Похідні 7-(гетероариламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-а]індол-оцтової кислоти та їх застосування як модуляторів рецептора простагландину d2

Реферат: Даний винахід стосується похідних 7-(гетероариламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-а]індолоцтової кислоти формули (І) R R 3 N 2 R 4 N R 1 CO2H , (І) 4 у якій R , R , R та R приймають значення, представлені в описі, та до їх застосування як модуляторів рецептора простагландину, особливо як модуляторів рецептора простагландину 1 2 3 UA 110245 C2 (12) UA 110245 C2 D2, у лікуванні різних простагландин-опосередкованих хвороб та розладів, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та до способів їх одержання. UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу: Даний винахід відноситься до похідних 7-(гетероарил-аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-оцтової кислоти формули (I) та їх застосування як модуляторів рецептору простагландину D2, особливо як модуляторів рецептору простагландину D 2 ("DP рецептору"), у лікуванні різних простагландин-опосередкованих хвороб та розладів, до фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, та до способу їх одержання. Зокрема, такі похідні можуть застосовуватися окремо або у складі фармацевтичних композицій для лікування як хронічних, так і гострих алергічних/імунних хвороб/розладів, таких як астма, алергічна астма, еозинофільна астма, важка астма, риніт, алергічний риніт, гігантська кропив'янка, алергія на отруту комах, медикаментозні алергії, алергічний синусит, алергічний нефрит, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит, бронхіальна астма, харчова алергія, системні тучноклітинні розлади, анафілактичний шок, кропив'янка, екзема, виразковий коліт, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), запальна хвороба кишечнику та ревматоїдний артрит; еозинофіл-зв'язаних хвороб, що включають васкуліти невеликих судин, такі як синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, мікроскопічна ангіопатія (та орган-специфічна підмножина останньої), гіпереозинофільні синдроми, такі як еозинофільна пневмонія, еозинофільний езофагіт, рефлюксний езофагіт, еозинофільний ендокардит (ендокардит Леффлера), синдром еозинофілії-міалгії, еозинофільний фасцит, еозинофільний пустульозний фолікуліт (еозинофільний пустульоз Офуджи), еозинофільні виразки, ангіолімфоїна гіперплазія з еозинофілією (ALHE), еозинофільна флегмона (синдром Велла), хронічна еозинофільна лейкемія та DRESS синдром (лікарська шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами); та базофіл-зв'язаних хвороб, що включають базофільний лейкоз та базофільний лейкоцитоз. Передумови створення винаходу: У відповідь на контакт з алергеном у алергічних умовах, тучні клітини активуються та виділяють медіатори, такі як гістамін, тромбоксан A2 (TxA2), цистеїнові лейкотриєни (CysLT) та простагландин D2 (PGD2). Ці медіатори взаємодіють з їх відповідними рецепторами та викликають фізіологічні ефекти, такі як підвищена проникність судин, набряк, сверблячка, закладеність носу та легенева гіперемія, бронхоконстрикція та секреція слизу. Наприклад, підвищена проникність судин дає надмірну інфільтрацію еозинофільних та базофільних лейкоцитів у тканини та, таким чином, посилює алергічну реакцію. Сучасні лікування алергічних хвороб включають агенти, які можуть блокувати або іншим способом переривати такі взаємодії, наприклад, анти-гістаміни (антагоністи гістамінового H1 рецептору), антагоністи лейкотриєного рецептору, агоністи бета-адренергічного рецептору, та кортикостероїди. В основному, лікування анти-гістамінами та антагоністами лейкотриєнів мають обмежену ефективність, та тривале застосування кортикостероїдів часто пов'язане з небажаними побічними ефектами. PGD2 являє собою агоніст, який, як відомо, діє на два G-білок-спряжених рецептори, PGD2 рецептор DP1 та нещодавно ідентифікований CRTH2 (молекула, гомологічна хемотактичному рецептору, що експресується на Th2 клітинах) рецептор (який називають також "DP2 рецептор"). Вважається, що підвищені PGD2 рівні викликають запалення, що спостерігається при алергічних хворобах, таких як алергічний риніт, алергічна астма, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит та подібні. Тому, блокування взаємодії PGD2 з його рецепторами вважається корисною терапевтичною стратегією для лікування таких хвороб. GB 2388540 розкриває застосування раматробану ((3R)-3-(4-фторбензол-сульфонамідо)1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-9-пропіонова кислота), антагоністу TxA2 рецептору (який називають також "TP рецептор") з додатковою антагоністичною активністю до CRTH2, для профілактики та лікування алергічних хвороб, таких як астма, алергічний риніт або алергічний кон'юнктивіт. В T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 описано вплив раматробану на запалення на пізньої стадії. Крім того, була описана пероральна біодоступність раматробану та його здатність інгібувати in vitro міграцію еозинофілів, викликану простагландином D 2 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)). WO 2003/097598 та WO 2003/097042 розкривають аналоги раматробану з CRTH2 антагоністичною активністю. Ulven et al, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 розкривають додаткові аналоги раматробану. WO 2008/017989 розкриває похідні (3-аміно-1,2,3,4-тетрагідро-9H-карбазол-9-іл)-оцтової кислоти з CRTH2 антагоністичною активністю. WO 2011/117798 розкриває похідні 3(гетероарил-аміно)-1,2,3,4-тетрагідро-9H-карбазолу. WO 2007/019675, WO 2010/031182 та WO 2010/031183 розкривають різні похідні 6,7,8,9 1 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-оцтової кислоти з CRTH2 антагоністичною активністю. WO 10/031184 розкриває похідні азаіндолу з CRTH2 антагоністичною активністю. Опис винаходу: 1) Даний винахід відноситься до похідних 7-(гетероарил-аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-оцтової кислоти формули (I), (I) у якій 1 2 R та R являють собою незалежно один від іншого водень, (C 1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген, трифторметокси або трифторметил; 3 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкіл, (C1-C4)фторалкіл або (C3C6)циклоалкіл-(C1-C2)алкіл; та 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно-, ди- або три-заміщеною, де замісники незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, (C1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)фторалкіл та феніл (переважно галоген, (C 1-C4)алкіл та (C1-C4)фторалкіл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. Сполуки формули (I) у відповідності з варіантом здійснення 1) можуть містити один або більше стереогенних або асиметричних центрів, наприклад, один або більше асиметричних атомів вуглецю. Замісники біля подвійного зв'язку можуть бути у (Z)- або (E)-конфігурації, поки не зазначено інше. Таким чином, сполуки формули (I) можуть бути у вигляді суміші стереоізомерів або переважно у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за способом, відомим спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки. Наступні розділи представляють визначення різних хімічних залишків для сполук у відповідності з винаходом та призначені для того, щоб використовувати їх одноманітно по всьому опису та Формулі винаходу, поки інше чітко виражене визначення не забезпечить більш широке або більш вузьке визначення. Термін "алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін “(C xCy)алкіл" (кожен з x та y є цілим числом), відноситься до алкільної групи, як визначено вище, що містить від x до y атомів вуглецю. Наприклад, (C 1-C4)алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Типові приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил. 1" Якщо "R являє собою “(C1-C4)алкіл", термін означає (C1-C4)алкільні групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращим є метил. 2" Якщо "R являє собою “(C1-C4)алкіл", термін означає (C1-C4)алкільні групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращим є метил. 3" Якщо "R являє собою “(C1-C4)алкіл", термін означає (C1-C4)алкільні групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращими є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл та ізо-бутил; більш кращими є метил, етил та н-пропіл; найкращим є метил. 4" Якщо "R являє собою "гетероарил, заміщений (C1-C4)алкілом", термін “(C1-C4)алкіл" означає (C1-C4)алкільні групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метил, етил, n-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил та трет-бутил. Кращим є метил. Термін "алкокси", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-O-, де алкільна група є такою, як визначена вище. Термін “(C x-Cy)алкокси" (кожен з x та y являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи, як визначено вище, яка містить від x до y атомів вуглецю. Наприклад, (C1-C4)алкокси група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Типові приклади алкокси груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, нбутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. 