Комбінація антагоніста crth2 і інгібітору протонного насоса для лікування еозинофільного езофагіту

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один антагоніст CRTH2 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один інгібітор протонного насоса, вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується використання антагоніста CRTH2 або його фармацевтично прийнятної солі, і інгібітору протонного насоса (РРІ), вибраного з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятної солі, в приготуванні засобу для запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (ЕоЕ). UA 112667 C2 (12) UA 112667 C2 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до способу лікування еозинофільного езофагіту шляхом застосування композицій, які містять одну або більше сполук антагоніста CRTH2 і один або більше інгібіторів протонного насоса. Попередній рівень техніки Еозинофільний езофагіт (EoE) характеризується ознаками і симптомами, пов'язаними з порушенням діяльності стравоходу (Liacouras et al., J. Allergy Clin. Immunol. 128:3-20 (2011)). У дорослих такі ознаки і симптоми включають дисфагію, біль у грудях, затримку харчових залишків і біль у верхньому відділі черевної порожнини (Croese et al., Gastrointest. Endosc. 58:516-522 (2003); Furuta and Straumann, Aliment. Pharmacol. Ther. 24:173-182 (2006)). Клінічні виявлення у дітей варіюються в залежності від віку. У немовлят часто виникають труднощі при їхньому годуванні і нездатність до покращення свого самопочуття, у той час як у дітей шкільного віку такі ознаки і симптоми з більшою імовірністю супроводжуються блювотою або болями (Liacouras et al., 2011). Наявність еозинофілів в тканині стравоходу, взятої для аналізу шляхом біопсії, виявляють з використанням гістологічних методів. Вважається, що EoE має алергічну етіологію у 70 % пацієнтів, хворих на EoE, які мають поточне або пост-алергічне захворювання або позитивні ін'єкційні (шкіряні) проби на їжу або інші алергени (Blanchard and Rothenberg, Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 18:133-43 (2008)). Ознаки і симптоми EoE є, як правило, не піддаються лікуванню з використанням інгібіторів протонного насоса (PPI), хоча деякі пацієнти все ж таки демонструють клінікопатологічну реакцію на PPI (Molina-Infante et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9:110-117 (2011)), і це було описано як "PPI-сприятливий еозинофільний лейкоцитоз стравоходу", який можна відрізняти від еозинофільного езофагіту, основаному на реакції на PPI (Liacouras et al., 2011). Кортикостероїди для місцевого застосування, використовувані при лікуванні EoE без належної документації, є дуже ефективними при зменшенні еозинофільного навантаження стравоходу – процесу, який вважають опосередкованим стимулюванням еозинофільного апоптозу. Подвійні сліпі випробування, в яких використовували контрольні групи з плацебо, продемонстрували, що як флутиказон, так і будесонід, являють собою засоби, які є ефективними при використанні на перших етапах лікування і які знижують еозинофільне навантаження і інтенсивність симптомів як у дітей, так і у дорослих, хворих на EoE (Schaefer et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol. 6:165-173 (2008); Konikoff et al., Gastroenterology 131:1381-1391 (2006); Dohil et al., Gastroenterology 139:418-429 (2010); Straumann et al., Gastroenterology 139:1526-1537 (2010)). Хоча PPI не користуються широкою прихильністю у хворих на EoE, багато пацієнтів залишаються на цих ліках з метою контролю відригання кислоти шлункового соку (кислотний рефлюкс), яке може бути побічним явищем запального пошкодження дистального (нижнього) відділу стравоходу. Короткий виклад суті винаходу Одним з аспектів даного винаходу відноситься до створення способу запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (EoE) у індивідуума, який включає застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 або його фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного інгібітору протонного насоса (PPI) або його фармацевтично прийнятної солі. Інший аспект даного винаходу відноситься до створення композиції, яка містить щонайменше один антагоніст CRTH2 або його фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один інгібітор протонного насоса або його фармацевтично прийнятну сіль. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою сполуку загальної формули (I): R 3 R 4 2 R R N 50 1 5 OR O (І) 1 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де 1 R – C1-C6 алкіл; 2 R – галоген; 3 R – арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, 6 6 6 6 6 6 6 вибраними з галогену, OH, CN, R , COR , CH2R , OR , SR , SO2R або SO2YR ; де 6 R – C1-C6 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, будь-який з котрих може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, OH, CN, NO2, C1-C6 алкілу або O(C1-C6 алкілу); а Y – NH або C1-C4 алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом; 4 R – H або C1-C4 алкіл; а 5 7 R – водень, C1-C6 алкіл, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкіл, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R )2 8 або CH((CH2)mO(C=O)R )2; де m – 1 або 2; n – 1 – 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або комплекс. 5 В одному з варіантів здійснення винаходу R – водень. 5 В іншому варіанті здійснення винаходу R – C1-C6 алкіл, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкіл, 7 8 ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R )2 або CH((CH2)mO(C=O)R )2. В іншому варіанті здійснення винаходу 1 R – C1-C4 алкіл; 2 R – фтор; 3 R необов'язково заміщений і являє собою хінолін, хіноксалін, ізохінолін, тіазол, феніл, нафталін, тіофен, пірол або піридин; а 4 R – H або метил. В одному з варіантів здійснення винаходу сполука загальної формули (I) являє собою: {3-[1-(4-Хлор-феніл)-етил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметил-феніл)-етил]-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {3-[1-(4-трет-Бутил-феніл)-етил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[1-(4-метансульфоніл-феніл)-етил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(1-нафталін-2-іл-етил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-нафталін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-(8-гідроксихінолін-2-ілметил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хіноксалін-2-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-(4-метокси-бензил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(1,3-тіазол-2-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-(4-Хлор-бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(4-трифторметил-бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(4-трет-бутил-бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(4-фенілфеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-(4-метансульфоніл-бензил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-фторхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (2-Метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Хлор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[1-(Бензолсульфоніл)пірол-2-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({1-[(2,4-Дифторбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({2-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфоніл]феніл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)піридин-3-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфоніл]піридин-3-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({2-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]піридин-3-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; 2 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-(4-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(4-Хлорбензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(3-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфоніл)бензил)-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(4-Фторбензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклогексилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(2-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклопентилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(2-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(Циклогексилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(Циклопентилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклобутилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(3-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-ціанофенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(2-ціанофенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)піридин-3-іл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(3-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(1-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-3-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хіноксалін-6-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-7-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-метансульфонілхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(4-метансульфонілхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{піразоло[1,5-a]піридин-3-ілметил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[3-(метилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(етилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Етилсульфаніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(n-пропілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(i-пропілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(t-бутилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-ілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({4-[(Циклопропілметил)сульфаніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[(4,4-Диметил-2,3-дигідро-1-бензотіопіран-6-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[2-(Етансульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутан-1-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутан-2-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Циклопропілметан)сульфонілфеніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[3-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; 3 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3-{[3-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонілфеніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Етансульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Бутан-1-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-ілсульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({4-[(Циклопропілметил)сульфоніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{[4-метансульфоніл-3-(трифторметил)феніл]метил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{[4-метансульфоніл-3-(трифторметокси)феніл]метил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(5-метансульфонілтіофен-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; 6 {3-[(4,4-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1λ -бензотіопіран-6-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол1-іл}-оцтову кислоту; [3-({1-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[1-(2,4-Дихлор-бензолсульфоніл)пірол-2-ілметил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-метансульфонілбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(2-фенілфеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[1-(Бензолсульфоніл)індол-2-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(4-Хлорфеніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфеніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(3-феноксифеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({4-[(4-фторфеніл)карбоніл]-1-метилпірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)феніл]метил}піридин-3-іл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(3-фенокситіофен-2-іл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)-1,3-тіазол-5-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; {3-[(1-Бензилпіразол-4-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[5-(4-Хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)піразол-4-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол1-іл)-оцтову кислоту; [3-({5-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]фуран-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({5-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]тіофен-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({3-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]тіофен-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[(2-Бензилфеніл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; або складні C1-C6 алкілові, арилові, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкілові, ((CH2)mO)nCH2CH2X, 7 8 (CH2)mN(R )2 або CH((CH2)mO(C=O)R )2 ефіри будь-якої з наведених вище сполук; де m – 1 або 2; n – 1 – 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл. В одному з варіантів здійснення винаходу PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або 4 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 їхньої фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою (5-фтор-2-метил-3хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, а PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятно солі. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою [5-фтор-3-(4метансульфоніл-бензил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, а PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятно солі. