінову, азотну кислоти і тому подібні. Приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA, гліколеву, п-амінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін і тому подібні. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей неорганіч 35 них і органічних кислот включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, яку включено в даний опис шляхом посилання. Як кислотно-адитивні солі також передбачаються гідрати, які ці сполуки можуть утворювати. Приклади солей металів включають солі літію, натрію, калію, магнію й тощо. Приклади солей амонію або солей алкілованого амонію включають солі амонію, солі метил-, диметил-, триметил-, етил-, гідроксіетил-, діетил-, н-бутил-, втор-бутил-, трет-бутил-, тетраметиламонію і тому подібні. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді несольватованих, а також у вигляді сольватованих форм з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. В основному, для завдань цього винаходу сольватовані форми розглядаються як еквівалентні несольватованим формам. Сполуки за цим винаходом можуть мати один або декілька асиметричних центрів, і передбачається, що будь-які оптичні ізомери (тобто, енантіомери або діастереомери) у вигляді розділених, чистих або частково очищених оптичних ізомерів і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші, тобто, суміш стереоізомерів, включені в обсяг даного винаходу. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, розділенням їх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти і виділенням оптично активної аміносполуки шляхом обробки основою. Інший спосіб розділення рацематів на оптичні антиподи заснований на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом також можуть бути розділені на їх оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації. Сполуки за цим винаходом також можуть бути розділені шляхом одержання їх діастереомерних похідних. Можуть бути використані додаткові способи розділення оптичних ізомерів, відомі фахівцям в даній галузі. Такі способи включають ті, які розглядаються в J. Jaques, A. Collet and S. Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптично активні сполуки також можуть бути одержані з оптично активних початкових речовин або шляхом стереоселективного синтезу. Крім того, коли в молекулі є подвійний зв'язок або повністю або частково насичена кільцева система, можуть бути утворені геометричні ізомери. Передбачається, що будь-які геометричні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених геометричних ізомерів або їх суміші, включені в обсяг даного винаходу. Так само можуть бути утворені геометричні ізомери молекули, що мають зв'язок з обмеженим обертанням. Передбачається, що вони також включені в обсяг цього винаходу. Крім того, деякі сполуки за цим винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах і передбачається, що будь-які таутомерні форми, які здатні утворювати сполуки, включені в обсяг цього винаходу. 89503 36 Винахід також відноситься до проліків сполук за цим винаходом, які при введенні піддаються хімічному перетворенню шляхом метаболічних процесів перед виникненням фармакологічно активних речовин. Як правило, такі проліки будуть функціональними похідними сполук загальної формули І, які можуть бути легко перетворені in vivo в необхідну сполуку формули І. Звичайні способи відбору і одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Design of Prodrugs", ed. Η. Bundgaard, Elsevier, 1985. Винахід також відноситься до активних метаболітів сполук за цим винаходом. Сполуки за винаходом мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням ЕС50 менше, ніж 15000нМ, наприклад, менше, ніж 10000нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2" (Relative efflux through the KCNQ2 channel). Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням ЕС50 менше, ніж 2000нМ, наприклад, менше, ніж 1500нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2". З метою подальшої ілюстрації винаходу, але не обмежуючи його, варіант здійснення стосується таких сполук, які мають афінність до підтипу рецептора KCNQ2 із значенням ЕС50 менше, ніж 200нМ, наприклад, менше, ніж 150нМ, що підтверджується описаним далі тестом "відносний потік через канал KCNQ2". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають ED50 менше, ніж 15мг/кг в описаному далі тесті "максимальний електрошок" (Maximum electroshock). З метою подальшої ілюстрації винаходу без його обмеження, варіант здійснення стосується таких сполук, які мають ED50 менше, ніж 5мг/кг в описаному далі тесті "максимальний електрошок". Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають ED50 менше, ніж 5мг/кг в описаному далі тесті "пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу" (Electrical seizure - threshold test) і тесті "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу" (Chemical seizure - threshold test). Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають невелику кількість або клінічно незначні побічні ефекти. Таким чином, деякі із сполук за винаходом випробовували на моделях стосовно небажаної седативної, гіпотермічної і атаксичної дії цих сполук. Один з варіантів здійснення стосується таких сполук формули І, які мають високий терапевтичний індекс між протисудомною дією і побічними ефектами, такими як порушення рухової активності або атаксичні ефекти, що визначають постановкою "тесту на стрижні, що обертається". Це означає, що сполуки, як і слід було очікувати, добре будуть переноситися пацієнтами, що дозволить використовувати високі дози до прояву побічних ефектів. При цьому сприйняття лікування буде гарним, і введення високих доз дозволить зробити лікування ефективнішим у пацієнтів з побічними ефектами від інших препаратів. 37 Як вже вказувалося, сполуки за винаходом мають вплив на калієві канали сімейства KCNQ, зокрема субодиниці KCNQ2, і вони, таким чином, вважаються корисними для збільшення іонного потоку в потенціалозалежному калієвому каналі ссавців, наприклад, людини. Сполуки за винаходом вважаються ефективними для лікування розладу або захворювання, чутливого до збільшення іонного потоку в калієвому каналі, такому як іонні калієві канали сімейства KCNQ. Такий розлад або захворювання переважно є розладом або захворюванням центральної нервової системи. У одному з аспектів, сполуки за винаходом можуть вводитися як єдина терапевтично ефективна сполука. У іншому аспекті, сполуки за винаходом можуть вводитися як частина комбінованої терапії, тобто, сполуки за винаходом можуть вводитися в комбінації з іншими терапевтично ефективними сполуками, що мають, наприклад, протисудомні властивості. Ефекти таких інших сполук, що мають протисудомні властивості, можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, активність у відношенні: - іонних каналів, таких як натрієвий, калієвий або кальцієвий канали; - збудливих амінокислотних систем, наприклад, блокадою або модуляцією NMDAрецепторів; - інгібіторних систем нейромедіаторів, наприклад, при посиленні вивільнення ГАМК або блокаді поглинання ГАМК або - ефектів стабілізації мембрани. Існуючі протисудомні препарати включають, але не обмежуються тільки ними, тіагабін, карбамазепін, вальпроат натрію, ламотригін, габапентин, прегабалін, етосукцимід, леветирацетам, фенітоїн, топірамат, зонісамід, а також члени класів бензодіазепінів і барбітуратів. Один з аспектів винаходу передбачає сполуку формули І або її сіль для застосування як лікарський засіб. У одному з варіантів здійснення, винахід відноситься до застосування сполуки формули І або її солі в способі лікування. Варіант здійснення за винаходом відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І або її сіль і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або розріджувачів. Композиція може містити будь-який варіант здійснення сполуки формули І, як описано вище. Наступний варіант здійснення за винаходомвідноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання або розладу, де сполуки, що відкривають калієві канали сімейства KCNQ, такі як сполуки, що відкривають калієві канали KCNQ2, є ефективними. Звичайно, такий розлад або таке захворювання вибирають з групи, що складається з епілептичних припадків, тривожних розладів, розладів, пов'язаних з невропатичним болем і мігренню, і нейродегенеративних розладів. Інший варіант здійснення за винаходом відноситься до застосування сполуки формули І або її 89503 38 солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування епілептичних