1" Якщо "R являє собою “(C1-C4)алкокси" групу, термін означає (C1-C4)алкокси групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо 2 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращою є метокси група. 2" Якщо "R являє собою “(C1-C4)алкокси" групу, термін означає (C1-C4)алкокси групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращою є метокси група. 4" Якщо "R являє собою "гетероарил, який заміщений (C 1-C4)алкокси групою", термін “(C1C4)алкокси" означає (C1-C4)алкокси групи, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращою є метокси група. Термін “(C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкіл" відноситься до (C2-C3)алкільної групи, як визначено вище, у якій один атом водню замінений (C1-C2)алкокси групою, як визначено вище. Приклади (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкільних груп включають метокси-етил (особливо 2-метокси-етил), метокси-пропіл (особливо 2-метокси-пропіл та 3-метокси-пропіл), етокси-етил (особливо 2етокси-етил) та етокси-пропіл (особливо 2-етокси-пропіл та 3-етокси-пропіл). Кращим є 2метокси-етил. Термін “(C3-C6)циклоалкіл", використовуваний окремо або у комбінації, означає циклоалкільну групу, що складається з 3-6 атомів вуглецю. Приклади (C3-C6)циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Кращим є циклопропіл. Термін “(C3-C6)циклоалкіл-(C1-C2)-алкіл" відноситься до (C1-C2)алкільної групи, як визначено вище, у якій один атом водню замінений (C3-C6)циклоалкільною групою, як визначено вище. Прикладами (C3-C6)циклоалкіл-(C1-C2)алкільних груп є циклопропіл-метил, циклобутил-метил, циклопентил-метил, циклогексил-метил, циклопропіл-етил (особливо 1-циклопропіл-етил та 2циклопропіл-етил), циклобутил-етил (особливо 1-циклобутил-етил та 2-циклобутил-етил), циклопентил-етил (особливо 1-циклопентил-етил та 2-циклопентил-етил) та циклогексил-етил (особливо 1-циклогексил-етил та 2-циклогексил-етил). Кращим є циклопропіл-метил. Термін “(Cx-Cy)фторалкіл" (кожен з x та y являє собою ціле число) відноситься до алкільної групи, як визначено вище, яка містить від x до y атомів вуглецю, у якій один або більше (та можливо всі) атомів водню замінені атомом фтору. Наприклад, (C 1-C4)фторалкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, де від одного до дев'яти атомів водню замінені атомом фтору. 3" Якщо "R являє собою “(C1-C4)фторалкіл" термін означає (C1-C4)фторалкільну групу, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають дифторметил, трифторметил, 2,2дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращі приклади включають 2,2-дифторетил та 2,2,2трифторетил. Найкращим є 2,2-дифторетил. 4" Якщо "R являє собою "гетероарил, заміщений (C1-C4)фторалкілом", термін “(C1C4)фторалкіл" означає (C1-C4)фторалкільну групу, як визначено вище. Приклади зазначених груп включають дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращі приклади включають дифторметил та трифторметил. Найкращим є трифторметил. Термін галоген означає фтор, хлор, бром або йод. 1" Якщо "R являє собою "галоген", термін означає переважно фтор та хлор та найбільш переважно фтор. 2" Якщо "R являє собою "галоген", термін означає переважно фтор та хлор та найбільш переважно фтор. 4" Якщо "R являє собою "гетероарил, заміщений галогеном", термін "галоген" означає переважно фтор, хлор та бром, більш переважно фтор та хлор та найбільш переважно хлор. Термін "гетероарил", використовуваний окремо або у комбінації, означає 5- - 10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить 1, 2 або 3 гетероатоми, які незалежно вибирають з кисню, азоту та сірки. Переважно термін "гетероарил" означає 5- - 10членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить один атом азоту та необов'язково один додатковий гетероатом, який незалежно вибирають з кисню, азоту та сірки. Найбільш кращими є 6-членні моноциклічні ароматичні кільцеві системи, які містять один або два атоми азоту. Приклади таких гетероарильних груп включають фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, піразиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензо[2,1,3]оксадіазоліл, бензо[2,1,3]тіадіазоліл, бензо[1,2,3]тіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл та фталазиніл. Кращі приклади таких гетероарильних груп включають піридил (особливо піридин-2-іл), піримідил (особливо піримідин-2-іл), бензоксазоліл (особливо бензоксазол-2-іл), бензотіазоліл (особливо бензотіазол-2-іл) та хіназолініл (особливо хіназолін2-іл та хіназолін-4-іл). Додаткові кращі приклади включають ізоксазоліл (особливо ізоксазол-3 3 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл), тіазоліл (особливо тіазол-2-іл), тіадіазоліл (особливо тіадіазол-2-іл), піразоліл (особливо піразол-3-іл) та хіноксалініл (особливо хіноксалін-2-іл). Більш кращим є піримідил (особливо піримідин-2-іл), бензоксазоліл (особливо бензоксазол-2-іл) та бензотіазоліл (особливо бензотіазол-2-іл). Найбільш кращим є піримідил (особливо піримідин-2-іл). Гетероарильна група може бути незаміщеною або моно-, ди- або три-заміщеною (переважно незаміщеною або монозаміщеною та найбільш переважно моно-заміщеною), де замісники незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)фторалкіл та феніл. Приклади таких незаміщених, моно-, ди- або три-заміщених гетероарильних груп включають 5-фтор-піримідин-2-іл, 5-хлор-піримідин-2-іл, 5-трифторметил-піримідин-2-іл, 5фтор-бензоксазол-2-іл, 6-фтор-бензоксазол-2-іл, 5-фтор-бензотіазол-2-іл, та 6-фторбензотіазол-2-іл. Додаткові приклади включають 5-метил-піримідин-2-іл, хіназолін-2-іл, 6-фторхіназолін-2-іл, 7-фтор-хіназолін-2-іл, 2-метил-хіназолін-4-іл та 6-фтор-хіноксалін-2-іл. Кращі приклади включають 5-фтор-піримідин-2-іл, 5-хлор-піримідин-2-іл, 5-метил-піримідин-2-іл, 5фтор-бензоксазол-2-іл, 6-фтор-бензоксазол-2-іл, хіназолін-2-іл, 7-фтор-хіназолін-2-іл та 6-фторхіноксалін-2-іл. Більш кращі приклади включають 5-фтор-піримідин-2-іл, 5-хлор-піримідин-2-іл, 5-фтор-бензоксазол-2-іл, та 6-фтор-бензоксазол-2-іл. Найбільш кращими є 5-фтор-піримідин-2іл та 5-хлор-піримідин-2-іл. 2) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), у яких 1 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген або трифторметокси; 2 R являє собою водень, галоген або трифторметил; 3 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкіл, (C1-C4)фторалкіл або (C3C6)циклоалкіл-(C1-C2)алкіл; та 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно- або ди-заміщеною, де замісники незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, (C 1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)фторалкіл та феніл (переважно галоген, (C1-C4)алкіл та (C1C4)фторалкіл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 3) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), у яких 1 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген або трифторметокси; 2 R являє собою водень, галоген або трифторметил; 3 R являє собою водень або (C1-C4)алкіл; та 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно- або ди-заміщеною (особливо моно-заміщеною), де замісники незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, (C1-C4)алкіл та (C1-C4)фторалкіл (переважно галоген та (C1-C4)фторалкіл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 4) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), у яких 1 R являє собою водень, метил, метокси, фтор, хлор або трифторметокси (особливо водень); 2 R являє собою водень, фтор, хлор або трифторметил (особливо фтор, хлор або трифторметил); 3 R являє собою водень або метил; та 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно-заміщеною фтором, хлором або трифторметилом (особливо фтором або хлором); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 5) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), у яких 1 R являє собою водень; 2 R являє собою водень, фтор, хлор або трифторметил (особливо фтор або хлор); 3 R являє собою метил; та 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є моно-заміщеною фтором або хлором, де гетероарильну групу вибирають з піримідин-2-ілу, бензоксазол-2-ілу та бензотіазол-2-ілу; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 6) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 4), у яких 1 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл або галоген (особливо водень, метил, фтор або хлор); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 7) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 4), у яких 4 UA 110245 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою водень або галоген (особливо водень, фтор або хлор); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 8) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 5), у яких 1 R являє собою водень; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 9) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 3) або 6) - 8), у яких 2 R являє собою водень, галоген або трифторметил; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 10) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 4) або 6) - 8), у яких 2 R являє собою водень, фтор, хлор або трифторметил; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 11) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 8), у яких 2 R являє собою фтор або