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою (3-{[2(бензолсульфоніл)піридин-3-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, а PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятно солі. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою [5-фтор-3-({2-[(4фторбензол)сульфоніл]піридин-3-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, а PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятно солі. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 являє собою 5-(ацетиламіно)-3-[(4хлорфеніл)тіо]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, а PPI вибраний з групи, що складається з омепразолу, езомепразолу, лансопразолу, декслансопразолу, пантопразолу і рабепразолу або їхньої фармацевтично прийнятно солі. В іншому варіанті здійснення винаходу дія зазначеного щонайменше одного антагоніста CRTH2 і зазначеного щонайменше одного інгібітору протонного насоса є синергетичною. Інший аспект даного винаходу відноситься до створення способу запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (EoE) у індивідуума, який включає застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 і щонайменше одного інгібітору протонного насоса (PPI) і додаткове застосування щонайменше одного кортикостероїда. В одному з варіантів здійснення винаходу кортикостероїд вибраний з групи, що складається з гідрокортизону, дексаметазону, метилпреднізолону і преднізолону. Інший аспект даного винаходу відноситься до створення способу запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (EoE) у індивідуума, який включає застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 і щонайменше одного інгібітору протонного насоса (PPI) і додаткове застосування анти-IL-3 моноклонального антитіла. Інший аспект даного винаходу відноситься до створення способу запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (EoE) у індивідуума, який включає застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 і щонайменше одного інгібітору протонного насоса (PPI) і додаткове застосування монтелукасту. Інший аспект даного винаходу відноситься до створення набору для лікування еозинофільного езофагіту, який містить: (a) щонайменше один антагоніст CRTH2; і (b) щонайменше один інгібітор протонного насоса; причому набір є упакованим в один або більше придатні для цього контейнери. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначеним одним або більше придатних для цього контейнерами є блістерна упаковка. Інший аспект даного винаходу відноситься до забезпечення підтримки послідовності схеми лікування еозинофільного езофагіту, яка включає: (a) спочатку застосування до індивідуума, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кортикостероїда протягом першого заданого відрізка часу; і (b) подальше застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 або його фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного інгібітору протонного насоса або його фармацевтично прийнятної солі протягом другого заданого відрізка часу. Короткий опис креслень Фігура 1 – стовпчаста діаграма, на якій показана різниця в зміні (в %) еозинофільного навантаження стравоходу в його проксимальному і дистальному відділах за результатами аналізу тканин, взятих шляхом біопсії, при порівнянні групи пацієнтів з використанням плацебо і групи пацієнтів, яких лікували (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтовою 5 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 кислотою в якості антагоніста CRTH2. Фігура 2 – стовпчаста діаграма, на якій порівнюється зміна (в %) еозинофільного навантаження стравоходу у пацієнтів, які отримували (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметиліндол-1-іл)-оцтову кислоту і езомепразол, тільки (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)оцтову кислоту, тільки езомепразол або плацебо. Детальний опис винаходу У відповідності до даного винаходу, запропоновані способи і композиції для запобігання, лікування або зменшення інтенсивності симптомів еозинофільного езофагіту (EoE) у індивідуума, які включають застосування до зазначеного індивідуума терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста CRTH2 і щонайменше одного інгібітору протонного насоса (PPI). У відповідності до даного винаходу, запропоновані також композиції, які містять антагоніст CRTH2 і/або PPI для використання при запобіганні, лікуванні або зменшенні інтенсивності симптомів EoE у індивідуума. EoE характеризується наявністю алергічної реакції із залученням, на додаток до еозинофілів, мастоцитів і Th2-клітин. Кількість мастоцитів, що несуть IgE-рецептор, в EoEтканині зростає, і дослідження транскриптому мастоцитів в такій тканині виявили наявність продуктів, породжених мастоцитами, таких як, наприклад, карбоксипептидаза A3 і триптаза (Abonia et al., J. Allergy Clin. Immunol. 126:140-149 (2010)). Кількість цитокінів, породжуваних Th2клітинами, інтерлейкін 4, 5 і 13 в EoE-тканині також зростає (Blanchard et al., J. Allergy Clin. Immunol. 127:208-217 (2011)). Фактори, які продукуються активованими мастоцитами і Th2клітинами і які відкриті дії антигенів в тканині стравоходу, є, цілком імовірно, важливими в стимулюванні еозинофільного лейкоцитозу тканини і інших аспектів патології захворювання. Простагландин D2 (PGD2) є одним з таких продуктів, які продукуються у високих концентраціях мастоцитами і Th2-клітинами у відповідь на імунологічну активацію (Pettipher, Br. J. Pharmacol. 153 Suppl. 1:S191-S199 (2008)), і викликає активацію Th-клітин, еозинофілів і базофілів завдяки обумовленій високим ступенем спорідненості його взаємодії з CRTH2 рецептором, який зв'язаний з G-протеїном (гомологічна молекула хемотактичного рецептора, експресована на Th2-клітинах – відома також як DP2) (Hirai et al., J. Exp. Med. 193:255-261 (2001)). Мастоцитозалежна активація Th2-клітин, яка стимулює посилену міграцію і продукування цитокінів, опосередкована PGD2, що діє на CRTH2 (Gyles et al., Immunology 119:362-368 (2006); Xue et al., Clin. Exp. Immunol. 156:126-133 (2009)). Активація Th2-клітин, викликана паракрином, також інгібується антагоністами CRTH2 (Vinall et al., Immunology 121:577-584 (2007)). Дослідження на моделях тварин свідчать про те, що генетична екстирпація CRTH2 або застосування антагоністів CRTH2 є ефективним засобом в зменшенні накопичення еозинофілів і лімфоцитів і Th2-залежного продукування цитокінів у відповідь на алерген в сенсибілізованих дихальних шляхах і шкірі (Pettipher, 2008). Таким чином, робиться припущення, що PGD2, що продукується мастоцитами у відповідь на харчові або інгаляційні алергени, сприятимуть накопиченню еозинофілів і патології захворювання в EoE. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоністи CRTH2 розкриті в опублікованій заявці США № 2011/0124683 і являють собою сполуку загальної формули (I): R 3 R 4 2 R R N 1 5 OR O 45 50 (І) де 1 R – C1-C6 алкіл; 2 R – галоген; 3 R – арил або гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, 6 6 6 6 6 6 6 вибраними з галогену, OH, CN, R , COR , CH2R , OR , SR , SO2R або SO2YR ; де 6 R – C1-C6 алкіл, C3-C8 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, будь-який з котрих може необов'язково бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, OH, CN, NO2, C1-C6 алкілу або O(C1-C6 алкілу); а 6 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Y – NH або C1-C4 алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом; 4 R – H або C1-C4 алкіл; а 5 7 R – водень, C1-C6 алкіл, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкіл, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R )2 8 або CH((CH2)mO(C=O)R )2; де m – 1 або 2; n – 1 – 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або комплекс. Дивись також патенти США №№ 7,582,672, 7,750,027, 7,999,119 і 8,044,088 і опубліковані заявки США №№ 2009/0192195 і 2010/0022613. В одному з варіантів здійснення винаходу сполука загальної формули (I) являє собою 5 антагоніст CRTH2, в якому R – водень. В альтернативному варіанті здійснення винаходу сполука загальної формули (I) являє 5 собою проліки для антагоніста CRTH2, а R – C1-C6 алкіл, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкіл, 7 8 ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R )2 або CH((CH2)mO(C=O)R )2; де m – 1 або 2; n – 1 – 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл. В одному з варіантів здійснення винаходу сполука загальної формули (I) являє собою, незалежно або в будь-якій комбінації, сполуку, де: 1 R – C1-C4 алкіл, переважно метил або етил, але, більш переважно метил; 2 R – фтор; 4 R – H або метил; а 3 R – хінолін, хіноксалін, ізохінолін, тіазол, феніл, нафталін, тіофен, пірол або піридин, будьякий з котрих може необов'язково бути заміщений, як це зазначено вище. 4 В іншому варіанті здійснення винаходу R у формулі (I) являє собою H. 3 В одному з варіантів здійснення винаходу R у формулі (I) являє собою необов'язково заміщений хінолін, феніл, нафталін, тіофен, пірол або піридин. 3 В іншому варіанті здійснення винаходу, коли R – хінолін або ізохінолін, він переважно не заміщений або заміщений одним або більше галоген-замісниками, переважно фтором. 3 В одному з варіантів здійснення винаходу, коли R – піридил, він являє собою 3-піридильну частку. 3 В іншому варіанті здійснення винаходу, коли R – феніл, нафталін, тіофен, пірол або піридин, він може необов'язково мати один або більше замісників, причому замісники, які 6 6 6 6 заслуговують особливої уваги, включають OR , SO2R або SO2YR ; де R і Y – як це визначено вище. 6 В одному з варіантів здійснення винаходу R у формулі (I) являє собою C1-C6 алкіл, 4 – 6членну циклоалкільну групу, 5- або 6-членну гетероциклільну групу або феніл, будь-який з котрих може бути заміщений так, як це визначено вище. В одному з варіантів здійснення винаходу Y, при його присутності, являє собою CH 2 частку. 3 6 6 6 В іншому варіанті здійснення винаходу, коли R заміщений SO2R або SO2YR , група R , є, як правило, не заміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, вибраними з метилу і галогену, переважно хлором або фтором. 3 6 6 В іншому варіанті здійснення винаходу, коли R заміщений OR , група R може бути не заміщена або заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, ціано, C 1-C4 алкілу і O(C1-C4 алкілу). Приклади сполуки формули (I), які заслуговують особливої уваги, включають: {3-[1-(4-Хлор-феніл)-етил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[1-(4-трифторметил-феніл)-етил]-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {3-[1-(4-трет-Бутил-феніл)-етил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[1-(4-метансульфоніл-феніл)-етил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(1-нафталін-2-іл-етил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-нафталін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-(8-гідроксихінолін-2-ілметил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хіноксалін-2-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; 7 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [5-Фтор-3-(4-метокси-бензил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(1,3-тіазол-2-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-(4-Хлор-бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(4-трифторметил-бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(4-трет-бутил-бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(4-фенілфеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-(4-метансульфоніл-бензил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-фторхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (2-Метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Хлор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[1-(Бензолсульфоніл)пірол-2-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-({1-[(4-метилбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({1-[(2,4-Дифторбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({2-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфоніл]феніл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)піридин-3-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфоніл]піридин-3-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({2-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]піридин-3-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(4-Хлорбензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(3-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-3-(3-(4-фторбензилсульфоніл)бензил)-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Бензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(4-Фторбензилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклогексилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(2-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклопентилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(3-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(2-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(Циклогексилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(4-(Циклопентилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(3-(2-(Циклобутилсульфоніл)бензил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(3-(піролідин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; 