припадків. Звичайно, епілептичні припадки, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з гострих епілептичних припадків, конвульсій, епілептичного статусу та епілепсії, наприклад, епілептичних синдромів і епілептичних нападів. Наступний варіант здійснення за винаходом відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування тривожних розладів. Звичайно, тривожні розлади, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з тривоги і розладів і захворювань, пов'язаних з панічною атакою, агорафобії, панічного розладу з агорафобією, панічного розладу без агорафобії, агорафобії без історії панічного розладу, специфічної фобії, соціальної фобії та інших специфічних фобій, обсесивно-компульсивного розладу, посттравматичного стресового розладу, гострих стресових розладів, генералізованого тривожного розладу, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану, тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, тривожного розладу у зв'язку з розлукою, адаптаційних розладів, страху перед можливою невдачею (страх діяльності), іпохондричних розладів, тривожного розладу унаслідок загального медичного стану і тривожного розладу, викликаного прийомом різних речовин, і тривожного розладу, інакше не визначеного. Наступний варіант здійснення за винаходом відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов'язаних з невропатичним болем і болем при мігрені. Звичайно, розлади, пов'язані з невропатичним болем і болем при мігрені, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з алодинії, гіпералгічного болю, фантомного болю, невропатичного болю, пов'язаного з діабетичною невропатією, невропатичного болю, пов'язаного з тригемінальною невралгією, та невропатичного болю, пов'язаного з мігренню. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної композиції для лікування нейродегенеративних розладів. Звичайно нейродегенеративні розлади, що піддаються лікуванню, вибрані з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хореї Ґентінґтона, розсіяного склерозу, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Паркінсона, енцефалопатій, викликаних СНІДом або інфікуванням вірусом коревої краснухи, герпесвірусом, бореліями і невідомими патогенами, нейродегенерацій, викликаних травмою, станів нейрональної гіперчутливості, наприклад, при лікарській абстиненції (при синдромі медикаментозного скасування) або при інтоксикації, та нейродегенеративних захворювань периферичної нервової системи, таких як поліневропатії і поліневрити. Наступний варіант здійснення цього винаходу відноситься до застосування сполуки формули І або її солі для одержання фармацевтичної компо 39 зиції для лікування удару, кокаїнової залежності, нікотинової абстиненції, алкогольної абстиненції або шуму у вухах. Використовуваний в даному описі термін "лікування" у зв'язку із захворюванням або розладами означає також профілактику, інгібування і поліпшення стану, залежно від обставин. Даним винаходом пропонуються сполуки, що демонструють ефект в одному або більше з наступних тестів: - "відносний потік через канал KCNQ2", який є показником активності сполуки відносно каналу-мішені; - "максимальний електрошок", який є показником судомних нападів, індукованих неспецифічною стимуляцією ЦНС електричними засобами; - "індуковані пілокарпіном судомні напади", індуковані пілокарпіном судомні напади часто важко лікувати багатьма наявними протисудомними препаратами і, таким чином, вони є моделлю "стійких до препаратів епілептичних припадків". - "пороговий тест електрично індукуваного судомного нападу" та "пороговий тест хімічно індукованого судомного нападу". На даних моделях визначають поріг, при якому ініціюються судомні напади, таким чином, на даних моделях визначають, наскільки сполуки можуть відстрочити початок судом; - "стимуляція мигдалини", який використовується як показник прогресування захворювання, оскільки у здорових тварин судоми на даній моделі стають більш суворими при додатковій стимуляції тварин. Також цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції. Сполуки цього винаходу або їх солі можуть вводитися окремо або в поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, як однією, так і багатократними дозами. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути приготовані з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими відомими допоміжними речовинами і ексципієнтами, за звичайними способами, наприклад, описаними в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можуть, зокрема, бути приготовані для введення будь-яким зручним способом, наприклад, пероральним, ректальним, назальним, пульмональним, місцевим (включаючи букальний і сублінгвальний), трансдермальним, інтрацистернальним, інтраперитонеальним, вагінальним і парентеральним (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний та інтрадермальний), переважним є пероральний спосіб введення. Зрозуміло, що переважний спосіб введення залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, який піддається лікуванню, природи розладу або захворювання, що піддається лікуванню, і вибору активного компонента. Отже, фармацевтичні композиції, приготовані об'єднанням сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятних носіїв, легко вводяться в різних 89503 40 дозованих формах, придатних для описаних способів введення. Композиції можуть зручно бути приготовані в одиничній дозованій формі за способами, відомими у галузі фармацевтики. Сполуки за даним винаходом звичайно використовуються як вільна речовина або як її фармацевтично прийнятна сіль. Прикладом є кислотноадитивна сіль сполуки, що має властивість вільної основи. Коли сполука за винаходом є вільною основою, такі солі одержують за звичайним способом обробкою розчину або суспензії вільної основи за винаходом хімічним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Типові приклади приведені вище. Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути твердими або рідкими. Тверді дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастилки, порошки, гранули і пілюлі, наприклад поміщені в тверду желатинову капсулу у формі порошку або гранул, або, наприклад, у формі пастилки або коржика. Коли це доцільно, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як безперервне або пролонговане вивільнення, за способами, добре відомими в даній галузі. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають, наприклад, розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Композиції цього винаходу, що відповідають пероральному введенні, можуть бути представлені як дискретні одиниці, такі як капсули або пігулки, кожна з яких містить певну кількість активного інгредієнта і може містити відповідний ексципієнт. Крім того, існуючі композиції для перорального введення можуть бути у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу олія-у-воді або вода-в-олії. Відповідні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин і різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар-агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринова кислота, нижчі алкілові естери целюлози, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, камеді і тому подібне. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і вода. Носій або розріджувач може включати будьякий матеріал для тривалого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або в суміші з воском. Будь-які звичайно використовувані для таких цілей допоміжні речовини або добавки, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Кількість твердого носія може змінюватися, але звичайно складає від близько 25мг до близько 1г. Якщо застосовують рідкий носій, препарат мо 41 же бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або придатної для ін'єкції стерильної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Пігулки можуть бути виготовлені змішуванням активного інгредієнта із звичайними допоміжними речовинами або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні та неводні розчини для ін'єкції, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, які потрібно перетворювати в придатні для ін'єкцій стерильні розчини або дисперсії перед застосуванням. Передбачаються придатні для ін'єкцій препарати типу депо, які входять до обсягу цього винаходу. Для парентерального введення можна застосовувати розчини сполук цього винаходу в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Ε або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини повинні бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, та рідкому розріджувачу спочатку потрібно надати ізотонічності достатньою кількістю сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо відповідними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і інтраперитонеального введення. Вживане стерильне водне середовище є цілком легко доступним для застосування за стандартними способами, відомими фахівцям в даній галузі. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчина і наповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Може бути додана будь-яка добавка, звичайно використовувана в даній галузі, наприклад, агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. Інші відповідні для введення форми включають супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для інгаляції, шкірні пластири, імплантати тощо. Типова пероральна доза знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг маси тіла на добу, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 50мг/кг маси тіла на добу, а більш переважно від приблизно 0,05 до приблизно 10мг/кг маси тіла на добу, та вводиться у вигляді однієї або декількох доз, таких як 1-3 дози. Точна доза буде залежати від частоти і способу введення, статі, віку, маси і загального стану суб'єкта, що піддається лікуванню, природи і тяжкості розладу або захворювання, що піддається лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що піддаються лікуванню, та інших факторів, очевидних для фахівців в даній галузі. Препарати можуть бути придатним чином представлені в стандартній дозованій лікарській формі за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Типова стандартна дозована лікарська форма для перорального введення один або кілька разів на добу, наприклад 1-3 рази на добу, може містити від 0,01 до приблизно 1000мг, наприклад 89503 42 приблизно 0,01-100мг, переважно від приблизно 0,05 до приблизно 500мг і більш переважно від приблизно 0,5мг до приблизно 200мг. Для парентеральних способів введення, таких як внутрішньовенний, інтратекальний, внутрішньом'язовий і аналогічні способи введення, типові дози складають порядку приблизно половини дози, вживаної для перорального введення. Типовими прикладами прописів для композиції цього винаходу є наступні: 1) пігулка, що містить 5,0мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: сполука за винаходом 5,0мг лактоза 60мг кукурудзяний крохмаль 30мг гідроксипропілцелюлоза 2,4мг мікрокристалічна целюлоза 19,2мг кроскармелоза натрію типу А 2,4мг стеарат магнію 0,84мг. 2) пігулка, що містить 0,5мг сполуки даного винаходу в розрахунку на вільну основу: сполука за винаходом 0,5мг лактоза 46,9мг кукурудзяний крохмаль 23,5мг повідон 1,8мг мікрокристалічна целюлоза 14,4мг кроскармелоза натрію типу А 1,8мг стеарат магнію 0,63мг 3) сироп, що містить на мілілітр: сполука за винаходом 25мг сорбіт 500мг гідроксипропілцелюлоза 15мг гліцерин 50мг метилпарабен 1мг пропілпарабен 0,1мг етанол 0,005мл ароматизатор 0,05мг натрієва сіль сахарину 0,5мг вода до 1мл. 4) розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: сполука за винаходом 0,5мг сорбіт 5,1мг оцтова кислота 0,05мг натрієва сіль сахарину 0,5мг вода до 1мл. Вираз "сполуки за винаходом" означає будьякий варіант здійснення сполуки формули І, як описано в даному описі. У наступному аспекті цей винахід відноситься до способу одержання сполуки за винаходом, як описано далі. Способи одержання сполук за винаходом Сполуки за винаходом загальної формули І, де q, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 є такими, як визначено вище, можуть бути одержані за способами, представленими на схемах, і як описано далі. У сполуках загальних формул I-XXV, q, Z, R1, 2 R , R3, R4, R5, R6 і R7 є такими, як визначено для формули І. Сполуки загальних формул II, III, V, VII, XV, XXI, XXII, XXIII, XXIV і XXV або придбані з комерційних джерел, або одержані за звичайними способами, відомими фахівцям-хімікам. Загальні способи 43 Сполуки загальної формули І (схема 1) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули II з відповідними електрофільними реагентами, такими як, але ними не обмежуючись, фторангідриди відповідним чином заміщених карбонових кислот, хлорангідриди карбонових кислот, бромангідриди карбонових кислот, йодангідриди карбонових кислот, ангідриди карбонових кислот, активовані естери, хлорформіати, хлортіоформіати, і при додаванні або без додавання основ, таких як піридин, триалкіламіни, карбонат калію, гідрокарбонат натрію, оксид магнію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, Сполуки загальної формули IV (схема 2) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули III з відповідними електрофільними реагентами, як описано для схеми 1 при одержанні сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули І, де R4 являє собою С3-8-гетероциклоалк(ен)іл, АrС3-8гетероциклоалк(ен)іл, Het або NR5R6 (схема 2), можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули IV з відповідним чином заміщеними азотовмісними сполуками у присутності паладієвого або мідного каталізатора, такого як біс(дибензиліденацетон)паладій або трифторметансульфонат міді(ІІ), при додаванні відповідного ліганду, такого як (2'дициклогексилфосфанілбіфеніл-2-іл)диметиламін або 1,10-фенантролін, у присутності основи, такої як карбонат калію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, такому як толуол або тетрагідрофуран, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації, як описано у S. L. Buchwald et al. (Μ. С. Harris, X. Hang and S. L. Buchwald, Org.Lett., 2002, 4, 2885, і A. Kiyomori, J.F. Marcoux and S.L. Buchwald, Tet.Lett., 1999, 40, 2657). Крім того, сполуки загальної формули І, де R4 являє собою Аr або Het (схема 2), можуть бути одержані із сполук загальної формули IV за допомогою реакцій крос-сполучання, відомих фахівцям у галузі хімії, таких як сполучання за Сузукі, сполу 89503 44 такому як етилацетат, діоксан, тетрагідрофуран, ацетонітрил або діетиловий етер, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації. Активовані естери і ангідриди карбонових кислот одержують з відповідним чином заміщених карбонових кислот в умовах, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у F. Albericio and L. Α. Carpino, "Coupling reagents and activation" у Methods in enzymology: Solid-phase peptide synthesis, pp.104-126, Academic Press, New York, 1997. Галогенангідриди карбонових кислот можуть бути одержані з відповідним чином заміщених карбонових кислот шляхом активування реагентами, такими як, але ними не обмежуючись, тіонілхлорид, оксалілхлорид, трибромід фосфору або трийодид фосфору, в умовах, добре відомих хімікам, фахівцям в даній галузі. чання за Стілле або інші реакції крос-сполучання, що каталізуються перехідними металами (D.W. Knight "Coupling Reactions Between sp2 Carbon Centers" у Comprehensive Organic Synthesis, v.3, pp.481-520, Pergamon Press 1991). Крім того, сполуки загальної формули І, де R4 являє собою С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, галоген-С1-6алк(ен/ін)іл, галоген-С3-8-циклоалк(ен)іл, галогенС3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, Аr-С1-6алк(ен/ін)іл, Аr-С3-8-циклоалк(ен)іл або Аr-С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл (схема 2), можуть бути одержані із сполук загальної формули IV за допомогою реакцій крос-сполучання, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, таких як сполучання за Negishi (E.-I. Negishi, A.O. King and N. Okukado, J.Org.Chem., 1977, 42, 1821), сполучання за Соноґашира (K. Sonogashira, Υ. Tohda and N. Hagihara, Tet.Lett., 1975, 16, 4467) або інші реакції кроссполучання, що каталізуються перехідними металами, такі як реакції, що каталізуються міддю (W. Dohle, D. Μ. Lindsay and P. Knochel, Org.Lett., 2001, 3, 2871). Крім того, сполуки загальної формули І, де R4 являє собою ціано (схема 2), можуть бути одержані із сполук загальної формули IV, за допомогою реакцій ціанування, що каталізуються нікелем, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у L. Cassar, J.Organomet.Chem., 1973, 54, С57С58. 