хлор; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 12) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1), 2) або 6) - 11), у яких 3 R являє собою водень, (C1-C4)алкіл, (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкіл або (C3-C6)циклоалкіл-(C1C2)алкіл; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 13) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1), 2) або 6) - 11), у яких 3 R являє собою водень, метил, етил, н-пропіл, 2-метокси-етил, 2,2-дифторетил або циклопропіл-метил; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 14) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 4) або 6) - 11), у яких 3 R являє собою водень або метил; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 15) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 11), у яких 3 R являє собою (C1-C4)алкіл (особливо метил); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 16) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 4) або 6) - 11), у яких 3 R являє собою водень; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 17) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1), 2) або 6) - 16), у яких 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно- або ди-заміщеною (особливо моно-заміщеною), де замісники незалежно вибирають з групи, яка включає галоген, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкокси та (C1-C4)фторалкіл; та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 18) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1), 2) або 6) - 16), у яких 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є незаміщеною або моно-заміщеною (особливо моно-заміщеною) галогеном, (C3-C6)циклоалкілом або (C1-C4)фторалкілом (особливо фтором, хлором, циклопропілом або трифторметилом); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 19) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 3) або 6) - 16), у яких 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є моно-заміщеною галогеном або (C1C4)фторалкілом (особливо фтор, хлор або трифторметил); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 20) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 16), у яких 4 R являє собою гетероарильну групу, яка є моно-заміщеною фтором або хлором; 5 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 21) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 17) - 20), у яких гетероарильну групу вибирають з піримідилу (особливо піримідин-2-ілу), бензоксазолілу (особливо бензоксазол-2-ілу) та бензотіазолілу (особливо бензотіазол-2-ілу); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 22) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 17) - 20), у яких гетероарильна група являє собою піримідил (особливо піримідин-2-іл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 23) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 17) - 20), у яких гетероарильна група являє собою бензоксазоліл (особливо бензоксазол-2-іл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 24) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 17) - 20), у яких гетероарильна група являє собою бензотіазоліл (особливо бензотіазол-2-іл); та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 25) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 24), у яких абсолютна конфігурація стереогенного центру є такою, як показана у формулі ISt1 (ISt1) та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 26) Додатковий варіант втілення даного винаходу відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 24), у яких абсолютна конфігурація стереогенного центру є такою, як показана у формулі ISt2 (ISt2) та до солей (зокрема фармацевтично прийнятних солей) таких сполук. 27) Кращі сполуки формули (I), як визначено у варіанті втілення 1), вибирають з групи, яка включає такі як: 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-(метил(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(2-фтор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота, 2-(2-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 6 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-фтор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(2-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(2-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3-фтор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-(метил(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-((6-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3-(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)аміно)-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)аміно)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-2-(трифторметокси)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота; (S)-2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; (R)-2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; та 2-(3-хлор-7-((5-хлорпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; або солі (зокрема фармацевтично прийнятні солі) таких сполук; необхідно розуміти, що для будь-яких представлених вище сполук стереогенний центр, який 7 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 специфічно не позначений, може бути у абсолютній (R)- або абсолютній (S)-конфігурації. 28) Додаткові кращі сполуки формули (I), як визначено у варіанті втілення 1), вибирають з групи, яка включає такі як: 2-(3-хлор-7-(метил(5-метилпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-(метил(хіназолін-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((6-фторхіназолін-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((7-фторхіназолін-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-(метил(2-метилхіназолін-4-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((6-фторхіноксалін-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((2,2-дифторетил)(5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-(етил(5-фторпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(ізопропіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(2-метоксиетил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(ізобутил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(пропіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; 2-(3-хлор-7-(етил(5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота; та 2-(3-хлор-7-((циклопропілметил)(5-фторпіримідин-2-іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)оцтова кислота; або солі (зокрема фармацевтично прийнятні солі) таких сполук; необхідно розуміти, що для будь-яких представлених вище сполук стереогенний центр, який специфічно не позначений, може бути у абсолютній (R)- або абсолютній (S)-конфігурації. Поки однозначно не зазначено інше, загальні терміни та назви, що використовуються вище у даному описі, та нижче переважно приймають у контексті даного опису наступні значення: Коли використовується множинна форма для сполук, солей, фармацевтичних композицій, хвороб та подібного, передбачається, що вона також означає одну сполуку, сіль або подібне. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до нетоксичних солей приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ. Може бути зроблене посилання на "Salt selection for basic drugs" (Вибір солей для основних лікарських препаратів), Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28), або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, та підходять для профілактики та/або лікування хвороб, які вибирають з групи, що складається з хронічних та гострих алергічних/імунних хвороб/розладів, що включають такі як: астма, алергічна астма, еозинофільна астма, важка астма, риніт, алергічний риніт, гігантська кропив'янка, алергія на отруту комах, медикаментозні алергії, алергічний синусит, алергічний нефрит, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит, бронхіальна астма, харчова алергія, системні тучноклітинні розлади, анафілактичний шок, кропив'янка, екзема, виразковий коліт, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ), запальна хвороба кишечнику та ревматоїдний артрит; еозинофіл-зв'язаних хвороб, що включають васкуліти невеликих судин, такі як: синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, мікроскопічна ангіопатія (та орган-специфічна підмножина останньої), гіпереозинофільні синдроми, такі як еозинофільна пневмонія, еозинофільний езофагіт, рефлюксний езофагіт, еозинофільний ендокардит (ендокардит Леффлера), синдром еозинофілії-міалгії, еозинофільний фасцит, еозинофільний пустульозний фолікуліт (еозинофільний пустульоз Офуджи), еозинофільні виразки, ангіолімфоїна гіперплазія з еозинофілією (ALHE), еозинофільна флегмона (синдром Велла), хронічна еозинофільна лейкемія та DRESS синдром (лікарська шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами); та базофіл-зв'язаних хвороб, що включають базофільний лейкоз та 8 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 базофільний лейкоцитоз. У переважному варіанті втілення, сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28), або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, та підходять для профілактики та/або лікування хвороб, які вибирають з групи, що включає такі як: астма, алергічна астма, еозинофільна астма, важка