2-(5-Фтор-2-метил-3-(4-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензил)-індол-1-іл)-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-феноксибензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-метоксифенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-метилфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(2,4-дихлорфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-фторфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(3,4-дифторфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-ціанофенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(4-хлорфенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(2-(2-ціанофенокси)бензил)-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфенокси)піридин-3-іл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(3-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(1-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-метансульфонілнафталін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-3-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хіноксалін-6-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-2-метил-3-(хінолін-7-ілметил)індол-1-іл]-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(6-метансульфонілхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(4-метансульфонілхінолін-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{піразоло[1,5-a]піридин-3-ілметил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(метилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; 8 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5-Фтор-2-метил-3-{[3-(метилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(етилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Етилсульфаніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(n-пропілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(i-пропілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(t-бутилсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-ілсульфаніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({4-[(Циклопропілметил)сульфаніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[(4,4-Диметил-2,3-дигідро-1-бензотіопіран-6-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[2-(Етансульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутан-1-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутан-2-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(2-метилпропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пентан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Циклопропілметан)сульфонілфеніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[3-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[3-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметан)сульфонілфеніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Етансульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Бутан-1-сульфоніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(2-метилпропан-2-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-1-сульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пентан-3-ілсульфоніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; [3-({4-[(Циклопропілметил)сульфоніл]феніл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(пропілсульфамоїл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[4-(Бутилсульфамоїл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[4-(трифторметокси)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{[4-метансульфоніл-3-(трифторметил)феніл]метил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-3-{[4-метансульфоніл-3-(трифторметокси)феніл]метил}-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-3-[(5-метансульфонілтіофен-2-іл)метил]-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; 6 {3-[(4,4-диметил-1,1-діоксо-2,3-дигідро-1λ -бензотіопіран-6-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол1-іл}-оцтову кислоту; [3-({1-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-фторбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-метоксибензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[1-(2,4-Дихлор-бензолсульфоніл)пірол-2-ілметил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({1-[(4-метансульфонілбензол)сульфоніл]пірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(2-фенілфеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[1-(Бензолсульфоніл)індол-2-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (3-{[2-(4-Хлорфеніл)феніл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; (5-Фтор-2-метил-3-{[2-(4-метилфеніл)феніл]метил}індол-1-іл)-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(3-феноксифеніл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; [5-Фтор-3-({4-[(4-фторфеніл)карбоніл]-1-метилпірол-2-іл}метил)-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; 9 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 {5-Фтор-2-метил-3-[(6-{[3-(трифторметил)феніл]метил}піридин-3-іл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; {5-Фтор-2-метил-3-[(3-фенокситіофен-2-іл)метил]індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[2-(Бензолсульфоніл)-1,3-тіазол-5-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол-1-іл)-оцтову кислоту; {3-[(1-Бензилпіразол-4-іл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; (3-{[5-(4-Хлорфенокси)-1-метил-3-(трифторметил)піразол-4-іл]метил}-5-фтор-2-метил-індол1-іл)-оцтову кислоту; [3-({5-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]фуран-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({5-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]тіофен-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; [3-({3-[(4-Хлорбензол)сульфоніл]тіофен-2-іл}метил)-5-фтор-2-метил-індол-1-іл]-оцтову кислоту; {3-[(2-Бензилфеніл)метил]-5-фтор-2-метил-індол-1-іл}-оцтову кислоту; або C1-C6 складні алкілові, арилові, (CH2)mOC(=O)C1-C6 алкілові, ((CH2)mO)nCH2CH2X, 7 8 (CH2)mN(R )2 або CH((CH2)mO(C=O)R )2 ефіри будь-якої з зазначених вище сполук; де m – 1 або 2; n – 1 – 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл. 5 Сполуки загальної формули (I), в яких R – водень, виявляють активність антагоністів CRTH2. Проліки являють собою будь-які сполуки з ковалентним зв'язком, які вивільнюють активну вихідну лікарську речовину відповідно до загальної формули (I) in vivo. Приклади таких проліків 5 включають сполуки загальної формули (I), в яких R – C1-C6 алкіл, арил, (CH2)mOC(=O)C1-C6 7 8 алкіл, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R )2 або CH((CH2)mO(C=O)R )2; де m – 1 або 2; n – 1– 4; 7 7 X – OR або N(R )2; 7 R – водень або метил; а 8 R – C1-C18 алкіл. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в патенті США № 7,754,735 і мають формулу (II): R 3 R 4 2 R R N 35 40 45 50 1 5 OR O (ІІ) 1 та їхні фармацевтично прийнятні солі або сольвати, в яких R – водень, галоген, CN, нітро, 4 4 4 4 5 6 5 6 5 6 9 4 9 4 9 4 SO2R , OH, OR , SR , SOR , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR CO2R , NR COR , гетероарил, арил (необов'язково заміщений хлором або фтором), C 2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл або C1-C6 алкіл, причому останні три групи необов'язково заміщені одним або більше 8 5 6 7 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – 4 5 6 4 водень, галоген, CN, SO2R або CONR R , CH2OH, CH2OR або C1-7 алкіл, при цьому остання група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів 8 5 6 7 3 галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – хінолін, 1,2-бензізотіазол, бензо[b]тіофен або індол, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно 4 4 4 4 5 6 5 6 вибраними з водню, галогену, CN, нітро, OH, SO2R , OR , SR , SOR , SO2NR R , CONR R , 5 6 9 4 9 4 9 9 4 NR R , NR SO2R , NR CO2R , NR CO2H, NR COR , C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-6 алкілу, причому останні три групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно 8 5 6 7 4 вибраними з атомів галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x=0, 1 або 2; R представляє арил, гетероарил або C1-6 алкіл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше 10 11 12 замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, арилу, гетероарилу, OR і NR R , 10 UA 112667 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14 15 14 15 14 15 14 15 5 6 S(O)xR (де x=0, 1 або 2), CONR R , NR COR , SO2NR R , NR SO2R ; R , а R незалежно представляє атом водню, C1-6 алкільну, або арильну або гетероарильну групу, причому три останніх з них можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно 8 14 15 14 15 14 15 14 15 вибраними з атомів галогену, арилу, OR і NR R , CONR R , NR COR , SO2NR R , 14 15 5 6 NR SO2R ; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 3 – 8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше атомів, 16 вибраних з O, S(O)x, де x=0, 1 або 2, NR , а саме кільце необов'язково заміщене C1-3 алкілом; 7 13 R і R незалежно представляють C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з яких 8 можуть бути необов'язково заміщені одним або більше атомами галогену; R представляє атом 9 водню, C(O)R , C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з яких можуть бути 9 10 11 12 14 необов'язково заміщені атомами галогену або арильною групою; кожний з R , R , R , R , R , і 15 R незалежно представляє атом водню, C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з 16 яких можуть бути необов'язково заміщені атомом галогену; а R – водень, C1-4 алкіл, -COC1-C4 7 алкіл, COYC1-C4 алкіл, де Y – O або NR . Приклади сполук формули (II) включають 3-(2-хлор-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1оцтову кислоту; 3-(2-хлор-4-хінолініл)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(2-хлор-4-хінолініл)1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-(4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(2-хлор-4хінолініл)-5-метокси-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(2-хлор-4-хінолініл)-2,6-диметил-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-(2-хлор-4-хінолініл)-2,4-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5диметил-3-(7-метил-4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3-(8-метил-4-хінолініл)1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(6-фтор-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(6метокси-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3-(4-хінолініл)-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3-[8-(трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолініл)-2,5-диметил-6-(метилсульфоніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8фтор-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(2,8-диметил-4-хінолініл)-2,5диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3-[7-(трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1оцтову кислоту; 3-(8-бром-2-метил-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8метокси-2-метил-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(6,8-диметил-4хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-хлор-4-хінолініл)-2,5-диметил-1H-індол-1оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолініл)-2-метил-5-нітро-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7хлор-4-хінолініл)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-2-метил-3-(8-метил-4-хінолініл)-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(6-метокси-2-метил-4-хінолініл)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-метокси-2-метил-3-(8-метил-4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту, натрієву сіль; 3(7-хлор-4-хінолініл)-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[8(трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-(8-метил-4-хінолініл)1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-(8-метил-4-хінолініл)-5-(трифторметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-нітрохінолін-4-іл)-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-ціано-4-хінолініл)2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3-[8-(метилсульфоніл)-4-хінолініл]-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-[8-(дифторметокси)-4-хінолініл]-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-аміно-3-(7-хлор-4-хінолініл)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4хінолініл)-2-метил-5-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-(ацетиламіно)-3-(7хлор-4-хінолініл)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолін-4-іл)-5-фтор-2,4диметил-1H-індол-1-іл] оцтову кислоту; 5-хлор-2-метил-3-(8-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хінолініл)-2-(гідроксиметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7хлор-4-хінолініл)-2-(метоксиметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-[(ацетилокси)метил]-5-хлор-3(7-хлор-4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хінолініл)-2[(метиламіно)метил]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хінолініл)-2[(метилтіо)метил]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-(7-хлор-4-хінолініл)-2[(метилсульфоніл)метил]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолініл)-4-метокси-2-метил1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[8-(трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-ціано-2-метил-3-(8-метил-4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-ціано-2-метил-3[8-(трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолініл)-5-ціано-2метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-хлор-4-хінолініл)-5-ціано-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-ціано-2-метил-3-(2-метил-4-хінолініл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-хлор-4хінолініл)-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-(7-метил-4-хінолініл)1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-5-(трифторметил)-3-[8-(трифторметил)-4-хінолініл]-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-(8-фтор-4-хінолініл)-2-метил-5-(трифторметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-хлор-4-хінолініл)-2-метил-5-(трифторметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(8-хлор4-хінолініл)-2-метил-5-(метилсульфоніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-(8-метил-4хінолініл)-5-(метилсульфоніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-5-(метилсульфоніл)-3-[8 11 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (трифторметил)-4-хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(7-хлор-4-хінолініл)-2-метил-5(метилсульфоніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[8-(метилсульфоніл)-4хінолініл]-1H-індол-1-оцтову кислоту; і 5-фтор-2-метил-3-[8-(метилсульфоніл)-4-хінолініл]-1Hіндол-1-оцтову кислоту. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в патенті США № 7,723,373 і мають формулу (III): (ІІІ) 1 та їхні фармацевтично прийнятні солі, в яких: n представляє 1 або 2; R – один або більше 4 4 4 4 5 6 замісників, незалежно вибраних з галогену, CN, нітро, SO 2R , OR , SR , SOR , SO2NR R , 5 6 5 6 9 4 9 4 9 4 CONR R , NR R , NR SO2R , NR CO2R , NR COR , арилу, гетероарилу, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкінілу або C1-6 алкілу, причому останні три групи необов'язково заміщені одним або більше 7 8 9 8 9 7 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, OR і NR R , NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R 4 5 6 4 – водень, галоген, CN, SO2R або CONR R , COR або C1-7 алкіл, при цьому остання група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів 8 5 6 7 3 галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – арил або 5 – 7-членне гетероарильне кільце, яке містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, S і O, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, 4 4 4 4 5 6 5 6 5 6 9 4 9 4 9 4 нітро, SO2R , OH, OR , SR , SOR , SO2NR R , CONR R , NR R , NR SO2R , NR CO2R , NR COR , C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-C6 алкілу, причому останні три групи необов'язково заміщені 7 8 9 7 одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, OR і NR R , S(O)xR , 4 де x – 0, 1 або 2; R представляє арил, гетероарил або C1-C6 алкіл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів 10 11 12 13 14 5 14 15 галогену, арилу, гетероарилу, OR і NR R S(O)xR (де x=0, 1 або 2), CONR R , NR COR , 14 15 14 15 5 6 SO2NR R , NR SO2R , CN, нітро; R і R незалежно представляють атом водню, C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, причому останні три групи необов'язково заміщені 13 14 15 одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, арилу, OR і NR R , 14 15 14 15 14 15 14 15 5 6 CONR R , NR COR , SO2NR R , NR SO2R , CN, нітро; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 3 – 8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке 16 необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з O, S(O), де x – 0, 1 або 2, NR , а 7 13 саме кільце необов'язково заміщене C1-C3 алкілом; R і R незалежно представляють C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені 8 9 атомами галогену; R представляє атом водню, C(O)R , C1-C6 алкіл (необов'язково заміщений атомами галогену, арильною або гетероарильною групами, обидві з яких можуть також бути необов'язково заміщені одним або більше атомами фтору); арильну або гетероарильну групу, 9 10 яка може бути необов'язково заміщена одним або більше атомами галогену; кожний з R , R , 11 12 14 15 R , R , R , R незалежно представляє атом водню, C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу (всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше атомами 16 7 галогену); а R – водень, C1-4 алкіл, -C(O)C1-C4 алкіл, C(O)YC1-C4 алкіл, Y – O або NR . Приклади сполук, які мають формулу (III), включають 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2,5диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1оцтову кислоту; 6-хлор-3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 7-хлор3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-4-ціано-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-6-ціано-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-4-(етилсульфоніл)-7метокси-2-метил-1-H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-5-ціано-2-метил-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-5-ціано-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту, 4-хлор-3-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-метоксифеніл)сульфоніл]-2,5диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(3-метоксифеніл)сульфоніл]-2,5-диметил-1H-індол-1оцтову кислоту; 3-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(3хлорфеніл)сульфоніл]-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-ціанофеніл)сульфоніл]-2,5 12 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(2-метилфеніл)сульфоніл]-2,5-диметил-1H-індол-1оцтову кислоту; 3-[(2-етилфеніл)сульфоніл]-2,5-диметил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-4-нітро-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетиламіно)-3-[(4хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-4(етиламіно)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(2,6-дихлорфеніл)сульфоніл]-2,5-диметил1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-2-метил-4-феніл-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту, 3-[(3хлорфеніл)сульфоніл]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту і 5-фтор-2-метил-3-[[4(трифторметил)феніл]сульфоніл]-1H-індол-1-оцтову кислоту. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті а патенті США № 7,687,535 і мають формулу (IV): (IV) 1 та їхні фармацевтично прийнятні солі, в яких: R – один або більше замісників, незалежно 4 5 4 6 4 6 4 5 6 5 6 6 вибраних з NR SO2R , NR CO2R , NR COR , NR SO2NR R , NHSO2R , NHCO2R , NHCOR , 4 5 6 NHCONR , NHSO2NR R або гетероарилу, причому останній може бути необов'язково 7 заміщений галогеном, CN, OR , C1-3 алкілу (який може бути необов'язково заміщений атомами 2 4 5 6 4 галогену); R – водень, галоген, CN, SO2R або CONR R , CH2OH, CH2OR або C1-7 алкіл, причому остання група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно 8 5 6 7 3 вибраними з атомів галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з 4 4 4 4 5 6 5 6 5 6 4 водню, галогену, CN, OH, SO2R , OR , SR , SOR , SO2NR R , CONR R , NR R , NHSO2R , 4 4 7 4 7 4 7 4 NHCOR , NHCO2R , NR SO2R , NR CO2R , NR COR , C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-6 алкілу, причому останні три групи необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно 8 5 6 7 4 вибраними з атомів галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R представляє арил, гетероарил або C1-6 алкіл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше 10 11 12 замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, арилу, гетероарилу, OR , OH, NR R , 13 14 15 14 15 14 15 14 15 5 6 S(O)xR (де x – 0, 1 або 2), CONR R , NR COR , SO2NR R , NR SO2R , CN, нітро; R і R незалежно представляють атом водню, C1-6 алкільну, або арильну або гетероарильну групу, три останніх з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно 8 14 15 14 15 14 15 14 15 вибраними з атомів галогену, арилу, OR і NR R , CONR R , NR COR , SO2NR R , 14 15 NR SO2R ; CN, нітро, C1-3 алкілу (який може бути необов'язково заміщений атомами галогену); 5 6 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 3 – 8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 16 7 13 O, S(O)x, де x=0, 1 або 2, NR , а саме кільце необов'язково заміщене C 1-3 алкілом; R і R незалежно представляють C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з яких можуть 8 9 бути необов'язково заміщені атомами галогену; R представляє атом водню, C(O)R , C1-C6 алкіл (необов'язково заміщений атомами галогену або арилом), арильну або гетероарильну групу 9 10 11 12 14 15 (необов'язково заміщену галогеном); кожний з R , R , R , R , R , R незалежно представляє атом водню, C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу (всі з яких можуть бути 16 необов'язково заміщені атомами галогену); а R – водень, C1-4 алкіл, COC1-C4 алкіл або COYC17 C4алкіл, де Y – O або NR . Приклади сполук, які мають формулу (IV), включають 4-(ацетиламіно)-3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-(5-піримідиніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-піразиніл-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(2хлорфеніл)тіо]-2-метил-5-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(3хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(3метоксифеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4 13 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 метоксифеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(2трифторметилфеніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(8хінолініл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(2(метилетил)феніл)тіо]-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5(ацетиламіно)-3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетилетиламіно)-3[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-4[циклопропілкарбоніл)аміно]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(бензоїламіно)-3-[(4хлорфеніл)тіо]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетиламіно)-3-[(3-хлорфеніл)тіо]-2метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-4-[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-2метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-2-метил-4-[[(1-метил-1H-імідазол-4іл)сульфоніл]аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-4[[(диметиламіно)ацетил]аміно]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетиламіно)-2-метил-3[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетиламіно)-3-[(2-хлорфеніл)тіо]2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(ацетиламіно)-2-метил-3-[[4-(етилсульфоніл)феніл]тіо]1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[(4-хлорфеніл)тіо]-4-[[(етиламіно)карбоніл]аміно]-2-метил-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-4-(5-піримідиніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-4-(2-тіофеніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4(3,5-диметил-4-ізоксазоліл)-2-метил-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4-(3-фуранyl)-2-метил-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-5-[(метилсульфоніл)аміно]-3-[[3-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-5-[(метилсульфоніл)аміно]-3-[[2-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-5-(5-піримідиніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-5-(3-тіофеніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-(3,5-диметил-4ізоксазоліл)-2-метил-3-[[4-(метилсульфоніл)феніл]тіо]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-[[4(метилсульфоніл)феніл]тіо]-5-(3-піридиніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-[[4(метилсульфоніл)феніл]тіо]-5-(1H-піразолyl)-1H-індол-1-оцтову кислоту і 4-(ацетиламіно)-3-[(4ціанофеніл)тіо]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в патенті США № 7,709,521 і мають формулу (V): (V) 1 та їхні фармацевтично прийнятні солі або сольвати, де R – один або більше замісників, 4 4 4 5 6 5 6 5 6 вибраних з водню, галогену, CN, нітро, SO2R , OH, OR , S(O)xR , SO2NR R , CONR R , NR R , 9 4 9 5 6 9 4 9 4 NR SO2R , NR SO2NR R , NR CO2R , NR COR , арилу, гетероарилу, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу або C1-6 алкілу, причому останні п'ять груп необов'язково заміщені одним або більше 9 4 9 4 9 4 8 замісниками, незалежно вибраними з галогену, CN, NR SO2R , NR CO2R , NR COR , OR і 5 6 7 2 4 5 6 NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – водень, галоген, CN, SO2R або CONR R , CH2OH, 4 CH2OR або C1-7 алкіл, при цьому остання група необов'язково заміщена одним або більше 8 5 6 7 3 замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, OR і NR R , S(O)xR , де x – 0, 1 або 2; R – арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, 4 4 4 4 5 6 незалежно вибраними з водню, галогену, CN, нітро, OH, SO2R , OR , SR , SOR , SO2NR R , 5 6 5 6 4 4 4 7 7 4 7 4 CONR R , NR R , NHSO2R , NHCO2R , NHCOR , NR SO2R4, NR CO2R , NR COR , NHC1-6 алкілу, 5 6 NR R , C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, C1-6 алкілу, причому останні три групи необов'язково 8 заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів галогену, CN, OR і 5 6 7 4 NR R , S(O)xR , де x=0, 1 або 2; R представляє арил, гетероарил або C 1-6 алкіл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з 10 11 12 13 14 15 атомів галогену, арилу, гетероарилу, OR , OH, NR R , S(O)xR (де x=0, 1 або 2), CONR R , 14 15 14 15 14 15 5 6 NR COR , SO2NR R , NR SO2R , CN, нітро; R і R незалежно представляють атом водню, C1-6 алкільну, або арильну або гетероарильну групу, при цьому останні три групи можуть бути 14 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з атомів 8 14 15 14 15 14 15 14 15 14 15 галогену, арилу, OR і NR R , CONR R , NR COR , SO2NR