45 89503 46 Сполуки загальної формули VI (схема 3) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули V з відповідними електрофільними реагентами, як описано для схеми 1 при одержанні сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули І (схема 3) можуть бути одержані із сполук загальної формули VI за допомогою реакцій крос-сполучання або реакцій ціанування, як описано для схеми 2 при одержанні сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули І, де R1=R2 (схема 3), можуть бути одержані із сполук загальної формули VI, де R1=R2=Br, за допомогою реакцій кроссполучання або реакцій ціанування, як описано для схеми 2 при одержанні сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули VIII (схема 4) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполуки загальної формули VII з відповідними електрофільними реагентами, як описано для схеми 1 при одержанні сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули IX (схема 4) можуть бути одержані із сполук загальної формули VIII шляхом реакцій нітрації, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, таких як реакція з концентрованою азотною кислотою або нітритом натрію, у відповідному розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота, оцтовий ангідрид, трифтороцтова кислота або їх суміші, при відповідній температурі, як описано у P.B.D. de 1a Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of nitration", Aromatic substitutions, pp.48-56, Butterworths Scientific Publications, London, 1959. Сполуки загальної формули X (схема 4) можуть бути одержані із сполук загальної формули IX шляхом відновлення нітрогрупи до аміногрупи відповідними відновниками, такими як порошок цинку або заліза, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота або водна хлористоводнева кислота, або газоподібним воднем або форміатом амонію у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як метанол, етанол або тетрагідрофуран, при відповідній температурі або в умовах ультразвукового опромінювання. Альтернативно, як відновники можуть бути використані хлорид олова(ll) або дитіоніт натрію, в умовах добре відомих хімікам, фахівцям в даній галузі. Сполуки загальної формули XI (схема 4) можуть бути одержані із сполук загальної формули X за допомогою реакцій відновного алкілування, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, з відповідним чином заміщеними альдегідами або кетонами, використовуючи відновники, такі як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або газоподібний водень, у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, вода, діоксан або їх суміші, при додаванні або без додавання каталітичної кількості кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі. Альтернативно, сполуки загальної формули X (схема 4) можуть бути піддані взаємодії з відповідним чином заміщеними альдегідами або кетонами у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, діоксан, ксилол або їх суміші, при додаванні або без додавання каталітичної кількості кислоти, такої як оцтова кислота або кислотна іонообмінна смола, при відповідній температурі, з утворенням імінів, які можуть бути виділені кристалізацією або випаровуванням розчинника. Іміни потім можуть бути відновлені з використанням 47 89503 48 відновників, як описано вище, з утворенням сполук загальної формули XI. Сполуки загальної формули XII (схема 4) можуть бути одержані із сполук загальної формули XI за допомогою реакцій відновного алкілування або утворення іміну з подальшим відновленням, як описано вище. Альтернативно, сполуки загальної формули XII (схема 4) можуть бути одержані із сполук загальної формули X за допомогою реакцій відновного алкілування з відповідним чином заміщеними альдегідами або кетоном (для введення R5) з подальшим додаванням іншого відповідним чином заміщеного альдегіду або кетону (для введення R6) у присутності надлишку відновника. Сполуки загальної формули XIII (схема 5) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули IV з відповідною основою, такою як хлорид ізопропілмагнію або метиллітій, з подальшим додаванням похідного алкіл- або ариллітію, такого як трет-бутиллітій, і гасінням відповідним електрофілом, таким як Ν,Ν-диметилформамід, при відповідній температурі, як описано у L.E. Overman and S.E. Angle, J.Org.Chem., 1985, 50, 4021. Сполуки загальної формули XIV (схема 5) можуть бути одержані із сполук загальної формули XIII за допомогою реакцій відновного алкілування, відомих хімікам, фахівцям в даній галузі, з відповідним чином заміщеними амінами, використовуючи відновники, такі як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію або газоподібний водень, у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, вода, діоксан або їх суміші, з додаванням або без додавання каталітичної кількості кислоти, такої як оцтова кислота, при відповідній температурі. Альтернативно, сполуки загальної формули XIII (схема 5) можуть бути піддані взаємодії з відповідним чином заміщеними амінами у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, діоксан, ксилол або їх суміші, з додаванням або без додавання каталітичної кількості кислоти, такої як оцтова кислота або кислотна іонообмінна смола, при відповідній температурі, з утворенням імінів, які можуть бути виділені кристалізацією або випаровуванням розчинника. Потім іміни можуть бути відновлені з використанням відновників, як описано вище, з утворенням сполук загальної формули XIV. Сполуки загальної формули XVI (схема 6) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули XV з відповідними електрофільними реагентами, як описано для схеми 1 для одержання сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули XVII (схема 6) можуть бути одержані із сполук загальної формули XVI шляхом відновлення нітрогрупи, як описано для схеми 4 для одержання сполук загальної формули X. Сполуки загальної формули І, де R2 являє собою 4-морфолініл (схема 6), можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули XVII з відповідним чином заміщеними біс-(2галогенетил)етерами і з додаванням або без додавання основ, таких як триалкіламіни, карбонат калію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, такому як диметилсульфоксид або Ν,Ν-диметилформамід, при відповідній температурі, такій як температура дефлегмації. 49 Сполуки загальної формули XVIII (схема 7) можуть бути одержані із сполук загальної формули VII за допомогою нітрації в оцтовому ангідриді, як описано для схеми 4 для одержання сполук загальної формули IX. Сполуки загальної формули XIX (схема 7) можуть бути одержані із сполук загальної формули XVIII за допомогою амідного гідролізу відповідною сильною кислотою, такою як концентрована соляна кислота, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації. Сполуки загальної формули IX (схема 7) можуть бути одержані шляхом взаємодії сполук загальної формули XIX з відповідними електрофільними реагентами, як описано для схеми 1 для одержання сполук загальної формули І. Сполуки загальної формули II (схема 8) можуть бути одержані із сполук загальної формули XX за допомогою амідного гідролізу відповідною сильною кислотою, як описано для схеми 7 для одержання сполук загальної формули XIX. Сполуки загальної формули II, де R4 являє собою СІ, Вr або І (схема 9), можуть бути одержані із сполук загальної формули VII за допомогою електрофільного ароматичного заміщення, добре відомого хімікам, фахівцям в даній галузі, з відповідними електрофілами, такими як Nхлорсукцинімід, N-бромсукцинімід, Nйодсукцинімід, хлор, бром, йод або йоду хлорид, у відповідному розчиннику, такому як оцтова кислота, як описано у P.B.D. de la Mare and J.H. Ridd, "Preparative methods of aromatic halogenation", Aromatic substitutions, pp.105-115, Butterworths Scientific Publications, London, 1959. Альтернативно, сполуки загальної формули II, де R2 являє собою СІ, Вr або І (схема 9), можуть бути одержані із сполук загальної формули XXI за допомогою електрофільного ароматичного заміщення, як описано вище. 89503 50 Сполуки загальної формули XXIII (схема 10) можуть бути одержані із сполук загальної формули XXII за допомогою реакцій нітрації, як описано для схеми 4 для одержання сполук загальної формули IX. Сполуки загальної формули II (схема 10) можуть бути одержані із сполук загальної формули XXIII шляхом відновлення нітрогрупи, як описано для схеми 4 для одержання сполук загальної формули X. Сполуки загальної формули XXIII, де R2 являє собою С1-6-алк(ен/ін)шокси, С3-8циклоалк(ен)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілокси або С3-8-гетероциклоалк(ен)іл (схема 11), можуть бути одержані із сполук загальної формули XXIV за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення відповідним нуклеофілом, таким як спирти, феноли, аміни або аніліни в їх нейтральній або депротонованій формі, і з додаванням або без додавання основ, таких як піридин, триалкіламіни, карбонат калію, оксид магнію або алкоголяти літію, натрію або калію, у відповідному розчиннику, такому як диметилсульфоксид або Ν,Νдиметилформамід, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації. Сполуки загальної формули XXIII, де R4 являє собою С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілокси, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілокси, С3-8-гетероциклоалк(ен)ілокси або С3-8-гетероциклоалк(ен)іл (схема 12), можуть бути одержані із сполук загальної формули XXV за допомогою нуклеофільного ароматичного заміщення, як описано для схеми 11 для одержання сполук загальної формули XXIII. 