астма, алергічний риніт, гігантська кропив'янка, алергія на отруту комах, медикаментозні алергії, алергічний синусит, алергічний нефрит, алергічний кон'юнктивіт, атопічний дерматит, харчова алергія, системні тучноклітинні розлади, анафілактичний шок, кропив'янка та екзема. У іншому переважному варіанті втілення, сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28), або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, та підходять для профілактики та/або лікування хвороб, які вибирають з групи, що складається з еозинофіл-зв'язаних хвороб, що включають васкуліти невеликих судин, такі як синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера, мікроскопічна ангіопатія (та орган-специфічна підмножина останньої), гіпереозинофільні синдроми, такі як еозинофільна пневмонія, еозинофільний езофагіт, рефлюксний езофагіт, еозинофільний ендокардит (ендокардит Леффлера), синдром еозинофілії-міалгії, еозинофільний фасцит, еозинофільний пустульозний фолікуліт (еозинофільний пустульоз Офуджи), еозинофільні виразки, ангіолімфоїна гіперплазія з еозинофілією (ALHE), еозинофільна флегмона (синдром Велла), хронічна еозинофільна лейкемія та DRESS синдром (лікарська шкірна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами). У ще одному іншому переважному варіанті втілення, сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28), або їх фармацевтично прийнятні солі, можуть використовуватися для одержання лікарського засобу, та підходять для профілактики та/або лікування хвороб, які вибирають з групи, що складається з базофіл-зв'язаних хвороб, що включають базофільний лейкоз та базофільний лейкоцитоз. Даний винахід також відноситься до застосування сполук формули (I) у відповідності з будьяким з варіантів втілення 1) - 28) для одержання фармацевтичних композицій для лікування та/або профілактики зазначених вище хвороб. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних солей та до фармацевтичних композицій та складів сполук формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28). Фармацевтична композиція у відповідності з даним винаходом містить щонайменше одну сполуку формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28) (або її фармацевтично прийнятну сіль) як активний агент та необов'язково носії та/або розріджувачі та/або допоміжні речовини. Сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть використовуватися як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (такого як особливо перорального) або парентерального (включаючи місцеве застосування або інгаляцію) введення. На виробництво фармацевтичних композицій може впливати спосіб, який буде відомий любому спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки (див., наприклад, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [опубліковано Lippincott Williams & Wilkins]) шляхом приведення описаних сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом з підходящими, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими матеріалами-носіями та, при бажанні, звичайно застосовуваними фармацевтичними допоміжними речовинами. Даний винахід також відноситься до способу профілактики або лікування хвороби або розладу, згаданого у даному описі, який включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формули (I) у відповідності з будь-яким з варіантів втілення 1) - 28), або її фармацевтично прийнятної солі. 2 Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо H (дейтерій) мічені сполуки формули (I), причому сполуки є ідентичними сполукам формули (I), за виключенням того, що один або більше атомів замінені на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, що відрізняється від атомної маси, яка звичайно зустрічається у природі. Ізотопно-мічені, особливо 2 H (дейтерій) мічені сполуки формули (I) та їх солі входять у обсяг даного винаходу. Заміщення 2 водню більш важким ізотопом H (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, що у результаті приводить, наприклад, до збільшеного in vivo періоду напіввиведення або зниженим розміром доз, або може привести до зниженого інгібування цитохром P450 ферментів, що в результаті приводить, наприклад, до покращеного профілю 9 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 безпеки. У одному з варіантів втілення винаходу, сполуки формули (I) не є ізотопно-міченими, або вони є міченими тільки одним або більшою кількістю атомів дейтерію. У підваріанті втілення, сполуки формули (I) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки формули (I) можуть бути отримані за аналогією зі способами, описаними нижче, але використовуючи підходящий ізотопний варіант підходящих реагентів або вихідних матеріалів. Будь-яке посилання на сполуку формули (I), (IST1) або (IST2) у даному тексті повинне розумітися також як посилання на солі (та особливо фармацевтично прийнятні солі) таких сполук, де прийнятно та доцільно. Переваги, показані для сполук формули (I), звичайно застосовуються при внесенні необхідних змін до сполук формули (IST1) та сполук формули (IST2), а також солей та фармацевтично прийнятних солей сполук формули (I), формули (I ST1) або формули (IST2). Те ж саме відноситься до цих сполук як лікарських засобів, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки як активні компоненти або до застосувань цих сполук для виробництва лікарського засобу для лікування хвороб у відповідності з даним винаходом. Якщо це не стосується температури, термін "приблизно" (або альтернативно "біля"), поміщений перед числовим значенням "X", відноситься у поточній заявці до інтервалу, що становить від X мінус 10 % від X до X плюс 10 % від X, та переважно до інтервалу, що становить від X мінус 5 % від X до X плюс 5 % від X. У особливому випадку температур, термін "приблизно" (або альтернативно "біля"), поміщений перед температурою "Y", відноситься у поточній заявці до інтервалу, що становить від температури Y мінус 10 ºC до Y плюс 10 ºC, та переважно до інтервалу, що становить від Y мінус 5 ºC до Y плюс 5 ºC. Крім того, термін "кімнатна температура" (кт), як використовується у даному описі, відноситься до температури приблизно 25 °C. Коли ж вираз "від … до" використовують для опису числового ряду, слід розуміти, що кінцеві точки зазначеного ряду однозначно включаються у цей інтервал. Наприклад: якщо температурний інтервал, як описано, становить від 40 ºC до 80 ºC, це означає, що кінцеві точки 40 ºC та 80 ºC включаються у інтервал або якщо змінна визначається як ціле число від 1 до 4, це означає, що змінні є цілим числом 1, 2, 3 або 4. Як зазначено раніше, сполуки формули (I) модулюють PGD2 активацію CRTH2 рецептору. Біологічний ефект таких сполук може бути протестований у багатьох in vitro, ex vivo та in vivo дослідженнях. Здатність сполук формули (I) зв'язувати CRTH2 рецептор може бути виміряна за допомогою методів, подібних тим, які описані у літературі (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; та Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, відповідно) та за допомогою аналізів, описаних нижче у експериментальній частині. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб одержання сполук формули (I). Сполуки у відповідності з формулою (I) даного винаходу можуть бути отримані у відповідності з 1 2 3 4 послідовністю реакцій, показаною у схемах нижче, де R , R , R та R приймають значення, зазначені для формули (I). Іншим використовуваним абревіатурам дано визначення у 1 2 3 4 експериментальній частині. У деяких випадках характерні групи R , R , R та R можуть бути несумісними з блоком реакцій, проілюстрованим у схемах нижче, та тому будуть потребувати застосування захисних груп (PG). Наприклад, може бути необхідно захистити реакційно здатні функціональні групи, такі як гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси групи, де бажано у кінцевому продукті уникнути їх небажаної участі у цих реакціях. Застосування захисних груп добре відомо у даній галузі техніки. Тому мається на увазі, що такі захисні групи, якщо необхідно, знаходяться на своєму місці. Загалом, всі хімічні перетворення можуть бути здійснені у відповідності з добре відомими стандартними методологіями, як описано у літературі або як описано у процедурах нижче. Отримані сполуки також можуть бути перетворені у їх фармацевтично прийнятні солі за способом, відомим per se. Сполуки формули (I) можуть бути отримані з відповідних похідних (E)-етил 3-(1-(2-(третбутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2-іл)акрилату (4). Сполуки (4) отримують шляхом реакції відповідних похідних (E)-етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату (3) з трет-бутил-бромацетатом у присутності основи, такої як Cs2CO3 у відповідному розчиннику, такому як ДМФА. Похідні (E)етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату (3) можуть бути отримані або за допомогою реакції Віттига з комерційно доступних або добре відомих похідних 1H-індол-2-карбальдегіду (1) шляхом реакції з карбетоксиметилен трифенілфосфораном у апротонному розчиннику, такому як ДХМ, або за допомогою реакції Хека з комерційно доступних або добре відомих похідних індолу (2) шляхом реакції з етил-акрилатом у присутності