R , NR SO2R ; CN, нітро, або 5 6 R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, можуть утворювати 3 – 8-членне насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше атомів, вибраних з 16 7 13 O, S(O)x, де x=0, 1 або 2, NR , а саме кільце необов'язково заміщене C 1-3 алкілом; R і R незалежно представляють C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу, всі з яких можуть 8 9 бути необов'язково заміщені атомами галогену; R представляє атом водню, C(O)R , C1-C6 алкіл (необов'язково заміщений атомами галогену або арилом), арильну або гетероарильну групу 9 10 11 12 14 15 (необов'язково заміщену галогеном); кожний R , R , R , R , R , R незалежно представляє атом водню, C1-C6 алкільну, арильну або гетероарильну групу (всі з яких можуть бути 16 необов'язково заміщені атомами галогену); а R – водень, C1-4 алкіл, -COC1-C4 алкіл, COYC1-C4 7 алкіл, де Y – O або NR . Приклади сполук, які мають формулу (V), включають 3-(4-хорфенокси)-5-фтор-2-метил-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-4-[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 4(ацетиламіно)-3-(4-хлорфенокси)-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2метил-5-(метилсульфоніл)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-5(трифторметил) 1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-5[(метилсульфоніл)аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-5[(етилсульфоніл)аміно]-2-метил 1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-карбоксифенокси)-5-фтор-2метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[4-[(метиламіно)карбоніл]фенокси]-1Hіндол-1-оцтову кислоту; 3-[4-[(етиламіно)карбоніл]фенокси]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-2-метил-3-[4-[[(1-метилетил)аміно]карбоніл]фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-карбоксифенокси)-5-хлор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-фтор-3-[4(метоксикарбоніл)фенокси]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[4(метоксикарбоніл)фенокси]-2-метил 1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-2-метил-3-[4[(метиламіно)карбоніл]фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-3-[4[(етиламіно)карбоніл]фенокси]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; натрій 5-хлор-2-метил-3-[4[[(1-метилетил)аміно]карбоніл]фенокси]-1H-індол-1-ацетат; 3-[4-[[(2аміноетил)аміно]карбоніл]фенокси]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2,5-диметил-3[4-(метилсульфоніл)фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 2-метил-3-[4(метилсульфоніл)фенокси]-5-(трифторметил) 1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-хлор-α,2-диметил-3[4-(метилсульфоніл)фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 5-ціано-2-метил-3-[4(метилсульфоніл)фенокси]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-4[(етилсульфоніл)аміно]-2-метил 1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-4[[(диметиламіно)сульфоніл]аміно]-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2метил-4-піразиніл-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4-хлорфенокси)-2-метил-4-[[(1метилетил)сульфоніл]аміно]-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[4[(диметиламіно)сульфоніл]фенокси]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[4(етилсульфоніл)фенокси]-5-фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-[4(етилсульфоніл)фенокси]-2-метил-5-(трифторметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; 3-(4ціанофенокси)-2-метил-5-(трифторметил)-1H-індол-1-оцтову кислоту; і 3-(4-ціанофенокси)-5фтор-2-метил-1H-індол-1-оцтову кислоту. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в патенті США № 7,714,132 і мають формулу (VI): (VI) 1 2 3 4 де R , R , R і R незалежно представляють водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-алкокси, галоген, 5 нітро, ціано або форміл; а R представляє C0-C5-алкіл-карбоніл, C2-C5-алкеніл-карбоніл, C1-C5 15 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкокси-карбоніл, C1-C5-алкіл, C1-C5-алкіл-карбамоїл, арил-C1-C5-алкіл, арил-карбоніл, арил-C1C5-алкіл-карбоніл, арил-C1-C5-алкокси-карбоніл, арил-карбамоїл, арил-тіокарбамоїл, арил-C1-C5алкіл-карбамоїл, арил-C1-C5-алкіл-тіокарбамоїл, циклоалкіл-карбоніл, циклоалкіл-C1-C5-алкілкарбоніл, циклоалкіл-C1-C5-алкокси-карбоніл, циклоалкіл-карбамоїл, гетероарил-C1-C5-алкіл, гетероарил-карбоніл, гетероарил-C1-C5-алкіл-карбоніл або гетероарил-C1-C5-алкокси-карбоніл; 1 2 3 4 5 за умови, що, коли R , R , R і R представляють водень, то R не є етокси-карбонільною групою або трет-бутоксикарбонільною групою; та їхні оптично чисті енантіомери, суміші енантіомерів, рацемати, оптично чисті діастеріоізомери, суміші діастеріоізомерів, діастеріоізомерні рацемати, суміші діастеріоізомерних рацематів, мезоформи і солі. Приклади сполук, які мають формулу (VI), включають: (2-бензилоксикарбоніл-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-бутоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-9H-флуорен-9-ілметоксикарбоніл-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]-індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-ацетил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)оцтову кислоту; (2-фенілацетил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2бензоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(3,4,5-триметокси-бензоїл)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; (2-циклогексанкарбоніл-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(4-метокси-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]- оцтову кислоту; [2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтову кислоту; (2-циклопропанкарбоніл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2(2-метокси-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(4трифторметил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3,5-bisтрифторметил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3циклопентил-пропіоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3-фенілпропіоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(біфеніл-4-карбоніл)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(4-трет-бутил-бензоїл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(4-трифторметокси-бензоїл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-((E)-бут-2-еноїл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(4-хлор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3,5-диметокси-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтову кислоту; (2-дифенілацетил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2гексаноїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(3-хлор-бензоїл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(4-бром-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(піридин-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; (2-бензоїл-8-метокси-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)оцтову кислоту; (2-бензоїл-7-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-бензоїл-8-бром-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-бензоїл-8-метил1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-бензоїл-6-метил-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(піразин-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл]-оцтову кислоту; [2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтову кислоту; [2-(2-бром-5-метил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2-хлор-6-метил-піридин-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтову кислоту; [2-(біфеніл-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(5-бром-фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3-метил-фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2метил-фуран-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2(бензо[b]тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(5хлор-тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(фуран-3карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2-нафталін-2-іл-ацетил)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(тіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; rac. [2-(2-циклогексил-2-феніл-ацетил)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; (2-фенілкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-етилкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол5-іл)-оцтову кислоту; (2-фенілетил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-ацетат натрію; [2(3-феніл-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-ацетат натрію; [2-(2-етокси-нафталін1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(3-метил-тіофен-2карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(5-метил-тіофен-2 16 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; і [2-(піридин-4-карбоніл)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука загальної формули (VI) являє собою: [2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтову кислоту; [2-(3-хлор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; [2-(2бром-3-метил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтову кислоту; (2-бензоїл-8бром-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; (2-бензоїл-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтову кислоту; [2-(4-бром-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл] оцтову кислоту; або [2-(фуран-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл] оцтову кислоту. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука загальної формули (VI) вибрана з групи, що складається з: складного трет-бутилового ефіру 5карбоксиметил-7-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2-карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 5-карбоксиметил-8-хлор-1,3,4,5-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 5-карбоксиметил-6-хлор-1,3,4,5тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2-карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 5карбоксиметил-7-метил-1,3,4,5-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2-карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 5-карбоксиметил-8-метил-1,3,4,5-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 8-бром-5-карбоксиметил-1,3,4,5тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2-карбонової кислоти; складного трет-бутилового ефіру 5карбоксиметил-8-фтор-1,3,4,5-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-2-карбонової кислоти; [7-хлор-2-(3хлор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [6-хлор-2-(3-хлор-бензоїл)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3-хлор-бензоїл)-7-метил-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3-хлор-бензоїл)-8-метил-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-бром-2-(3-хлор-бензоїл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3-хлор-бензоїл)-8-фтор-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [6-хлор-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-бром-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-фтор-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [7-хлор-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [7-метил-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-метил-2-(тіофен-2-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-фтор-2-(2-метокси-нафталін-1-карбоніл)1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-фтор-2-(4-метокси-нафталін-1карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(2-метоксинафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(4метокси-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[-4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2метокси-нафталін-1-карбоніл)-8-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-метокси-нафталін-1-карбоніл)-8-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-метокси-нафталін-1-карбоніл)-7-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-етокси-нафталін-1-карбоніл)-8-метил-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-етокси-нафталін-1-карбоніл)-7-метил-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-метокси-нафталін-1-карбоніл)-7-метил1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-фтор-бензоїл)-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3-фтор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3,5-дифтор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3,4,5-трифтор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл]-оцтової кислоти; [2-(2,3,4,5-тетрафтор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; (2-бензоїл-8-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-6-хлор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-8ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-8-хлор-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-8-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-8-трет-бутил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-7-хлор-8-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл)-оцтової кислоти; 5 (2-бензоїл-7,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензоїл-7-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; [7-хлор-2 17 