51 Крім того, для наступного варіанту R1, R2, Аr і Het-груп, сполуки, що містять метоксигрупи, можуть бути деметиловані за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, такими як обробка трибромідом бору, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, при відповідній температурі, такій як 0°С або кімнатна температура. Одержані феноли потім можуть бути алкіловані або ариловані за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі. Такі способи включають: (а) взаємодію з електрофілами, такими як алкілхлориди, алкілброміди, алкілйодиди, бензилхлориди, бензилброміди, бензилйодиди, хлорангідриди карбонових кислот, бромангідриди карбонових кислот або ангідриди карбонових кислот, у присутності відповідних основ, таких як карбонат калію, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід або 1,2-дихлоретан, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура дефлегмації; (b) взаємодію з алкіловими, бензиловими або гетероарилалкіловими спиртами в умовах, відомих як реакція Міцунобу (О. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1). Сполуки, що містять функціональні групи, такі як гідрокси- і аміногрупи, нестійкі в передбачуваних реакційних умовах, можуть бути захищені та піддані видаленню захисних груп за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у Т. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, Wiley Interscience, 1991. Зокрема, аміногрупи можуть бути захищені групами, такими як, але ними не обмежуючись, трет-бутоксикарбоніл, трифторацетил, флуоренілметилоксикарбоніл, або замасковані у вигляді нітрогрупи, і гідроксигрупи можуть бути захищені у вигляді, але ними не обмежуючись, метиловим, mpew-бутиловим, триалкілсиліловим, триарилсиліловим, аліловим або тритиловим етерами. Алкіни, одержані за реакціями Соноґашира (Sonogashira), можуть бути відновлені до алкенів або алканів шляхом відновлення газоподібним воднем або форміатом амонію у присутності відповідного каталізатора гідрування, такого як паладій на активованому вуглецю або платина на активованому вуглецю, у відповідних розчинниках, таких як метанол, етанол або тетрагідрофуран, при відповідній температурі, як описано у S. Siegel, "Heterogeneous catalytic hydrogenation of C=C and alkynes", Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp.417-442, Pergamon Press, 1991. Відповідним чином заміщені арилгалогеніди можуть бути перетворені в боронові кислоти або естери боронових кислот за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у W. Gerrard, The chemistry of boron, Academic Press, New York, 1961, і Т. Ishiyama, Μ. Murata, N. Miyaura, J.Org.Chem., 1995, 60, 7508. Відповідним чином заміщені карбонові кислоти можуть бути перетворені в альдегіди за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у R. A. W. Johnstone, "Reduction of carboxylic acids to aldehydes by metal hydrides", Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp.259-281, Pergamon Press, 1991. 89503 52 Відповідним чином заміщені карбонові кислоти можуть бути перетворені в спирти за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у A.G.M. Barrett, "Reduction of carboxylic acids derivatives to alcohols, ethers and amines" у Comprehensive Organic Synthesis, v.8, pp.235-257, Pergamon Press, 1991. Відповідним чином заміщені спирти можуть бути перетворені в альдегіди за способами, відомими хімікам, фахівцям в даній галузі, як описано у T.V. Lee, "Oxidation adjacent to oxygen of alcohols by activated DMSO methods", Comprehensive Organic Synthesis, v.7, pp.291-303, Pergamon Press, 1991. Одержання проміжних сполук Дані аналітичної РХ-МС (LC-MS) одержували на устаткуванні РЕ Sciex АРІ 150ЕХ, обладнаному джерелом фотоіонізації при атмосферному тиску і РХ-системою Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: колонка 30´4,6мм Waters Symmetry C18 з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: А= вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В= вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: елюювання в лінійному градієнті від 90% А до 100% В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ- (UV) (254нм) і ELSD сліду. Час утримування (tR) виражали в хвилинах. Препаративне очищення РХ/МС проводили на аналогічному устаткованні з хімічною іонізацією при атмосферному тиску. Колонка: 50´20мм YMC ODS-A з розміром частинок 5мкм; метод: елюювання в лінійному градієнті від 80% А до 100% В протягом 7 хвилин і з витратою 22,7мл/хв. Збір фракцій проводили при МС-детектуванні з розгалуженим потоком. Аналітичні дані PX/MC-TOF (TOF= час прольоту) одержували на 4-прохідному MUX micromass LCT, обладнаному детекторною системою Waters 2488/Sedex 754. Колонка: 30´4,6мм Waters Symmetry C18 з розміром частинок 3,5мкм; система розчинників: А= вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і В= вода/ацетонітрил/ трифтороцтова кислота (5:95:0,03); метод: елюювання в лінійному градієнті від 90% А до 100% В протягом 4 хвилин і з витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією УФ- (254нм) і ELSD сліду. Час утримування (tR) виражали в хвилинах. Дані GC-MS одержували за допомогою газового хроматографа Varian CP 3800, оснащеного колонкою Phenomenex (Zebron ZB-5, довжина: 15 метрів, внутрішній діаметр: 0,25мм), сполученого з мас-спектрометром Varian Saturn 2000 iontrap. Метод: тривалість 15 хвилин, потік через колонку 1,4мл/хвилину (газом-носієм був гелій), градієнт нагріву: 0-1 хвилина, 60°С; 1-13 хвилин, 60-300°С; 13-15 хвилин, 300°С. Спектри 1H ЯМР реєстрували при 500,13МГц на апараті Bruker Avance DRX500. Дейтерований хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,8% D) використовували як розчинник. ТМС (TMS) використовували як внутрішній стандарт. Значення хімічних зсувів виражали в млн.-1 (ppm). Для позначення мультиплетних ЯМР-сигналів застосовували наступні скорочення: с - синглет, д 53 дублет, т - триплет, кв - квартет, кві -квінтет,г гептет, дд - дублет дублетів, ддд - подвійний дублет дублетів, дт - дублет триплетів, дкв. - дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет і шир.с - широкий синглет. Одержання проміжних сполук Етиловий естер (4-форміл-2,6диметилфеніл)карбаміновоїкислоти До етилового естеру (4-бром-2,6диметилфеніл)карбамінової кислоти (1t, 1,0г), розчиненого в сухому тетрагідрофурані (25мл), в атмосфері аргону додавали хлорид ізопропілмагнію (2M в тетрагідрофурані, 1,9мл) протягом більше 5 хвилин і потім перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолодили до -78°С і додавали по краплях трет-бутиллітій (1,7Μ в гептані, 4,5мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -65°С. Після завершення додавання температуру реакційної суміші підвищували до -10°С, а потім знову охолодили до -78°С, з подальшим додаванням Ν,Ν-диметилформаміду (0,6мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78°С, 30 хвилин при 25°С і потім вилили на суміш товченого льоду з оцтовою кислотою (25мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, екстрагували етилацетатом (3´100мл), висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт піддали флеш-хроматографії з одержанням 0,60г (73%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 222 (МН+); tR=2,14, (UV, ELSD) 86%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц CDCІ3): 1,30 (т, 3Н), 2,34 (с, 6Н), 4,21 (кв, 2Н), 6,28 (шир.с, 1Н), 7,59 (с,2Н), 9,92 (с,1Н). Аналогічно були одержані наступні сполуки: Пропіловий естер (4-форміл-2,6диметилфеніл)карбамінової кислоти Вихід: 60%. LC-MS (m/z) 236 (МН+); tR=2,42, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,92 (т, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 4,02 (т, 2Н), 7,62 (с, 2Н), 9,02 (шир.с, 1Н), 9,91 (с, 1Н). 