каталізатору, такого як Pd(OAc)2, та окиснику, такого як трет-бутил-пербензоат, у суміші AcOH та діоксану (Gaunt M.J. et al, Angewandte Chemie, 2005, 44, 3125-3129). Гідрогенування отриманих похідних (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2 10 UA 110245 C2 5 10 15 20 іл)акрилату (4) над каталізатором, таким як Pd-C 10 % або PtO2, у апротонному розчиннику, такому як EA, що супроводжується реакцією з KOtBu у апротонному розчиннику, такому як ТГФ, приводить до одержання відповідних похідних трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-6-карбоксилату (5). Декарбоксилювання шляхом реакції з силікагелем у апротонному розчиннику, такому як толуол, та наступні відновні амінування, по-перше, з бензиламіном у присутності відновлюючого агенту, такого як NaBH(OAc) 3, у апротонному розчиннику, такому як 3 ДХМ, та, по-друге, з відповідним альдегідом (як попередником радикалу R ) у присутності відновлюючого агенту, такого як NaBH4, у протонному розчиннику, такому як MeOH, приводить до одержання відповідних похідних N-бензил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну (6). Ацилювання Фріделя-Крафта з оксаліл-хлоридом у апротонному розчиннику, такому як ДХМ, яке супроводжується естерифікацією за допомогою MeOH та наступним відновленням з триетилсиланом у присутності ТФОК, приводить до одержання відповідних похідних метил 2-(7(бензиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату (7). Дебензилювання шляхом гідрогенування над каталізатором, таким як Pd-C 10 %, у протонному розчиннику, такому як EtOH, або шляхом реакції з 1-хлоретил-хлорформіатом та MeOH у апротонному розчиннику, такому як ДХМ, приводить до одержання відповідних похідних N-заміщеного метил 2-(7-аміно6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату (8). Реакція з відповідним гетероарил4 галогенідом, таким як R -Cl, у присутності основи, такої як K2CO3, у апротонному розчиннику, такому як ДМА, яка супроводжується омиленням за допомогою основи, такої як NaOH, привела до одержання сполук формули (I) (Спосіб A). 11 UA 110245 C2 3 5 Сполуки формули (I), у яких R являє собою водень, можуть бути отримані з відповідних похідних трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилату (5). Декарбоксилювання шляхом реакції з силікагелем у апротонному розчиннику, такому як толуол, приводить до одержання відповідних похідних 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону (9). Відновне амінування з ацетатом амонію у присутності відновлюючого агенту, такого як 12 UA 110245 C2 5 NaBH3CN, у суміші AcOH та EtOH та наступне встановлення Boc захисту приводить до одержання відповідних похідних трет-бутил (6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-іл)карбамату (10). Ацилювання Фріделя-Крафта шляхом реакції з оксаліл-хлоридом у апротонному розчиннику, такому як ДХМ, яке супроводжується естерифікацією за допомогою MeOH та наступним відновленням з триетилсиланом у присутності ТФОК, приводить до одержання відповідного метил 2-(7-аміно-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату (11). Реакція з 4 відповідним гетероарил-галогенідом, таким як R -Cl, у присутності основи, такої як K2CO3, у апротонному розчиннику, такому як ДМА, та яка супроводжується омиленням за допомогою основи, такої як NaOH, привела до одержання сполук формули (I). 10 15 Похідні 1H-індол-2-карбальдегіду (1) можуть бути отримані шляхом відновлення комерційно доступних або добре відомих похідних етил 1H-індол-2-карбоксилату (12) з відновлюючим агентом, таким як АГЛ, у апротонному розчиннику, такому як ТГФ, що приводить до одержання відповідної похідної (1H-індол-2-іл)метанолу (13). Окислення окислюючим агентом, таким як активний діоксид марганцю у апротонному розчиннику, такому як ДХМ, приводить до одержання бажаних похідних 1H-індол-2-карбальдегіду (1). 20 25 30 Схема 3: Загальний шлях синтезу для одержання похідних 1H-індол-2-карбальдегіду (1) Сполуки формули (I) також можуть бути отримані з відповідних похідних 8,9дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону (9). Відновне амінування з ацетатом амонію у присутності відновлюючого агенту, такого як NaBH3CN, у суміші AcOH та EtOH приводить до одержання відповідних похідних 6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну (14). Реакція з відповідним 4 гетероарил-галогенідом, таким як R -Cl, у присутності основи, такої як K2CO3 у апротонному 3 розчиннику, такомуяк ДМА, та наступне алкілування з відповідним R -X (з X=I, Br, OTf) у присутності сильної основи, такої як NaH, у апротонному розчиннику, такому як ДМА, приводить до одержання бажаної похідної 7-(гетероарил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індолу (15). Ацилювання Фріделя-Крафта шляхом реакції з оксаліл-хлоридом у апротонному 13 UA 110245 C2 розчиннику, такому як ДХМ, яка супроводжується естерифікацією з MeOH, відновленням з триетилсиланом у присутності ТФОК та нарешті омиленням з основою, такою як NaOH, забезпечує одержання сполук формули (I) (Спосіб B). 5 10 15 20 25 30 35 Коли сполуки формули (I) або проміжні сполуки структур 6-8, 10 або 15 отримують у формі сумішей енантіомерів, енантіомери можуть бути розділені використовуючи способи, відомі спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі: наприклад, шляхом утворення та розділення діастереомерних солей або за допомогою ВЕРХ на хіральній нерухомій фазі, такій як колонка Regis Whelk-O1(R, R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм), або колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм) або AD-H (5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш елюенту A (EtOH, у присутності або за відсутності аміну, такого як ТЕА та/або діетиламін) та елюенту B (гексан), при швидкості потоку від 0,8 до 150 мл/хвил. Експериментальна частина: Абревіатури (як використано у даному описі): Ac Ацетил AcOH оцтова кислота водн. водний АФЦ алофікоціанін Bdg зв'язування Boc трет-бутоксикарбоніл БСА бичачий сироватковий альбумін ДХМ дихлорметан ДЕА діетиламін ДІПЕА N, N-діізопропілетиламін ДМФА диметилформамід ДМА диметилацетамід ДМСО диметилсульфоксид dpm розкладів на хвилину ЕА етилацетат ЕДТА етилен-діамін-тетраоцтова кислота еквів. еквівалент ІЕР-МС мас-спектроскопія з електророзпилювальною іонізацією Et етил EtOH етанол ФХ флеш-хроматографія год. година(години) ГЕПЕС 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота 14 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія ЛСА людський сироватковий альбумін iPr ізопропіл л літр(и) АГЛ Алюмогідрид літію РХ-МС рідинна хроматографія – мас-спектроскопія Me метил MeCN ацетонітрил MeOH метанол хвил. хвилина(и) МС мас-спектроскопія MW мікрохвильова піч н. нормальність розчину PBS фосфатно-сольовий буферний розчин ПЕІ поліетиленімін PG захисна група PGD2 простагландин D2 Ph феніл Pr пропіл кт. кімнатна температура сек. секунда(и) насич. насичений tBu трет-бутил ТЕА триетиламін Tf трифторметансульфоніл ТФОК трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран tR час утримання Tris тріс-(гідроксиметил)амінометановий буфер об. об'єм ДМЕС мінімальне ессенціальне середовище Ігла, модифіковане за способом Дульбекко FLIPR спектрофотометричний метод зчитування планшетів для візуалізації флуоресценції Хімія Загальні положення Всі розчинники та реагенти є такими, як вони були отримані з комерційних джерел, поки не зазначено інше. Температури представлені у градусах Цельсію (°C). Поки не зазначено інше, реакції проводять при кімнатної температури (кт). У сумішах, співвідношення частин розчиннику або елюенту або сумішей реагентів у рідкій формі представлені як співвідношення об'ємів (об./об.), поки не зазначено інше. Умови аналітичної ВЕРХ є такими, як використані у Прикладах нижче: ВЕРХ/МС аналізи проводять на системі Agilent 1100, оснащеній бінарним насосом Dionex P580, матричним фотодіодним детектором Dionex PDA-100 та мас-спектрометром Finnigan AQA (РХ-1 та РХ-2). Час утримання РХ отримують, використовуючи наступні умови елюювання: - РХ-1: Аналітична ВЕРХ на колонці Waters Atlantis T3 (4,6 × 30 мм, 5 мкм); лінійний градієнт вода/ 0,04 % ТФОК (A) та MeCN (B) від 5 % до 95 % B впродовж 1,5 хвилини; швидкість потоку 4,5 мл/хвил., детектування при 210 нм. ® - РХ-2: Аналітична ВЕРХ на колонці Zorbax SB-AQ (4,6 × 50 мм, 3,5 мкм, Agilent); лінійний градієнт вода/ 0,04 % ТФОК (A) та MeCN (B) від 5 % до 95 % B впродовж 1,5 хвилини; швидкість потоку 4,5 мл/хвил., детектування при 210 нм. Препаративні ВЕРХ/МС очищення проводять на Gilson 333/334 бінарній градієнтній насосній системі високого тиску з автосамплером Gilson 215 та колектором фракцій, детектором Dionex UVD340U DAD, детектором Polymerlabs PL-ELS 1000 ELS та детектором Finnigan AQA MS або детектором Thermo MSQ Plus MS, використовуючи колонку Waters Atlantis T3 (10 мкм, 30 × 75 мм), з лінійним градієнтом MeCN (A) та вода/ 0,5 % мурашина кислота (B) впродовж 5 хвил.; швидкість потоку 75 мл/хвил. Аналітичну ВЕРХ на хіральній нерухомій фазі проводять на колонці Daicel ChiralPak AD-H (4,6 × 250 мм, 5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш: 50 % гептан + 0,05 % ДЕА та 50 % EtOH+0,05 % ДЕА, при