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [7-метил-2(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-бром-2(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4'-етилбіфеніл-4-карбоніл)-7-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-бром2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4'етил-біфеніл-4-карбоніл)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [6хлор-2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [7-хлор-2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(4'-етил-біфеніл-4-карбоніл)-8-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл]-оцтової кислоти; [8-метил-2-(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл]-оцтової кислоти; [6-хлор-2-(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [6-хлор-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [7-метил-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-метил-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-бром-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-фтор-2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-фтор-2-(2-нафталін-1-іл-ацетил)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-7-хлор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-8-хлор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-7-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-8-метил-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-бром-2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2-бром-3-метил-бензоїл)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [8-бром-2-(2-етокси-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-етокси-нафталін-1-карбоніл)-8-фтор-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [8-хлор-2-(2-етокси-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-метокси-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(5-бром-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-метил-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-метил-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(біфеніл-3-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-фтор-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-метокси-нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; 2-(9-oxo-9H-флуорен-2-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(9H-флуорен-1-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол5-іл]-оцтової кислоти; [2-(9H-флуорен-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(2,4,6-трифтор-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-циклогексил-бензоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(1H-індол-4-карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(2-фторфенілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(3-фторфенілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-фторфенілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; (2-oтолілкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-m-толілкарбамоїл1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-p-толілкарбамоїл-1,2,3,4тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-бензилкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідропіридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-фенілетилкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; [2-(нафталін-1-ілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол5-іл]-оцтової кислоти; [2-(нафталін-2-ілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]оцтової кислоти; [2-(біфеніл-2-ілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; (2-циклогексилкарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; [2(2-хлор-фенілкарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; [2-(4-фторфенілтіокарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; (2фенілтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2фенілетилтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2циклогексилтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2бензилтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; [2-(2-хлор 18 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 фенілтіокарбамоїл)-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл]-оцтової кислоти; (2-pтолілтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; (2-mтолілтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти; і (2-oтолілтіокарбамоїл-1,2,3,4-тетрагідро-піридо[4,3-b]індол-5-іл)-оцтової кислоти. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 2009/275659 і мають формулу (VII): (VII) 1 2 та їхні солі, де R – алкіл або циклоалкіл; R – галоген, алкіл, галоген-алкіл, алкокси, галогеналкокси або циклоалкіл; а X – хлор або фтор. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука формули (VII) являє собою [5-хлор-4-(2-{[(2-хлор-4циклопропілфеніл)сульфоніл]аміно}-4-[(1,1-диметилетил)карбамоїл]фенокси)-2-фторфеніл]оцтову кислоту. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 2011/0034558. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука являє собою [2'(3-бензил-1-етил-уреїдометил)-6-метокси-4'-трифторметил-біфеніл-3-іл]-оцтову кислоту і всі її фармацевтично прийнятні сольвати (включаючи гідрати), проліки, метаболіти і фармацевтично прийнятні солі. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в міжнародній публікації патентної заявки № WO 2011/085033. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука являє собою 2-(3-(2((трет-бутилтіо)метил)-4-(2,2-диметил-пропіоніламіно)фенокси)-4-метоксифеніл)-оцтову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, поліморфи, аморфні фази і метаболіти. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 2010/0173955 і мають формулу (VIII): (VIII) 1 1 1 2 2 c d 3a 3b 3a або їхню сіль, де: R – Ar -L -W-L -; L – -(CR R )m-; W – -CONR - або -NR CO-; кожний з R 3b 1 a b a b 3 і R – H або метил; L – -(CR R )n-, -(CH=CH)- або -O(CR R ), за умови, що, коли W – -NR CO-, 1 a b c d то L не є -(CH=CH)-; n і m – незалежно 0, 1 або 2; кожний з R , R , R і R – незалежно H, F, OH, 19 UA 112667 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 b c d метил або циклопропіл, або R і R або R і R разом з вуглецем, до якого вони прикріплені, 1 утворюють циклопропільне кільце; Ar – феніл або нафтил, кожний з яких не заміщений або заміщений одним або більше замісниками, вибраними незалежно з F, Cl, CN, CF 3, CHF2, CH2F, 1 SF5, метилу, етилу, циклопропілу, t-бутилу або OMe, або Ar – 1,2,3,4-тетрагідронафтил, який не 1 заміщений або заміщений метокси, за умови, що, коли Ar – нафтил або 1,2,3,42 тетрагідронафтил, то n – 0; R – H, C1-C6 алкіл, залишок амінокислоти або дипептиду або e f e f g h g h CHR (CH3)qR ; q – від 1 до 6; R – H, метил або етил; R – NR R , в якому R і R кожний g h незалежно представляє атом водню або C1-C4 алкільну групу або R і R разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 5 – 6-членне гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить гетероатом другого кільця, вибраний з N і O, де зазначене гетероциклічне кільце являє собою необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з C 1-C6 4a 5 4b 2 6 алкілу; A – CN, CH2NH2, CH2NR C(=O)R або CH2NR SO R , Cl, OMe, (1-4C)алкіл, циклопропіл, H, F, Br, CH2NH(1-4C алкіл), CH2N(1-4C алкіл)2, тіеніл або феніл, який не заміщений або 4a 4b 5 заміщений SO2Me; кожний з R і R – H або метил; R – C1-C6 алкіл, C1-C6 алкокси, C3-C6 1 2 6 3 2 циклоалкіл, hetAr або Ar ; R – C1-C6 алкіл, NH(C1-C6 алкіл), N(C1-C6 алкіл)2, Ar або hetAr ; 1 hetAr – 6-членний гетероарил, який не заміщений або заміщений однією або більше групами, 5 5b 5a 5b незалежно вибраними з атому галогену і групи формули -NR aR , в якій кожний з R і R незалежно представляє атом водню, або (1-4C) алкільну групу або разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють піролідинільну, піперидинільну або морфолінову групу; 2 hetAr – 5 – 6-членний гетероарил, який не заміщений або заміщений однією або більше 2 групами, незалежно вибраними з C1-C4 алкілу; Ar – феніл, який не заміщений або заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з атому галогену, CN, SF 5, циклопропілу, C13 C4 алкільної групи, C1-C4 алкоксильної групи і фтор-C1-C4 алкільної групи; Ar – як це визначено 2 7 8 9 10 для Ar ; R і R – незалежно H, метил або F; R – H або метил; а R –H або F. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 2011/0034482. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука являє собою {4,6bis(диметиламіно)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамідо)бензил)піримідин-5-іл}-оцтову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 7,696,222 і мають формулу (IX): (IX) та їхні фармацевтично прийнятні солі, де: n – 1 або 2; Ar – арил або гетероарил, кожний з c яких необов'язково заміщений 1 – 4 групами, незалежно вибраними з R ; X вибраний з a b a b a b a a a b a b 1 C(R )(R )-, -C(R )(R )-C(R )(R )-, -C(R )=C(R )-, -OC(R )(R )- і -SC(R )(R )-; R вибраний з H, 2 3 галогену і C1-6 алкілу; R вибраний з H і C1-6 алкілу; R вибраний з H, галогену, C1-6 алкілу, O C1-6 a b алкілу, SC1-6 алкілу, S(O)n C1-6 алкілу, CN, арилу і гетероарилу; R і R – незалежно H, галоген, a b арил, гетероарил, C1-6 алкіл або галоген-C1-6 алкіл; або R і R разом атомом вуглецю, до якого a b вони обидва прикріплені, завершують утворення C3-6 циклоалкільного кільця; або R і R разом з сусідніми атомами вуглецю, до яких вони прикріплені, завершують утворення C 3-6 c циклоалкільного кільця; а R вибраний з галогену, CN, C1-6 алкокси, C1-6 алкілу, галоген-C1-6 алкокси і C1-6 алкілу. В конкретному варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука формули (IX) являє собою {7-[[4-фторфеніл)сульфоніл](метил)аміно]-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл}-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль. Інші антагоністи CRTH2, які можуть бути використані при практичній реалізації винаходу, включають ті, що розкриті в опублікованій патентній заявці США № 7,858,640 і мають формулу (X): 20 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (X) 1 2 3 4 5 в якій: R , R , R , R і R – незалежно водень, C1-C6 алкіл, повністю або частково фторований 6 7 8 7 8 7 6 7 7 8 C1-C6 алкіл, циклопропіл, галоген, -S(OnR , -SO2NR R , -NR R , -NR C(O)R , -CO2R , -C(O)NR R , 6 9 6 -C(O)R , -NO2, -CN або група -OR ; де кожний R – незалежно C1-C6 алкіл, повністю або частково 7 5 фторований C1-C6алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил; R , R – незалежно C1-C6 алкіл, повністю або частково фторований C1-C6 алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-(C1-C6алкіл)-, арил, 9 гетероарил або водень; R – водень, C1-C6 алкіл, повністю або частково фторований C1-C6 алкіл, 6 10 циклоалкіл, циклоалкіл-(C1-C6алкіл)- або група -SO2R ; A – -CHR -, -C(O)-, -S(O)n-, -O- або 10 10 NR -, де n – ціле число від 0 до 2, а R – водень, C1-C3 алкіл або повністю або частково фторована C1-C3 алкільна група; B – прямий зв'язок або двовалентний радикал, вибраний з 11 11 12 11 11 12 CH2-, -CH2CH2-, -CHR -, -CR R -, -CH2CHR - в будь-якій з двох орієнтацій, -CH2CR R - в 11 12 будь-якій з двох орієнтацій, -CHR CHR - в будь-якій з двох орієнтацій, і двовалентні радикали 11 12 1 2 3 11 формули -(CR R )p-Z-, де Z прикріплений до кільця, яке несе R , R і R ; де R – C1-C3 алкіл, 12 циклопропіл або повністю або частково фторований C1-C3 алкіл; R – метил або повністю або частково фторований метил; p – незалежно 1 або 2; а Z – -O-, -NH- або -S(O)n-, де n – ціле число від 0 до 2; X – карбонова кислота, тетразол, 3-гідроксиізоксазол, гідроксамова кислота, фосфінат, фосфонат, фосфонамід або група сульфонових кислот або група формули 6 6 C(=O)NHSO2R або SO2NHC(=O)R ; Y – арильна, гетероарильна, арил-злитагетероциклоалкільна, гетероарил-злита-циклоалкільна, гетероарил-злита-гетероциклоалкільна або арил-злита-циклоалкільна група. У варіанті здійснення винаходу, який заслуговує особливої уваги, сполука формули (X) вибрана з групи, що складається з: [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-етилхінолін-5ілокси]-оцтової кислоти, [3-(4-хлорбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]оцтової кислоти, [3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхінолін-5-ілокси]оцтової кислоти, [4-дифторметокси-2-етил-8-фтор-3-(4-фторбензил)хінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3-(2,4-дифторбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3-(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3-(4-хлор-2-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3-(2-хлор-4-фторбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3(2-хлор-4-фторбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [8хлор-3-(4-хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-етилхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, [3-(4хлор-2-фторбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти, {4дифторметокси-2-етил-8-фтор-3-[4-(морфолін-4-сульфоніл)бензил]хінолін-5-ілокси}-оцтової кислоти, {4-дифторметокси-2-етил-8-фтор-3-[4-(піролідин-1-карбоніл)бензил]хінолін-5-ілокси}оцтової кислоти, 2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхінолін-5-ілокси]пропіонової кислоти, (S)-2-[3-(2,4-дихлорбензил)-2-дифторметокси-8-фтор-4-метилхінолін-5ілокси]-пропіонової кислоти, 2-[8-хлор-3-(4-хлорбензил)-2-дифторметокси-4-метилхінолін-5ілокси]-пропіонової кислоти, {8-хлор-4-дифторметокси-2-етил-3-[4-(піролідин-1карбоніл)бензил]-хінолін-5-ілокси}-оцтової кислоти, {3-[2-хлор-4-(піролідин-1-карбоніл)бензил]-4дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси}-оцтової кислоти, (S)-2-{3-[2-хлор-4-(піролідин-1карбоніл)бензил]-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси}-пропіонової