2-Циклопентил-N-(4-форміл-2,6диметилфеніл)ацетамід Вихід: 66%. LC-MS (m/z) 260 (MH+); tR=2,52, (UV, ELSD) 97%, 97%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,23 (м, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 2,27 (м, 1Н), 2,35 (д, 2Н), 7,61 (с, 2Н), 9,46 (с, 1H), 9,91 (с, 1Н). (4-Форміл-2,6-диметилфеніл)амід пенїпановоі кислоти Вихід: 94%. LC-MS (m/z) 234 (МН+); tR=2,27, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,92 (т, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,35 (т, 2Η), 7,60 (с, 2Н), 9,45 (с, 1H), 9,90 (с, 1H). 2-(4-Хлорфеніл)-N-(4-форміл-2,6диметилфеніл)ацетамід Вихід: 53%. LC-MS (m/z) 302 (MH+); tR=2,72, (UV, ELSD) 96%, 95%. Ή ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,17 (с, 6H), 3,70 (с, 2Н), 7,40 (м, 4Н), 7,60 (с, 2Н), 9,75 (с, 1Н), 9,90 (с, 1H). 2-Метоксіетиловий естер (4-форміл-2,6диметилфеніл)карбаміновоі кислоти Вихід: 47%. LC-MS (m/z) 252 (МН+); tR=l,81, (UV, ELSD) 93%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 2,35 (м, 6Н), 3,35 (м, 3Н), 3,65 (м, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 6,35 (шир.с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 9,95 (с, 1Н). 89503 54 2-Циклопентил-И-(2,6-дихлор-4формілфеніл)ацетамід Вихід: 85%. LC-MS (m/z) 300 (MH+); tR=2,89, (UV, ELSD) 96%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 1,25 (м, 2H), 1,63 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,50 (д, 2Н), 7,17 (шир.с, 1H), 7,83 (с, 2Н), 9,90 (с, 1Н). 2-метоксіетиловий естер (4-бром-2,6диметилфеніл)карбаміновоі кислоти 4-Бром-2,6-диметиланілін (2,00г) і 2метоксіетиловий естер хлормурашиної кислоти (1,52г) розчинили в ацетонітрилі (25мл) і нагрівали при 130°С протягом 15 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. До реакційної суміші додали воду (25мл) і продукт зібрали шляхом фільтрування і промили водою (25мл) і гептаном (25мл) з одержанням 2,48г (82%вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 304 (МН+); tR=2,93, (UV, ELSD) 96%, 97%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 2,36 (м, 6Н), 3,40 (м, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 6,55 (шир.с, 1Н), 7,45 (с, 2Н). N-(4-Бром-2,6-дихлорфеніл)-2циклопентилацетамід 4-Бром-2,6-дихлоранілін (12,1г) і циклопентилацетилхлорид (8,1г) розчинили в тетрагідрофурані (100мл), додали карбонат натрію (6,4г) з подальшим нагріванням при кипінні із зворотним холодильником протягом 6 годин. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища, профільтрували і розбавили водою (250мл). Після екстракції об'єднану органічну фазу концентрували у вакуумі з одержанням 14,0г (80%вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 352 (МН+); tR=3,47, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,12 (м, 2Η), 1,50 (м, 4Η), 1,80 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,50 (д, 2Н), 5,70 (шир.с, 1Н), 7,45 (с, 2Н). N-(2,6-Диметил-4-нітрофеніл)ацетамід 2,6-Диметиланілін (30,2г) додавали поволі до оцтового ангідриду (200мл), охолодженого до 0°С, протягом більше 10 хвилин. Через 30 хвилин до реакційної суміші додали оцтову кислоту (40мл) і димлячу азотну кислоту (15мл) і охолоджування припинили. Через 1 годину реакційну суміш профільтрували, кристали промили водою і висушили у вакуумі з одержанням 5,20г (30%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,10 (с, 3Н), 2,26 (с, 6Н), 7,98 (с, 2Н), 9,61 (с, 1H). N-(4-Аміно-2,6-диметилфеніл)ацетамід До N-(2,6-диметил-4-нітрофеніл)ацетаміду (5,09г) в тетрагідрофурані (200мл) і оцтовій кислоті (60мл), охолодженого до 0°С, порціями протягом 10 хвилин додавали цинковий пил (30г). Через 30 хвилин реакційну суміш профільтрували через силікагель (50г), який промили сумішшю метанол/етилацетат (20:80, 100мл). Органічну фазу промили насиченим водним бікарбонатом натрію (100мл) і обробили гептаном до випадання в осад вказаної в заголовку сполуки, яку зібрали, промили гептаном і висушили у вакуумі з одержанням 1,20г (28%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту блідо-червоного кольо 55 ру. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,95 (с, 3Н), 1,96 (с, 6Н), 4,82 (с, 2Н), 6,23 (с, 2Н), 8,79 (с, 1H). 2,6-Диметил-4-нітрофеніламін До N-(2,6-диметил-4-нітрофеніл)ацетаміду (5,05г) додали концентровану соляну кислоту (17,5мл) і нагрівали при 140°С протягом 30 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш нейтралізували твердим карбонатом натрію у воді та осаджений продукт зібрали шляхом фільтрування і промили водою (100мл) з одержанням 3,93г (97%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,15 (с, 6Н), 6,15 (шир.с, 2Н), 7,79 (с, 2Н). 2-Циклопентил-N-(2,6-диметил-4нітрофеніл)ацетамід 2,6-Диметил-4-нітрофеніламін (0,98г) і циклопентилацетилхлорид (0,99мл) розчинили в ацетонітрилі (10мл) і нагрівали при 150°С протягом 5 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. До реакційної суміші додали воду (10мл) і продукт зібрали шляхом фільтрування і промили водою (20мл) і гептаном (20мл) з одержанням 1,45г (89%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,24 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,79 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 2,27 (м, 1H), 2,36 (д, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 9,56 (с, 1Н). Аналогічно були одержані наступні сполуки: N-(2,6-Диметил-4-нітрофеніл)-3,3диметилбутирамід Вихід: 96%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,07 (с, 9Н), 2,26 (с, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 7,98 (с, 2Н), 9,52 (с, 1H). N-(2-Хлор-6-метил-4-нітрофеніл)-2-(4фторфеніл)ацетамід LC-MS (m/z) 323 (МН+); tR=2,85, (UV, ELSD) 57%, 98%. N-(2-Хлор-4-нітро-6-трифторметилфеніл)-2циклопентилацетамід LC-MS (m/z) 351 (МН+); tR=3,10, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 1,20 (м, 2Η), 1,60 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Η), 2,35 (м, 1Н), 2,50 (д, 2Н), 7,1 (шир.с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,55 (д, 1Н). N-(4-Аміно-2,6-диметилфеніл)-2циклопентилацетамід До 2-циклопентил-N-(2,6-диметил-4нітрофеніл)ацетаміду (1,45г) в тетрагідрофурані (40мл) і оцтовій кислоті (10мл), охолодженого до 0°С, порціями протягом 10 хвилин додавали цинковий пил (10г). Реакційну суміш перемішували 2 години при 25°С, нейтралізували твердим карбонатом натрію і профільтрували через силікагель (50г), який промили етилацетатом (200мл). Органічну фазу концентрували у вакуумі з одержанням 1,15г (89%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту світло-оранжевого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,20 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,96 (с, 6Н), 2,22 (м, 1H), 2,23 (д, 2Н), 4,81 (шир.с, 2Н), 6,23 (с, 2Н), 8,74 (с, 1H). Аналогічно були одержані наступні сполуки: N-(4-Аміно-2,6-диметилфеніл)-3,3диметилбутирамід 89503 56 Вихід: 96%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,04 (с, 9Н), 1,98 (с, 6Н), 2,13 (с, 2Н), 4,81 (шир.с, 2Н), 6,24 (с, 2Н), 8,69 (с, 1Н). N-(4-Аміно-2-хлор-6-метилфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетамід LC-MS (m/z) 293 (МН+); tR=l,77, (UV, ELSD) 98%, 99%. N-(4-Аміно-2-хлор-6-трифторметилфеніл)-2циклопентилацетамід LC-MS (m/z) 321 (MH+); tR=2,52, (UV, ELSD) 92%, 96%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,15 (м, 2Н), 1,55 (м, 4Η), 1,75 (м, 2Н), 2,20 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 5,80 (с, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1H), 9,20 (с, 1Н). N-(4-Бром-2-метил-6-нітрофеніл)-3,3диметилбутирамід 4-Бром-2-метил-6-нітрофеніламін (2,22г) і трет-бутилацетилхлорид (1,30г) змішали в ацетонітрилі (3мл) і нагрівали при 140°С протягом 40 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Додали воду (5мл) і продукт зібрали шляхом фільтрування і промили водою і гептаном з одержанням 2,80г (86%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. LC-MS (m/z) 329 (ΜΗ+); tR=3,07, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 1,01 (с, 9Н), 2,21 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 7,87 (д, 1H), 7,95 (д, 1Н), 9,77 (с, 1Н). 2,6,N'-Триметил-N'-(4трифторметилбензил)бензол-1,4-діамін До N-{2,6-диметил-4-[метил(4трифторметилбензил)аміно]феніл}ацетаміду (0,20г) додали концентровану соляну кислоту (2мл) і нагрівали при 130°С протягом 80 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Сиру суміш вилили на твердий гідроксид калію (2г), змішаний з льодом. Продукт екстрагували 1,2-дихлоретаном (100мл) і органічну фазу профільтрували через твердий карбонат натрію (5г), висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням 0,10г (57%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту блідо-коричневого кольору. LC-MS (m/z) 309 (МН+); tR=2,11, (UV, ELSD) 99%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,03 (с, 6Н), 2,76 (с, 3Н), 3,94 (шир.