швидкості потоку 0,8 мл/хвил., детектування при 210 15 UA 110245 C2 5 10 15 нм (хіральна ВЕРХ-1) або ізократична суміш: 50 % гептан та 50 % EtOH+0,1 % ТФОК, при швидкості потоку 0,8 мл/хвил., детектування при 210 нм (хіральна ВЕРХ-2). Препаративну ВЕРХ на хіральній нерухомій фазі проводять на колонці Daicel ChiralPak AD-H (20 × 250 мм, 5 мкм). Типовими умовами хіральної ВЕРХ є ізократична суміш: 50 % EtOH та 50 % гексан, при швидкості потоку 16 мл/хвил., детектування при 210 нм (хіральна ВЕРХ-3). A. Синтез похідних 7-(гетероарил-аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-оцтової кислоти (Спосіб A) A.1. Синтез похідних етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату Загальна процедура A (за допомогою реакції Віттига): До розчину відповідної похідної 1H-індол-2-карбальдегіду (12 ммоль) у ДХМ (135 мл) додають карбетоксиметилен-трифенілфосфоран (12 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 16 год., концентрують у вакуумі та залишок очищують шляхом ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 3/7) з одержанням заголовної сполуки у вигляді твердої речовини. Наступні похідні (E)-етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою Таблиця 1 R 1 + [M+H] m/z Назва H (E)-етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилат 216,02 Cl (E)-етил 3-(5-хлор-1H-індол-2-іл)акрилат 250,01 F (E)-етил 3-(5-фтор-1H-індол-2-іл)акрилат 234,08 Me (E)-етил 3-(5-метил-1H-індол-2-іл)акрилат 230,17 OMe (E)-етил 3-(5-метокси-1H-індол-2-іл)акрилат 246,07 OCF3 (E)-етил 3-(5-(трифторметокси)-1H-індол-2-іл)-акрилат 300,12 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,91 РХ-1 0,96 РХ-1 0,9 РХ-1 0,94 РХ-1 0,87 РХ-1 1,00 РХ-1 Загальна процедура B (за допомогою реакції Хека): 20 25 30 діоксан / AcOH До суміші відповідної похідної індолу (14 ммоль), етил-акрилату (28 ммоль), трет-бутилпербензоату (12,6 ммоль) у суміші діоксану (27 мл) та AcOH (9 мл) додають Pd(OAc) 2. Реакційну суміш перемішують при 70 °C впродовж 18 годин. Після охолодження до кт, реакційну суміш нейтралізують насич. NaHCO3 розчином, розводять за допомогою ЕА та фільтрують через целіт. Органічний екстракт промивають знову насич. NaHCO 3 розчином, сольовим розчином, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 3/7) з одержанням заголовної сполуки у вигляді твердої речовини. Наступні похідні (E)-етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. 16 UA 110245 C2 Таблиця 2 R + 2 [M+H] m/z Назва Cl (E)-етил 3-(6-хлор-1H-індол-2-іл)акрилат 250,09 F (E)-етил 3-(6-фтор-1H-індол-2-іл)акрилат 234,16 CF3 (E)-етил 3-(6-(трифторметил)-1H-індол-2-іл)-акрилат 284,10 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,97 РХ-1 0,90 РХ-1 0,99 РХ-1 A.2 Синтез похідних (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2-іл)акрилату 5 10 Загальна процедура: До розчину відповідної похідної (E)-етил 3-(1H-індол-2-іл)акрилату (26 ммоль) у сухому ДМФА (85 мл) додають трет-бутил-бромацетат (43 ммоль) та Cs2CO3 (56 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 60 °C впродовж 20 год. Після охолодження до кт, реакційну суміш розводять ацетоном (85 мл) та фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі та залишок очищують шляхом ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 2/8), що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла. Наступні похідні (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2-іл)-акрилату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. 15 Таблиця 3 R 1 R 2 H H Cl H F H Me H OMe H OCF3 H H Cl H F H CF3 + Назва (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-хлор-1Hіндол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-фтор-1Hіндол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-метил1H-індол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5-метокси1H-індол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-5(трифторметокси)-1H-індол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-6-хлор-1Hіндол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-6-фтор-1Hіндол-2-іл)акрилат (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-6(трифторметил)-1H-індол-2-іл)акрилат [M+H] m/z 330,16 363,95 348,07 344,01 360,11 413,94 363,88 348,10 397,99 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 1,03 РХ-1 1,08 РХ-1 1,03 РХ-1 1,08 РХ-1 1,01 РХ-1 1,1 РХ-1 1,09 РХ-1 1,04 РХ-1 1,1 РХ-1 A.3 Синтез похідних трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилату 17 UA 110245 C2 5 10 15 Загальна процедура: Суспензію відповідної похідної (E)-етил 3-(1-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил)-1H-індол-2іл)акрилату (8,5 ммоль), Pd-C 10 % (300 мг) у ЕА (28 мл) перемішують у атмосфері водню впродовж 2 год. при кт. Реакційну суміш потім фільтрують через целіт, що приводить до одержання сирого дискладного ефіру, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. До холодного (-10 °C) розчину сирого дискладного ефіру (8,5 ммоль) у сухому ТГФ (22,5 мл) додають крапельним способом розчин трет-бутоксиду калію (8,5 ммоль) у сухому ТГФ (112,5 мл). Реакційну суміш залишають перемішуватися при кт впродовж 10 хвил., гасять за допомогою HCl 1N (12 мл) та екстрагують за допомогою н-гексану. Об'єднані органічні екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 1/9), що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла. Наступні похідні трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою, за виключенням третбутил 3-хлор-7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилату, де Pd-C 10 % замінюють на PtO2 гідрат. Таблиця 4 R 1 R H H Cl H F H Me H OMe H OCF3 H H Cl H F H CF3 2 + Назва трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 2-хлор-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 2-фтор-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 2-метил-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 2-метокси-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 7-оксо-2-(трифторметокси)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 3-хлор-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 3-фтор-7-оксо-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат трет-бутил 7-оксо-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6-карбоксилат 20 A.4 Синтез похідних 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону 18 [M+H] m/z 286,16 320,08 304,05 300,12 316,11 369,83 320,05 304,07 353,78 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,96 РХ-1 1,02 РХ-1 0,97 РХ-1 1,01 РХ-1 0,94 РХ-1 1,05 РХ-1 1,02 РХ-1 0,97 РХ-1 1,03 РХ-1 UA 110245 C2 5 10 Загальна процедура: Суміш відповідної похідної трет-бутил 7-оксо-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-6карбоксилату (5,3 ммоль) та силікагелю (7 г) у толуолі (70 мл) перемішують при зрошенні впродовж 6 год. та залишать перемішуватися при кт впродовж ночі. Реакційну суміш потім фільтрують, тверду речовину промивають за допомогою ЕА та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання заголовної сполуки, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Наступні похідні 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 5 + Назва [M+H] m/z H 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 186,23 Cl H 2-хлор-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 220,01 F H 2-фтор-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 204,15 Me H 2-метил-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 200,19 OMe H 2-метокси-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 216,14 OCF3 H 2-(трифторметокси)-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол7(6H)-он 270,08 H Cl 3-хлор-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 220,08 H F 3-фтор-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-он 204,18 H CF3 3-(трифторметил)-8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)он 254,03 R 1 H R 2 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,79 РХ-1 0,87 РХ-1 0,82 РХ-1 0,86 РХ-1 0,77 РХ-1 0,93 РХ-1 0,88 РХ-1 0,82 РХ-1 0,91 РХ-1 A.5 Синтез похідних N-бензил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну 15 20 25 Загальна процедура: До розчину відповідної похідної 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону (2,7 ммоль) у сухому ДХМ (20 мл) додають послідовно бензиламін (3 ммоль) та NaBH(OAc)3 (2,7 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішують при кт впродовж 1 год. та потім гасять за допомогою насич. NaHCO3 розчину. Водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднані органічні екстракти промивають водою, сольовим розчином, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 3/7), що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла. Наступні похідні N-бензил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. 