кислоти, (S)-2-[3(2,4-дихлорбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-пропіонової кислоти, [3-(2хлор-4-циклобутилкарбамоїлбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8-фторхінолін-5-ілокси]-оцтової кислоти; і (S)-2-[3-(2-хлор-4-циклобутилкарбамоїлбензил)-4-дифторметокси-2-етил-8фторхінолін-5-ілокси]-пропіонової кислоти; та їхніх фармацевтично прийнятних солей і Nоксидів. Дивись також приведені нижче опубліковані заявки, в яких розкриті антагоністи CRTH2: WOA-03/066046, WO-A-03/066047, WO-A-03/097042, WO-A-03/097598, WO-A-03/101981, WO-A 21 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 03/101961, WO-A-2004/007451, WO-A-2005/019171, WO-A-2005/054232, WO-A-2004/089884, WOA-2004/089885, WO-A-2005/018529, WO-A-2006/005909, WO2006/021759, WO-A-2007/039736, WO-A-2007/052023, WO-A-2006/075139, WO-A-2007/068894, WO-A-2007138282, WO-A2008/119917, WO-A-2008/113965, WO-A-2008/074966, WO-A-2008/078069, WO-A-2007/144625, WO-A-2007/028999, WO-A-2007/031747, WO-A-2006/136859, WO-A-2006/111560, WO-A2005/094816, WO-A-2005/040112, WO-A-2005/040114, WO-A-2004/096777, WO-A-2005/123731, WO-A-2006/125784, WO-A-2007/045867, WO-A-2006/034419, WO-A-2006/036994, WO-A2007/022501, WO-A-2004/106302, WO-A-2004/032848, WO-A-2005/100321, WO-A-2006/091674, WO-A-2004/058164, WO-A-2005/007094, WO-A-2007/036743, WO-2004/035543, WO-A2007/062797, WO-A-2007/062773, WO-A-2007/062678, WO-A-2007/062677, WO-A-2005/116001, WO-A-2005/115382, WO-A-2005/115374, WO-A-2006/111560, WO-A-2006/037982, WO-A2006/056752, WO-A-2007/039741, WO-A-2005/073234, WO-A-2005/105727, WO-A-2006/063763, WO-A-2006/125593 і WO-A-2006/125596. В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор протонного насоса (PPI) розкритий в патенті США № 4,045,563 і являє собою сполуку, яка має формулу (XI) (ХІ) 3 де R і R – однакові або різні і вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, галогену, ціано, карбокси, карбоксиалкілу, карбоалкокси, карбоалкоксиалкілу, карбамоїлу, карбамоїлокси, 4 гідрокси, алкокси, гідроксиалкілу, трифторметилу і ацилу в будь-якому положенні, R вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, карбоалкокси, карбамоїлу, алкілкарбамоїлу, 6 діалкілкарбамоїлу, алкілкарбонілметилу, алкоксикарбонілметилу і алкілсульфонілу, R вибраний з групи, що складається з алкілу з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має від 1 до 4 атомів вуглецю, завдяки чому лише одна метиленова група присутня між S і Het, а Het вибраний з групи, що складається з імідазолілу, імідазолінілу, бензімідазолілу, тіазолілу, тіазолiнілу, хінолілу, піпериділу і піридилу, які можуть бути додатково заміщені переважно в 3 – 5 положенні нижчими алкільними групами, такими як, наприклад, метил, етил і пропіл, і/або галоген-замісниками, такими як, наприклад, хлор і бром, та її фармацевтично прийнятні солі. Приклади сполуки, яка має формулу (XI), включають 2-[2піридилметилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(4,6-диметил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5-етил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(4-метил, 6хлор)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5-метокси)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(5-гідрокси)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5ацетил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5-карбокси)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(5-карбетокси)бензімідазол, 2-[2-(4хлор)піридилметилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-(5-метил)піридилметилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-N-метилбензімідазол, 2-[2-піридил(метил)метилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(4-метил)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(N-ацетил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(Nметоксикарбоніл)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(5-хлор)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5ізопропіл)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(5-t-бутил)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(5-n-пропіл)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(Nкарбамоїл)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(N-метилкарбамоїл)бензімідазол, 2-[2піридилметилсульфініл]-(N-ацетилметил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(Nетоксикарбонілметил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(Nметилсульфоніл)бензімідазол, 2-[2-(4-метил)піридилметилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2[2-(5-метил)піридилметилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(6хлор)бензімідазол, 2-[2-піридил-(етил)метилсульфініл]-бензімідазол, 2-[2-піридил(етил)метилсульфініл]-(5-хлор)бензімідазол, 2-[2-піридил-(метил)метилсульфініл]-(5етил)бензімідазол, 2-[2-(3-метил)піридилметилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-(5етил)піридилметилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2-[2-(5 22 UA 112667 C2 5 10 етил)піридилметилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-піридил-(етил)метилсульфініл]-(5етил)бензімідазол, 2-[2-піридил-(метил)метилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2-[2-піридил(метил)метилсульфініл]-(5-ціано)бензімідазол, 2-[2-піридил-(метил)метилсульфініл]-(5трифтор)бензімідазол, 2-[2-піридил-(етил)метилсульфініл]-(5-метил)бензімідазол, 2-[2-піридил(етил)метилсульфініл]-(5-ціано)бензімідазол, 2-[2-піридил-(етил)метилсульфініл]-(5трифтор)бензімідазол, 2-[2-піридилметилсульфініл]-(4-хлор)бензімідазол, 2-[2-піридил(ізопропіл)метилсульфініл]бензімідазол, 2-[2-піридил-(метил)метилсульфініл]-(5,6диметил)бензімідазол і 2-[2-піридил-метилсульфініл]-(5,6-диметил)бензімідазол. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI розкритий в патенті США № 4,853,230 і являє собою сполуку, яка має формулу (XII): (XII) 1 2 3 4 де A необов'язково заміщений гетероциклічною групою, R , R , R і R – однакові або різні і вибрані з водню, нижчого алкілу, нижчого алкокси, -CF3, 15 20 25 30 35 40 45 5 алкілу або галогену, а R – H або нижча алкільна група, де "нижчий" означає 1 – 6 атомів вуглецю, та її фармацевтично прийнятні солі. Приклади сполуки формули (XII) включають (RS)-6-метокси-2-((4-метокси-3,5диметилпіридин-2-іл)метилсульфініл)-1H-бензо[d]імідазол. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою (S)-енантіомер 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметилпіридин-2-іл)метил]сульфініл]-1H-бензо[d]імідазолу або його лужну сіль, як це розкрито в патенті США № 5,714,504. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI розкритий в патенті США № 4,628,098 і являє собою сполуку, яка має формулу XIII: (ХІІІ) 1 2 3 та її фармацевтично прийнятні солі, де R – водень, метокси або трифторметил, R і R – 4 незалежно водень або метил, R – C2-5 фторований алкіл, а n означає 0 або 1, та їхні фармацевтично прийнятні солі. Приклади сполуки формули XIII включають 2-[4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[4-(2,2,2-трифторетокси)-5-метил-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-5-метил-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-5-метил-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[5-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2іл]метилсульфінілбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]метилсульфініл-5трифторметилбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]метилсульфініл-5метоксибензімідазол, 2-[4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]-метилсульфініл-5метоксибензімідазол, 2-[4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]-метилтіобензімідазол, 2-[3-метил-4(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2-[5-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2-[3,5-диметил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2іл]метилтіобензімідазол, 2-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2 23 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [5-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2-[4-(2,2,3,3тетрафторпропокси)-пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пірид-2-іл]метилтіобензімідазол, 2-[5-метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-пірид-2іл]метилтіобензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-пірид-2іл]метилтіобензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-5-метил-пірид-2іл]метилтіобензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл-метилтіо-5трифторметилбензімідазол, 2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл-метилтіо-5метоксибензімідазол, і 2-[4-(2,2,2-трифторетокси)-пірид-2-іл]метилтіо-5-метоксибензімідазол та їхні фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI розкритий в патенті США № 4,758,579 і являє собою сполуку, яка має формулу (XIV): (XIV) та їхні фармацевтично прийнятні солі, де R1 представляє 1-3C-алкільний радикал, який повністю або переважно заміщений фтором, або хлордифторметильний радикал, а R1' представляє водень (-H), галоген, трифторметил, 1-3C-алкільний радикал або 1-3C-алкоксильний радикал, який необов'язково, повністю або переважно заміщений фтором, або R1 і R1' разом, з включенням атома кисню, до якого R1 прикріплений, представляють 1-2C-алкілендіоксильний радикал, який необов'язково, повністюабо частково заміщений фтором, або хлортрифторетилендіоксильний радикал, R3 представляє 1-3C-алкоксильний радикал, один з радикалів R2 і R4 представляє 1-3C-алкоксильний радикал, а інший представляє атом водню (H) або 1-3C-алкільний радикал, а n представляє число 0 або 1. Приклади сполуки формули (XIV) включають 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2піридил)метилсульфініл]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2піридил)-метилтіо]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-3-метил-2піридил)метилсульфініл]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)метилтіо]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)метилсульфініл]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)-метилтіо]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1-H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)-метилтіо]-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[4,5-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-5трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-5трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-5(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-5 24 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1,1,2,2-тетрафтор-етокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2піридил)метилсульфініл]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-5-метил-2піридил)-метилтіо]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-трифторметокси-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-(1,1,2,2-тетрафторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-5-(2,2,2-трифторетокси)-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-хлордифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5,6-bis(дифторметокси)-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-бензімідазол, 5-дифторметокси-6-метокси-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]5H-[1,3]-діоксоло-[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-5H-[1,3]діоксоло-[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3-метил-4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-5H-[1,3]діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3-метил-4,5-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(4,5-діетокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-2,2-дифтор5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(4,5-діетокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-2,2дифтор-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)метилтіо-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино-[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 2-[(4,5-діетокси-2-піридил)метилтіо]6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(4,5-діетокси-2-піридил)метилсульфініл]-6,6,7-трифтор-6,7дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(4,5-діетокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-6,6,7трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(4,5-діетокси-3-метил-2піридил)метилсульфініл]-6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6дифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1, 4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7дигідро-2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]- діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]-бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро2-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо] -1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4диметокси-2-піридил)метилтіо]-5H-[1,3]-діоксоло-[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 2,2-дифтор-6-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(3,4діетокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-2,2-дифтор-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(3,4 25 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діетокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-2,2-дифтор-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(3,4-діетокси-2піридил)метилтіо]-6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(3,4діетокси-2-піридил)метилсульфініл]-6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 