с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 6,39 (с, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,65 (д, 2Н). Пропіловий естер (2,6диметилфеніл)карбаміновоі кислоти 2,6-Диметиланілін (3,0мл) і пропілхлорформіат (4,1мл) розчинили в ацетонітрилі (15мл) і нагрівали при 150°С протягом 10 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням 4,79г (95%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту коричневого кольору. Сирий продукт використовували без додаткового очищення. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 0,98 (т, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 4,10 (т, 2Н), 6,02 (с, 1H), 7,07 (м, 3Н). Пропіловий естер (2,6-диметил-4нітрофеніл)карбамінової кислоти До розчину концентрованої азотної кислоти (6,4мл) у воді (30мл) додали пропіловий естер (2,6-диметилфеніл)карбамінової кислоти (2,72г), 57 оцтову кислоту (30мл) і нітрит натрію (1,0г). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 годин, додали воду (200мл) і суміш охолодили до 0°С. Продукт зібрали шляхом фільтрування і висушили у вакуумі з одержанням 1,40г (42%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. Сирий продукт використовували без додаткового очищення. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,92 (т, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 4,04 (т, 2Н), 7,98 (с, 2Н), 9,11 (шир.с, 1H). Пропіловий естер (4-аміно-2,6диметилфеніл)карбамінової кислоти До суміші цинкового пилу (4,9г) і пропілового естеру (2,6-диметил-4-нітрофеніл)карбамінової кислоти (1,26г) в тетрагідрофурані (50мл), охолодженої до 0°С, поволі додавали водну соляну кислоту (6М, 8,3мл). Реакційну суміш потім перемішували протягом 5 годин при 25°С і доводили рН до 10 за допомогою 25%-вого водного аміаку. Продукт екстрагували етилацетатом (3 χ 50мл), об'єднані органічні фази висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі з одержанням 1,1г (99%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді темної оливи. Сирий продукт використовували без додаткового очищення. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,91 (т, 3Н), 1,60 (м, 2Н), 1,99 (с, 6Н), 3,95 (т, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 6,23 (с, 2Н), 8,14 (с, 1H). 4- (3,5-Дифтор-2-нітрофен іл)морфолін 2,4,6-Трифторнітробензол (4,95г) і карбонат калію (4,63г) змішали в сухому диметилсульфоксиді (40мл) і охолодили до 10°С в атмосфері аргону. Додали морфолін (2,56мл) і реакційній суміші давали нагрітися до 25°С і перемішували в атмосфері аргону протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, додали насичений сольовий розчин (50мл) і продукт екстрагували етилацетатом (3x50мл), об'єднані органічні фази висушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 3,69г (54%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді оливи жовтого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 3,02 (т, 4Η), 3,66 (т, 4Η), 7,08 (дт, 1Н), 7,22 (м, 1Н). 2,4-Дифтор-6-морфолін-4-ілфеніламін До охолодженої до 0°С суміші цинкового пилу (4,9г) і 4-(3,5-дифтор-2-нітрофеніл)морфоліну (3,69г) в тетрагідрофурані (40мл) поволі додавали концентровану соляну кислоту (6,3мл). Реакційну суміш потім перемішували протягом 1 години при 0°С і 2 годин при 25°С. Реакційну суміш профільтрували через Celite (10г), концентрували у вакуумі та очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 1,76г (54%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту оранжевого кольору. GC-MS (m/z) 215 (М+); tR=5,11. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,81 (т, 4Η), 3,76 (т, 4Η), 4,52 (с, 2Н), 6,66 (дт, 1Н), 6,82 (м, 1Н). 2-Бром-4-нітро-6-трифторметилфеніламін Бром (0,60мл) розчинили в оцтовій кислоті (11мл), додали по краплях до розчину 4-нітро-2трифторметилфеніламіну (2,4г) в оцтовій кислоті (12мл). Реакційну суміш нагрівали при 120°С протягом 2½ години, вилили у воду (400мл) і профільтрували. Зібраний твердий продукт промили во 89503 58 дою (200мл) і висушили у вакуумі з одержанням 3,03г (91%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 7,08 (с, 2Н), 8,23 (д, 1Н), 8,51 (д, 1Н). N-(2-Бром-4-нітро-6-трифторметилфеніл)-3циклогексилпропіонамід 2-Бром-4-нітро-6-трифторметилфеніламін (2,0г) і циклогексилпропіонілхлорид (1,30мл) змішали в ацетонітрилі (10мл) і нагрівали при 150°С протягом 10 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш охолодили до 0°С, продукт відфільтрували і промили холодним ацетонітрилом (50мл), що давало 0,97г (33%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. Сирий продукт використовували без додаткового очищення. LC-MS (m/z) 424 (МН+); tR=3,53, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,88 (м, 2Н), 1,17 (м, 3Н), 1,28 (м, 1H), 1,51 (м, 2Н), 1,68 (м, 5Н), 2,38 (т, 2Н), 8,45 (д, 1H), 8,82 (д, 1H), 10,17 (с, 1H). N-(4-Аміно-2-бром-6-трифторметилфеніл)-3циклогексилпропіонамід До суміші цинкового пилу (7,88г) і N-(2-бром-4нітро-6-трифторметилфеніл)-3циклогексилпропіонаміду (1,99г) у тетрагідрофурані (40мл) поволі додавали оцтову кислоту (3,70мл). Реакційну суміш потім перемішували протягом 1½ години при 25°С. Реакційну суміш профільтрували, розбавляли насиченим водним бікарбонатом натрію (400мл) і екстрагували етилацетатом (3´100мл). Об'єднані органічні фази промили водою (100мл), насиченим сольовим розчином (100мл), висушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням 1,85г (100%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. LC-MS (m/z) 394 (МН+); tR=3,22, (UV, ELSD) 92%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 0,86 (кв, 2Н), 1,17 (м, 3Н), 1,26 (м, 1Н), 1,46 (кв, 2Н), 1,67 (м, 5Н), 2,40 (т, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 6,88 (д, 1H), 7,07 (д, 1Н), 9,27 (с, 1H). Етиловий естер [2-метил-6-нітро-4-(4трифторметилбензиламіно)феніл]-карбамінової кислоти Етиловий естер (4-аміно-2-метил-6нітрофеніл)карбамінової кислоти (0,50г) і 4трифторметилбензальдегід (0,29мл) розчинили в етанолі (10мл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш вилили у воду (75мл) і одержаний осад зібрали фільтруванням. До утвореного осаду, диспергованого в метанолі (10мл), додали ціаноборгідрид натрію (0,3г) і оцтову кислоту (0,5мл) і перемішували протягом 60 хвилин. Реакційну суміш профільтрували, додали воду (50мл) і органічний розчинник видалили у вакуумі. Продукт залишали осідати при 25°С, зібрали фільтруванням і промили водою (100мл) з одержанням 0,47г (75%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. LC-MS (m/z) 398 (МН+); tR=3,18, (UV, ELSD) 86%, 94%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-dб): 1,20 (т, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 59 4,45 (м, 2Н), 6,75 (м, 1Н), 6,90 (м, 1H), 7,55 (м, 2Н), 7,73 (м, 2Н), 8,75 (с, 1H). трет-Бутиловий естер (4-аміно-3,5диметилфеніл)-(4-трифторметилбензил)карбамінової кислоти До трет-бутилового естеру (3,5-диметил-4нітрофеніл)-(4-трифторметилбензил)-карбамінової кислоти (9,5г) в етанолі (150мл) додали цинковий пил (22г) і оцтову кислоту (13мл). Реакційну суміш перемішували 3 години і потім профільтрували. Розчин концентрували у вакуумі, знов розчинили в етилацетаті (100мл) і екстрагували водою (2´50мл). Органічну фазу висушили (MgSO4), профільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої речовини. Вихід 6,5г (78%). LC-MS (m/z) 395 (МН+); tR=3,06, (UV, ELSD) 89%, 96%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 1,40 (с, 9H), 2,10 (с, 6Н), 3,50 (шир.с, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,70 (с, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н). трет-Бутиловий естер (3,5-диметил-4нітрофеніл)-(4-трифторметилбензил)-карбаміновоі кислоти До (3,5-диметил-4-нітрофеніл)-(4трифторметилбензил)аміну (7,7г) в ацетонітрилі (150мл) додали 4-диметиламінопіридин (1,45г), триетиламін (4,95мл) і ди-трет-бутилдикарбонат (5,71г). Реакційну суміш перемішували протягом 12 годин і очистили за допомогою флешхроматографії з одержанням 9,6г (95%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 299 (МН+); tR=3,09, (UV, ELSD) 100%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 0,93 (т, 3Н), 1,39 (м, 4Н), 1,76 (квінт, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,40 (т, 2Н), 6,57 (шир.