19 UA 110245 C2 Таблиця 6 R 1 + H H F H Me H OMe H OCF3 H H Cl H F H [M+H] m/z 277,15 2 H Cl Назва N-бензил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін R CF3 N-бензил-2-хлор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол7-амін N-бензил-2-фтор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-амін N-бензил-2-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-амін N-бензил-2-метокси-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-амін N-бензил-2-(трифторметокси)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-3-хлор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол7-амін N-бензил-3-фтор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-амін N-бензил-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін 311,06 295,11 291,21 307,16 360,99 311,10 295,11 344,96 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,62 РХ-1 0,68 РХ-1 0,63 РХ-1 0,66 РХ-1 0,60 РХ-1 0,72 РХ-1 0,68 РХ-1 0,64 РХ-1 0,72 РХ-1 A.6 Синтез похідних N-бензил-N-алкіл-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну 5 10 15 Загальна процедура: До холодного (0 °C) розчину відповідної похідної N-бензил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-аміну (2 ммоль) та формальдегіду (36,5 % у воді, 10 ммоль) у сухому MeOH (20 мл) додають порціями впродовж 20 хвил. NaBH4 (6 ммоль). Отриману реакційну суміш залишають нагріватися до кт та перемішують впродовж ночі. Реакційну суміш потім виливають у воду та екстрагують за допомогою ЕА. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Наступні похідні N-бензил-N-алкіл-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 7 R 1 R 2 R 3 H H Me Cl H Me F H Me Me H Me OMe H Me + Назва N-бензил-N-метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-амін N-бензил-2-хлор-N-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-2-фтор-N-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-N, 2-диметил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-2-метокси-N-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін 20 [M+H] m/z 291,35 325,17 309,11 305,22 321,17 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,73 РХ-2 0,65 РХ-1 0,68 РХ-1 0,68 РХ-1 0,62 РХ-1 UA 110245 C2 Таблиця 7 R 1 R 2 R 3 OCF3 H Me H Cl Me H F Me H CF3 Me + Назва N-бензил-N-метил-2-(трифторметокси)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-3-хлор-N-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-3-фтор-N-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін N-бензил-N-метил-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін [M+H] m/z 375,14 325,06 309,12 358,85 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,75 РХ-1 0,71 РХ-1 0,66 РХ-1 0,74 РХ-1 A.7 Синтез похідних метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)-2-оксоацетату 5 10 15 Загальна процедура: До холодного (0 °C) розчину відповідної похідної N-бензил-N-алкіл-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-аміну (2 ммоль) у сухому ДХМ (40 мл) додають оксаліл-хлорид (4 ммоль). Після перемішування при 0 °C впродовж 1 год., додають MeOH (3 мл) та реакційну суміш перемішують при 0 °C впродовж 1 год., гасять за допомогою насич. NaHCO 3 розчину. Водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Наступні похідні метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10-іл)2-оксоацетату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 8 R 1 R 2 R 3 H H Me Cl H Me F H Me Me H Me OMe H Me OCF3 H Me H Cl Me + Назва метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-хлор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-фтор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-метокси6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3-хлор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат 21 [M+H] m/z 377,34 411,08 394,88 391,14 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,70 РХ-2 0,66 РХ-1 0,63 РХ-1 0,63 РХ-1 407,04 0,61 РХ-1 460,96 0,72 РХ-1 411,07 0,69 РХ-1 UA 110245 C2 Продовження таблиці 8 R 1 R 2 R 3 H F Me H CF3 Me + Назва метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3-фтор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-2-оксоацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)-2-оксоацетат [M+H] m/z 395,02 445,13 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,64 РХ-1 0,72 РХ-1 A.8 Синтез похідних метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату 5 10 15 Загальна процедура: До розчину відповідного метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)-2-оксоацетату (1 ммоль) у ТФОК (11 мл) додають триетилсилан (2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 2 год. та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у ЕА, промивають насич. NaHCO3 розчином, водою, сольовим розчином, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 3/7) з одержанням заголовної сполуки у вигляді твердої речовини. Наступні похідні метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 9 R 1 R 2 R 3 H Me Cl H Me F H Me Me H Me OMe H Me OCF3 H Me H Cl Me H F Me H 20 H CF3 Me + Назва метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-хлор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-фтор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-метил-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2-метокси6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3-хлор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3-фтор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат N-бензил-N-метил-3-(трифторметил)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-амін [M+H] m/z 363,35 396,96 381,08 376,97 393,11 446,96 396,72 381,04 430,96 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,73 РХ-2 0,69 РХ-1 0,65 РХ-1 0,67 РХ-1 0,63 РХ-1 0,73 РХ-1 0,70 РХ-1 0,66 РХ-1 0,73 РХ-1 A.9 Синтез похідних метил 2-(7-(алкіламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату Загальна процедура A (шляхом гідрогенування над Pd-C 10 %): 22 UA 110245 C2 5 Суміш відповідної похідної метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)ацетату (1 ммоль) та Pd-C 10 % (60 мг) у MeOH (30 мл) перемішують у атмосфері водню впродовж 12 год. Реакційну суміш фільтрують через целіт, та фільтрат концентрують у вакуумі, що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Наступні похідні метил 2-(7-(алкіламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. 10 Таблиця 10 R 1 R 2 R 3 H H Me F H Me Me H Me OMe H Me OCF3 H Me H F Me H CF3 Me + Назва метил 2-(7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-ацетат метил 2-(2-фтор-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(2-метил-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(2-метокси-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(7-(метиламіно)-2-(трифтор-метокси)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(3-фтор-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-ацетат метил 2-(7-(метиламіно)-3-(трифтор-метил)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-ацетат [M+H] m/z 273,15 291,03 287,16 303,07 357 290,89 341,09 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,6 РХ-2 0,55 РХ-1 0,57 РХ-1 0,51 РХ-1 0,64 РХ-1 0,55 РХ-1 0,63 РХ-1 Загальна процедура B (за допомогою реакції з 1-хлоретил-хлорформіатом): 15 20 До розчину відповідної похідної метил 2-(7-(бензил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)ацетату (1 ммоль) у сухому ДХМ (15 мл) у запечатуваній пробірці, додають 1хлоретил-хлорформіат (2 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 80 °C впродовж 12 год. Після охолодження до кт, реакційну суміш концентрують у вакуумі. До залишку додають MeOH (15 мл), реакційну суміш перемішують при зрошенні впродовж 1 год. та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у ЕА та промивають за допомогою насич. NaHCO3 розчину. Водну фазу екстрагують за допомогою EA, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (ДХМ/ MeOH: від 10/0 до 9/1), що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла. 23 UA 110245 C2 Наступні похідні метил 2-(7-(алкіламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 11 R 1 R 2 R Cl 10 15 H Me H 5 Cl Me A.10 Синтез оцтової кислоти + 3 Назва метил 2-(2-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат похідних [M+H] m/z 307,12 306,96 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,58 РХ-1 0,59 РХ-1 7-(гетероарил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол Загальна процедура: Суміш відповідної похідної метил 2-(7-(алкіламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-104 іл)ацетату (1 ммоль), підходящого R -Cl (1 ммоль) та K2CO3 (1,5 ммоль) у ДМА (20 мл) перемішують при 130 °C впродовж 12 год. Після охолодження до кт, 1 н. NaOH (20 мл) додають до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 2 год. та потім 37 % HCl додають до pH 1-2. Продукти безпосередньо очищують за допомогою преп. ВЕРХ, що забезпечує одержання кінцевої сполуки. Одержання прикладів Наступні похідні 7-(гетероарил(алкіл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-оцтової кислоти синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 12 + Приклад 1 2 3 4 5 6 7 [M+H] m/z Назва 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-(метил(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(2-фтор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 24 370,97 355,05 405,02 410 394,06 410 372,95 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,93 РХ-1 0,86 РХ-1 0,95 РХ-1 0,89 РХ-1 0,86 РХ-1 0,91 РХ-1 0,88 РХ-1 UA 110245 C2 Таблиця 12 [M+H] m/z tR [хвил.] РХ-МС спосіб 412,07 0,88 РХ-1 373,05 0,88 РХ-1 412,07 0,88 