2-[(3,4-діетокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-6,6,7-трифтор-6,7-дигідро-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 2-[(3,4-діетокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-6,6,7-трифтор6,7-дигідро-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси2-піридил)метил-сульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6-дифтор-6,7дигідро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7-тетрафтор-6,7-дигідро-2[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,6,7,7тетрафтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-5-метил-2піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро2-[(3,4-диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3f]бензімідазол, 6-хлор-6,7,7-трифтор-6,7-дигідро-2-[(3,4-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)-метилтіо]-5H-[1,3]діоксоло[4,5f]бензімідазол, 6-[(4,5-диметокси-3-метил-2-піридил)-метилсульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5f]бензімідазол, 6-[(4,5-диметокси-2-піридил)метилтіо]-5H-[1,3]діоксоло[4,5-d]бензімідазол, 6[(4,5-диметокси-2-піридил)метил-сульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(3,4диметокси-2-піридил)-метилтіо]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(3,4-диметокси-2піридил)метилсульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6-[(3,4-диметокси-5-метил-2піридил)метилтіо]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]-бензімідазол, 6-[(3,4-диметокси-5-метил-2піридил)метилсульфініл]-5H-[1,3]-діоксоло[4,5-f]бензімідазол, 6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,7-дигідро-2-[(4,5-диметокси-3метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,7-дигідро-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,7-дигідро-2-[(3,4диметокси-5-метил-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол, 6,7-дигідро2-[(3,4-диметокси-2-піридил)метилтіо]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f] бензімідазол і 6,7-дигідро-2-[(4,5диметокси-2-піридил)метилсульфініл]-1H-[1,4]-діоксино[2,3-f]бензімідазол і фармацевтично прийнятні солі цих сполук. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою 2-((4-(3-метоксипропіл)-3метилпіридин-2-іл)метилсульфініл)-1H-бензімідазол, як це розкрито в патентах США №№ 5,035,899 і 5,045,552. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою (R)-2-(((3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл)метил)сульфініл)-1H-бензімідазол, як це розкрито в патентах США №№ 6,462,058, і 6,664,276. Термін "приблизно" використовується в даному описі для позначення заданого числа, плюс або мінус від 1 до 10 %. Термін "індивідуум" використовується в даному описі з посиланням на тварину і включає, наприклад, ссавців, таких як, наприклад, людина, і тварини ветеринарної групи, такі як, наприклад, вівці, лосі, олені, коні, велика рогата худоба, свині, кози, собаки, кішки, щури, миші і птахи. В одному з варіантів здійснення винаходу, алкільні групи являють собою "C 1-C6 алкільні" групи, які відносяться до насиченого вуглеводню з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має від одного до шести атомів вуглецю і необов'язково заміщений одним або більше галоген-замісниками або одним або більше C3-C7 циклоалкільними групами. Приклади цієї групи включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, t-бутил, n-гексил, трифторметил, 2хлоретил, метиленциклопропіл, метиленциклобутил, метиленциклобутил і метиленциклопентил. В одному з варіантів здійснення винаходу "C3-C7 циклоалкіл" відноситься до насиченого 3 – 26 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7-членного карбоциклічного кільця. Приклади таких груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. В одному з варіантів здійснення винаходу алкіленові групи являють собою "C 1-C4 алкіленові" групи, які двозаміщені насиченим вуглеводнем з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю. "Галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду. В одному з варіантів здійснення винаходу "арил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, яка має від 5 до 14 атомів вуглецю в кільці і містить до трьох кілець. Приклади арильних груп включають бензол і нафталін. В одному з варіантів здійснення винаходу "гетероарил" відноситься до кільцевої системи ароматичної природи, яка має від 5 до 14 атомів в кільці, щонайменше одним з яких є гетероатом, вибраний з N, O і S, і містить до трьох кілець. У випадку, коли гетероарильна група містить більше ніж одне кільце, не всі кільця мають мати ароматичну природу. Кільця, які не є повністю ароматичними, можуть бути заміщені однією або більше оксогрупами. Приклади гетероарильних груп включають пірол, тіофен, тіазол, піридин, піримідин, індол, бензофуран, бензімідазол, тетрагідрохінолін, індолін, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, імідазо[1,2-a]піридин, 6 піразоло[1,5-a]піридин, 2,3-дигідро-1-бензотіопіран і 2,3-дигідро-1-бензотіопіран-1λ -діон. В одному з варіантів здійснення винаходу "гетероцикліл" відноситься до насиченої кільцевої системи, яка має від 4 до 8 атомів в кільці, щонайменше одним з яких є гетероатом, вибраний з N, O і S і який може бути необов'язково заміщений однією або більше оксогрупами. Приклади гетероциклільних груп включають азетидиніл, піперидиніл; тетрагідрофураніл, 6 тетрагідропіраніл, діоксаніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксо-1λ -тіоморфолініл, морфолініл, піроліл, піперизиніл, азепаніл, 1,4-діазепаніл, 1,4-оксазепаніл і азоканіл. Придатні і прийнятні з фармацевтичної і ветеринарної точок зору солі сполуки загальної формули (I) включають основні солі реакції приєднання, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, алюмінію, цинку, магнію, і солі інших металів, а також холін, діетаноламін, етаноламін, етилдіамін, мегулмін та інші добре відомі основні солі реакції приєднання, як це узагальнено в J. Med. Chem., 50, 6665-6672 (2007), і/або відомі фахівцям в даній галузі техніки. В тих випадках, коли це доцільно, прийнятні з фармацевтичної або ветеринарної точки зору солі можуть також включати солі органічних кислот, головним чином, карбонових кислот, включаючи, але не обмежуючись ними, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, гліцерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, нікотинат, памоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропріонат, тартрат, лактобіонат, піволат, камфорат, ундеканоат і сукцинат, органічних сульфонових кислот, таких як, наприклад, метансульфонат, етансульфонат, 2-гідроксиетансульфонат, камфорсульфонат, 2нафталінсульфонат, бензолсульфонат, p-хлорбензолсульфонат і p-толуолсульфонат; і солі неорганічних кислот, таких як, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, бісульфат, гемісульфат, тіоцианат, персульфат, фосфорних і сульфонових кислот. Солі, які не є прийнятними з фармацевтичної або ветеринарної точки зору, все ж можуть знайти застосування як корисні проміжні сполуки. Якщо в сполуці, описаній в даному описі, присутнім є хіральний центр або інша форма ізомерного центра, то мається на увазі, що даний опис охоплює всі форми такого ізомера або ізомерів, включаючи енантіомери і діастеріоізомери. Сполуки, які містять хіральний центр, можуть бути використані як рацемічна суміш, енантіомерно збагачена суміш, або така рацемічна суміш може бути відокремлена з використанням добре відомих технологій, а окремий енантіомер може бути використаний і сам по собі. Термін "запобігання" є признаним в даній галузі техніки і, коли використовується в зв'язку з езофагітом, включає застосування композиції, яка зменшує або затримує частоту появи симптомів езофагіту у суб'єкта по відношенню до суб'єкта, який не отримує таку композицію. Так, запобігання езофагіту включає, наприклад, зменшення у суб'єктів утруднення ковтання їжі (дисфагія), печії, болів у грудях, болів у животі, нудоти, блювання, кашлю і нездатності до покращення свого самопочуття. Термін "лікування" включає повернення до первісного стану, зменшення або припинення виникнення симптомів, клінічних ознак і патології, що лежить в основі езофагіту, таким чином, щоб поліпшити або стабілізувати стан суб'єкта. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI входять до складу однієї і тієї ж лікарської форми. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI входять до складу окремих лікарських форм. 27 UA 112667 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "застосовують в комбінації з" відноситься до спільного застосування антагоніста CRTH2 з PPI, причому таке застосування може бути одночасним, послідовним або роздільно. У випадку, коли антагоніст CRTH2 і PPI входять до складу окремих лікарських форм, застосування антагоніста CRTH2 може передувати застосуванню PPI або відбуватися безпосередньо після такого застосування через інтервали, які можуть коливатися в межах від хвилин до годин. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI можуть застосовуватися один за іншим в межах приблизно 1 хвилини, приблизно 5 хвилин, приблизно 10 хвилин, приблизно 30 хвилин, приблизно 60 хвилин, приблизно 2 годин, приблизно 4 годин, приблизно 6 годин, приблизно 8 годин, приблизно 10 годин, приблизно 12 годин, приблизно 18 годин або приблизно 24 годин. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI можуть застосовуватися один за іншим в межах приблизно 1 хвилини, приблизно 5 хвилин, приблизно 30 хвилин або приблизно 60 хвилин. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI застосовують у відповідності до однакові схеми застосування. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI застосовують у відповідності до різних схем застосування. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 може застосовуватися двічі на день, у той час як PPI може застосовуватися один раз на день. В іншому варіанті здійснення винаходу антагоніст CRTH2 і PPI застосовують один раз на день. Антагоніст CRTH2 може застосовуватися певними дозами у відповідності до схем прийняття лікарського засобу, відомих в даній галузі техніки. Величина дози може коливатися в межах від приблизно 0,01 мг до приблизно 250 мг на день. В одному з варіантів здійснення винаходу антагоніст CRTH2 може застосовуватися в дозі величиною 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 або 250 мг на день у вигляді одиничних або роздільних доз. В іншому варіанті здійснення винаходу дозу величиною 50, 70 або 100 мг застосовують один раз на день. В іншому варіанті здійснення винаходу дозу величиною 50, 70 або 100 мг застосовують двічі на день. В іншому варіанті здійснення винаходу, дозу, величина якої коливається в межах приблизно від 0,001 мг до приблизно 10 мг на кг маси тіла, застосовують один раз на день. Варіювання у величині дози може залежати від віку, маси і стану суб'єкта, до якого застосовують лікування, його або її індивідуальної реакції на лікарський засіб, вибору лікарської форми і вибраного способу застосування лікарського засобу, а також від відрізку часу і інтервалу, протягом яких здійснюють застосування. PPI може застосовуватися дозами у відповідності до схем прийняття лікарського засобу, відомих в даній галузі техніки. Величина дози може коливатися в межах від приблизно 0,01 мг до приблизно 60 мг на день. В одному з варіантів здійснення винаходу PPI може застосовуватися в дозі величиною 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 або 70 мг на день у вигляді одиничних або роздільних доз. В одному з варіантів здійснення винаходу PPI являє собою омепразол, а величина дози становить 10, 20 або 40 мг на день. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою лансопразол, а величина дози становить 15 або 30 мг на день. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою рабепразол, а величина дози становить 20 мг на день. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою пантопразол, а величина дози становить 20 або 40 мг на день. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою езомепразол, а величина дози становить 20 або 40 мг на день. В іншому варіанті здійснення винаходу PPI являє собою декслансопразол, а величина дози становить 30 або 60 мг на день. В одному з варіантів здійснення винаходу лікарські форми, як вони описані в даному описі, можуть бути синергетичними за своєю природою, що означає, що терапевтичний ефект комбінації антагоніста CRTH2 і PPI є більшим ніж сума індивідуальних ефектів. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарські форми, як вони описані в даному описі, можуть бути адитивними за своєю природою, що означає, що терапевтичний ефект комбінації антагоніста CRTH2 і PPI є більшим ніж індивідуальний ефект кожного лікарського засобу. В одному з варіантів здійснення винаходу лікарська форма містить (5-фтор-2-метил-3хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарська форма містить (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і лансопразол або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарська форма містить (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і рабепразол або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарська форма містить (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і пантопразол або його фармацевтично прийнятну сіль. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарська форма містить (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову 28