с, 1Н), 7,23 (с, 2Н). (3,5-Диметил-4-нітрофеніл)-(4трифторметилбензил)амін 3,5-Диметил-4-нітрофеніламін (3,95г) і 4трифторметилбензальдегід (4,87мл) розчинили в етанолі (50мл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш вилили у воду (75мл) і утворений осад зібрали фільтруванням. До утвореного осаду, диспергованого в метанолі (130мл), додали ціаноборгідрид натрію (3,1г) і оцтову кислоту (7,0мл) і перемішували протягом 60 хвилин. Реакційну суміш профільтрували, додали воду (350мл) і органічний розчинник видалили у вакуумі. Продукт залишили осідати при 25°С, зібрали фільтруванням і промили водою (300мл) з одержанням 6,7г (85%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. LC-MS (m/z) 325 (МН+); tR=2,00, (UV, ELSD) 92%, 93%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 2,30 (с, 6Н), 4,45 (шир.с, 3Н), 6,25 (с, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 7,60 (д, 2Н). 2-Хлор-4-нітро-6-трифторметиланілін 4-Нітро-2-трифторметиланілін (15г) і Nхлорсукцинімід (10,7г), розчинені в ацетонітрилі (100мл), нагрівали при 150°С протягом 15 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш охолодили до температури навколишнього середовища і вилили в 5%-вий гідроксид натрію (500мл) і етилацетат (400мл). Після відділення органічну фазу висуши 89503 60 ли (MgSO4), профільтрували і концентрували у вакуумі з подальшим очищенням за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 17,0г (97%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту жовтого кольору. LC-MS (m/z) 240 (МН+); tR=4,76, (UV, ELSD) 97%, 96%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 7,15 (с, 2Н), 8,15 (д, 1H), 8,40 (д, 1Н). Аналогічно була одержана наступна сполука: 2-Хлор-6-метил-4-нітрофеніламін LC-MS (m/z) 186 (ΜΗ4); tR=6,40, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,20 (с, 3Н), 6,55 (с, 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,00 (д, 1H). Сполуки цього винаходу Кислотно-адитивні солі сполук цього винаходу можуть легко бути одержані за способами, відомими фахівцям в даній галузі. Приклад 1 1а (4-бром-2,6-диметилфеніл)амід гексанової кислоти 4-Бром-2,6-диметиланілін (0,50г) і гексаноїлхлорид (0,45мл) розчинили в ацетонітрилі (4мл) і нагрівали при 150°С протягом 10 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очистили за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 0,37г (50%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 299 (МН+); tR=3,09, (UV, ELSD) 100%, 99%. 1Н ЯМР (500МГц, CDCІ3): 0,93 (т, 3Н), 1,39 (м, 4Н), 1,76 (квінт, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,40 (т, 2Н), 6,57 (шир.с, 1H), 7,23 (с, 2Н). Аналогічно була одержана наступна сполука: 1b N-(4-Бром-2,6-диметилфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетамід Вихід: 24%. LC-MS (m/z) 337 (MH+); tR=3,04, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,05 (с, 6Н), 3,63 (с, 2Н), 7,16 (т, 2Η), 7,27 (т, 2Η), 7,38 (т, 2Η), 9,46 (с, 1H). 1с Ν-(2-ΕροΜ-4,6-диметилфеніл)-2-(4фторфеніл)ацетамід 2-Бром-4,6-диметиланілін (600мг) і (4фторфеніл)ацетилхлорид (543мг) розчинили в ацетонітрилі (6мл) і нагрівали при 150°С протягом 10 хвилин в запаяній судині для проведення процесу в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш охолодили до 0°С, продукт відфільтрували і промили холодним ацетонітрилом (50мл), що давало 665мг (66%-вий вихід) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердого продукту білого кольору. LC-MS (m/z) 337 (МH+); tR=2,93, (UV, ELSD) 90%, 98%. 1Н ЯМР (500МГц, ДМСО-d6): 2,05 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 7,05 (шир.с, 1H), 7,15 (дт, 2Н), 7,32 (шир.с, 1H), 7,40 (дт, 2Н), 9,67 (с, 1Н). Аналогічно були одержані наступні сполуки: 1d N-(2-Бром-4,6-диметилфеніл)-3,3диметилбутирамід Вихід: 98%. LC-MS (m/z) 299 (MH+); tR=3,06, (UV, ELSD) 77%, 97%. 1e N-(2-Бром-4,6-диметилфеніл)-2циклопентилацетамід Вихід: 75%. LC-MS (m/z) 311 (MH+); tR=3,08, (UV, ELSD) 77%, 99%. 1f N-(2-Бром-4,6-дихлорфеніл)-3,3диметилбутирамід
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSubstituted aniline derivatives
Автори англійськоюTornoee Christian Wenzel, Rottlaender Mario, Greve Daniel Rodriguez, Khanzhin Nikolay, Ritzen, Andreas, Watson William Patrick
Назва патенту російськоюЗамещенные производные анилина
Автори російськоюТорнее Кристиан Венсель, Роттлондер Марио, Греве Даниэль Родригес, Ханжин Николай, Ватсон Вильям Патрик
МПК / Мітки
МПК: C07D 207/22, C07D 333/24, C07D 295/12, C07D 265/30, A61P 25/08, C07C 271/28, C07C 233/15, C07C 255/60, C07D 215/12, C07C 311/08, A61K 31/165, C07C 233/29, C07C 237/04
Мітки: похідні, аніліну, заміщені
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/40-89503-zamishheni-pokhidni-anilinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Заміщені похідні аніліну</a>
Заміщені похідні аніліну
Номер патенту: 81799
Опубліковано: 11.02.2008
Автори: Ватсон Уільям Патрік, Грів Даніель Родрігес, Роттлондер Маріо
МПК: A61P 25/08, A61K 31/27, A61K 31/325, A61K 31/167
Мітки: похідні, заміщені, аніліну
Формула / Реферат:
1. Заміщені похідні аніліну формули І,де U являє собою О, S або NR2';s дорівнює 0 або 1;Х являє собою CO або SO2;Z являє собою О, S або NR4, де R4 вибраний з групи, що складається з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, гідроксі-С1-6-алк(ен/ін)ілу і гідрокси-С3-8-циклоалк(ен)ілу;q...
Заміщені похідні р-діамінобензолу
Номер патенту: 81019
Опубліковано: 26.11.2007
Автори: Ханжин Ніколай, Ватсон Уільям Патрік, Роттлондер Маріо, Рітсен Андреас
МПК: A61K 31/381, A61P 25/00, C07D 333/02, C07D 213/02, A61K 31/27, C07C 271/28
Мітки: похідні, р-діамінобензолу, заміщені
Формула / Реферат:
1. Заміщені похідні р-діамінобензолу загальної формули Іде s дорівнює 0 або 1;U являє собою О, S, SO2, SO2NR11, СО-O або CO-NR11; деR11 вибраний з групи, що складається з водню, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу; абоR2 і R11 разом з атомом азоту утворюють 5-8-членне насичене або ненасичене...
Заміщені похідні пурину як інгібітори клітинної адгезії
Номер патенту: 72923
Опубліковано: 16.05.2005
Автори: Гурве Жан-Франсуа, Пейман Ануширван, Гейдек Томас Р., Рюксер Жан-Марі, Кнолле Йохен
МПК: A61P 1/02, A61P 19/00, A61P 19/10, A61P 5/24, A61P 29/00, A61P 3/14, C07D 473/34, A61P 43/00, A61K 31/52
Мітки: адгезії, заміщені, клітинної, пурину, похідні, інгібітори
Формула / Реферат:
l. Сполука формули І, Ів якійВ - (С1-С18)-алкіл, (С3-С14)-циклоалкіл, (С3-С14)-циклоалкіл-(С1-С8)-алкіл-, (С3-С14)-арил, (С5-С14)-арил-(С1-С8)-алкіл-, (С5-С14)-гетероарил, (С5-С14)-гетероарил-(С1-С8)-алкіл-, фтор, хлор, бром, гідрокси, ціано, трифторметил, нітро, гідроксикарбоніл-, (С1-С6)-алкокси, (С1-С6)-алкоксі-(С1-С6)-алкіл-, (С1-С6)-алкоксикарбоніл-, (С1-С6)-алкілкарбоніл-, (С5-С14)-арилкарбоніл-,...
Заміщені фенільні похідні, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)
Номер патенту: 73284
Опубліковано: 15.07.2005
Автори: Хрістоферсен Палле, Даль Б'ярне Г.
МПК: A61P 17/02, A61P 19/10, A61P 35/00, C07D 233/34, C07C 273/18, A61K 31/4166, A61P 43/00, C07C 275/42, A61P 29/00, A61P 9/10, C07D 401/12, C07D 233/32, A61K 31/496, C07C 275/30, A61P 9/12, A61P 35/04, A61P 1/12, A61P 37/08, A61P 19/08, A61P 1/04, A61P 27/06, A61K 31/4439, C07D 257/00, A61K 31/41, A61K 31/192, A61P 7/06, A61K 31/17
Мітки: фармацевтична, фенільні, спосіб, композиція, заміщені, похідні, варіанти, одержання, основі
Формула / Реферат:
1. Сполука формулиабо її фармацевтично прийнятна сіль, де R1 - тетразоліл,R4, R5 та R2 кожний незалежно вибрано з гідрогену, алкілу, алкокси, гідрокси, галогену, трифлуорметилу, ціано, нітро, аміно, алкіламіно, NHCOR9, CO2R9, -CON(R9)2, -NHSO2-R9, -SO2N(R9)2 або арилу, як варіант, заміщеного CON(R9)2, NHCOR9, SO2N(R9)2, CO2R9, де R9 - гідроген,...
Похідні бензодіоксану, бензофурану або бензопірану, заміщені аміноалкілом
Номер патенту: 73122
Опубліковано: 15.06.2005
Автори: ван Емелен Крістоф, де Бруін Марсель Франс Леопольд
МПК: A61K 31/4178, C07D 417/12, A61K 31/513, A61P 9/00, C07D 405/12, A61P 9/08, A61P 1/14
Мітки: бензопірану, заміщені, бензодіоксану, аміноалкілом, бензофурану, похідні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І) , (I)її стереохімічно ізомерна форма, форма N-оксиду, фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль або сіль четвертинної амонієвої основи, деAlk1 означає С1-4-алкілкарбоніл, С1-4-алкілкарбоніл-С1-4-алкіл, карбоніл, карбоніл-С1-4-алкіл або С1-4-алкандіїл, при необхідності заміщений гідроксигрупою, галогрупою, аміногрупою, гідроксі-С1-4-алкілом, С1-4-алкілоксигрупою, С1-4-алкілоксі-С1-4-алкілом,...