РХ-1 384,99 0,85 РХ-1 424,08 0,85 РХ-1 368,94 0,91 РХ-1 408,09 0,91 РХ-1 388,79 0,93 РХ-1 428,06 0,92 РХ-1 388,9 0,94 РХ-1 422,89 0,96 РХ-1 427,75 0,93 РХ-1 411,93 0,87 РХ-1 404,93 0,95 РХ-2 438,79 0,96 РХ-2 454,87 0,98 РХ-2 423 0,94 РХ-2 438,86 0,95 РХ-2 + Приклад 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Назва 2-(2-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)-(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-фтор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)-(метил)аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-метокси6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)-аміно)-2метокси-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2-метил6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)-аміно)-2метил-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(2-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(2-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)-(метил)аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3-фтор-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-фтор-7-(метил(5-(трифторметил)-піримідин-2іл)аміно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(3-фтор-7-((5-фторбензо[d]тіазол-2-іл)-(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-фтор-7-((6-фторбензо[d]оксазол-2-іл)-(метил)аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(7-((5-хлорпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-3(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота 25 UA 110245 C2 Таблиця 12 [M+H] m/z tR [хвил.] РХ-МС спосіб 477,84 0,95 РХ-2 493,83 0,96 РХ-2 461,69 0,94 РХ-2 477,89 0,95 РХ-2 388,98 0,91 РХ-2 427,9 0,92 РХ-2 + Приклад 26 27 28 29 30 31 38 39 40 41 42 43 5 10 15 Назва 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)-аміно)-3(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(7-((6-фторбензо[d]тіазол-2-іл)(метил)-аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)-аміно)-3(трифторметил)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)оцтова кислота 2-(7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)(метил)-аміно)-2(трифторметокси)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((5-фторбензо[d]оксазол-2-іл)-(метил)аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-(метил(5-метилпіримідин-2-іл)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-(метил(хіназолін-2-іл)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)-оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((6-фторхіназолін-2-іл)(метил)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((7-фторхіназолін-2-іл)(метил)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-(метил(2-метилхіназолін-4-іл)-аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 2-(3-хлор-7-((6-фторхіноксалін-2-іл)(метил)-аміно)6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтова кислота 385,16 421,25 439,38 439,12 435,19 439,39 0,82 РХ-2 0,79 РХ-2 0,90 РХ-2 0,91 РХ-2 0,72 РХ-2 0,95 РХ-2 B.1 Синтез (S)-2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-10-іл)оцтової кислоти та (R)-2-(3-хлор-7-((5-фтор-піримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтової кислоти B.1.1 Синтез (S)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату та (R)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату До розчину метил 2-(7-(бензил(метил)аміно)-3-хлор-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)ацетату (365 мг, 0,92 ммоль) у сухому ДХМ (13,4 мл) у запечатуваній пробірці, додають 1хлоретил-хлорформіат (0,2 мл, 1,84 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 80 °C впродовж 12 год. Після охолодження до кт, реакційну суміш концентрують у вакуумі. До залишку додають MeOH (13,4 мл), реакційну суміш перемішують при зрошенні впродовж 1 год. та концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у ЕА та промивають насич. NaHCO3 розчином. Водну фазу екстрагують за допомогою ЕА, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та 26 UA 110245 C2 5 10 15 20 25 30 концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (ДХМ/ MeOH: від 10/0 до 9/1), що приводить до одержання рацемату у вигляді масла. + РХ-МС (РХ-1): tR: 0,59 хвил./ [M+H] : 306,96. Два енантіомери отриманого продукту розділяють за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (хіральна ВЕРХ-3): (S)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат (60 мг, 21 %): ВЕРХ (хіральна ВЕРХ-1): tR: 8,45 хвил.; (R)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетат (60 мг, 21 %): ВЕРХ (хіральна ВЕРХ-1): tR: 10,23 хвил. B.1.2 Синтез (S)-2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтової кислоти (приклад 32) Суміш (S)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату (60 мг, 0.19 ммоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (0,0175 мл, 0,19 ммоль) та K2CO3 (65,5 мг, 0,47 ммоль) у ДМА (2 мл) перемішують при 130 °C впродовж 2 днів. Після охолодження до кт, до реакційної суміші додають 1 н. NaOH (2,5 мл). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 2 год. та потім додають 37 % HCl до pH 1-2. Продукт безпосередньо очищують за допомогою преп. ВЕРХ, що забезпечує одержання заголовної сполуки у вигляді масла. + РХ-МС (РХ-2): tR: 0,91 хвил./ [M+H] : 389,18. ВЕРХ (хіральна ВЕРХ-2): tR: 8,6 хвил. B.1.3 Синтез (R)-2-(3-хлор-7-((5-фторпіримідин-2-іл)(метил)аміно)-6,7,8,9тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)оцтової кислоти (приклад 33) Суміш (R)-метил 2-(3-хлор-7-(метиламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату (60 мг, 0,19 ммоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (0,0175 мл, 0,19 ммоль) та K2CO3 (65,5 мг, 0,47 ммоль) у ДМА (2 мл) перемішують при 130 °C впродовж 2 днів. Після охолодження до кт, до реакційної суміші додають 1 н. NaOH (2,5 мл). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 2 год. та потім додають 37 % HCl до pH 1-2. Продукт безпосередньо очищують за допомогою преп. ВЕРХ, що забезпечує одержання заголовної сполуки у вигляді масла. + РХ-МС (РХ-2): tR: 0,91 хвил./ [M+H] : 389,16. ВЕРХ (хіральна ВЕРХ-2): tR: 11,25 хвил. C.1 Синтез похідних 2-(7-(гетероариламіно)-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10іл)оцтової кислоти (R3 являє собою H) C.1.1 Синтез похідних трет-бутил (6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-іл)карбамату 35 27 UA 110245 C2 5 10 15 Загальна процедура: До розчину відповідної похідної 8,9-дигідропіридо[1,2-a]індол-7(6H)-ону (0,23 ммоль) у EtOH (5 мл) додають порціями послідовно ацетат амонію (4,6 ммоль, 20 еквів.) та NaBH 3CN (0,11 ммоль, 0,5 еквів.). Потім додають AcOH (0,3 мл) та реакційну суміш перемішують при кт впродовж 1 год. 30 хвил. Реакційну суміш далі гасять водою, підлужують до pH 9 за допомогою 1 н. NaOH та фільтрують. Фільтрат екстрагують двічі за допомогою ДХМ, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання аміну, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. До розчину цього сирого аміну (0,23 ммоль) у сухому ДХМ (2 мл), додають послідовно Boc2O (0,23 ммоль) та ДІПЕА (0,46 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 3 год., розводять за допомогою ДХМ та промивають насич. NaHCO 3 розчином. Водну фазу екстрагують двічі за допомогою ДХМ, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 2/8), що приводить до одержання заголовної сполуки у вигляді масла. Наступні похідні трет-бутил (6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-7-іл)карбамату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. Таблиця 13 R 1 R H Cl H F 2 + Назва трет-бутил (3-хлор-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-7-іл)карбамат трет-бутил (3-фтор-6,7,8,9-тетрагідро-піридо[1,2a]індол-7-іл)карбамат [M+H] m/z 321,19 305,08 tR [хвил.] РХ-МС спосіб 0,98 РХ-2 1,02 РХ-2 20 C.1.2 Синтез похідних метил 2-(7-аміно-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату 25 30 35 Загальна процедура: До холодного (0 °C) розчину відповідної похідної трет-бутил (6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2a]індол-7-іл)карбамату (1,4 ммоль) у сухому ДХМ (28,5 мл) додають оксаліл-хлорид (2,8 ммоль). Після перемішування при 0 °C впродовж 1 год., додають MeOH (2,3 мл) та реакційну суміш перемішують при 0 °C впродовж 1 год., гасять за допомогою насич. NaHCO 3 розчину. Водну фазу екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднані екстракти сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, що приводить до одержання кето-складного ефіру у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без додаткового очищення. До сирого кето-складного ефіру (1,28 ммоль) у ТФОК (12.3 мл) додають триетилсилан (2,56 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кт впродовж 2 год. та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок розчиняють у ЕА, промивають насич. NaHCO3 розчином, водою, сольовим розчином, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Отриманий залишок очищують за допомогою ФХ (EA/ н-гептан: від 0/10 до 3/7) з одержанням заголовної сполуки у вигляді твердої речовини. Наступні похідні метил 2-(7-аміно-6,7,8,9-тетрагідропіридо[1,2-a]індол-10-іл)ацетату синтезують у відповідності з описаною вище загальною процедурою. 40 28