Пуринові похідні і їх застосування як модуляторів тол-подібного рецептора 7

Реферат: Дана заявка включає пуринові сполуки, що відповідають Формулі І або II: NH2 N N R L2 3 L3 N R N X 1 2 (R10)n D (L1-R1)m ,I UA 98334 C2 (12) UA 98334 C2 NH2 2 N N R R L2 3 L3 N (R10)n N X 1 D (L1-R1)m , II або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або складний ефір зазначених сполук, композиції, що містять такі сполуки, способи лікування, які включають введення таких сполук, і способи лікування, які включають введення таких сполук щонайменше з одним додатковим активним агентом. Зазначені сполуки застосовують як модулятори тол-подібного рецептора 7. UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки Дана заявка відноситься в цілому до сполук і фармацевтичних композицій, що селективно активують толл-подібний рецептор 7 (TLR7), і способам їх одержання і застосування. Рівень техніки Система вродженого імунітету забезпечує організм засобами "першої лінії оборони" проти вторгнення патогенів. При вродженій імунній реакції рецептор, що кодується у зародковій лінії, розпізнає патоген, що впроваджується, при цьому активація зазначеного рецептора ініціює сигнальний каскад, що приводить до індукції експресії цитокінів. Рецептори системи вродженого імунітету мають широку специфічність і здатні розпізнавати молекулярні структури, які високо консервативні у різних патогенів. Одне із сімейств таких рецепторів включає Толл-подібні рецептори (TLR), названі так внаслідок їх гомологічності з Толл-рецепторами, уперше ідентифікованими в дрозофіли. Толл-подібні рецептори присутні в таких клітинах, як макрофаги, дендритні клітини і клітини епітелію. У ссавців існує щонайменше десять різних TLR. Для деяких із цих рецепторів ідентифіковані ліганди і відповідні сигнальні каскади. Наприклад, TLR2 активується ліпопротеїном бактерій (наприклад, Е. coli.), TLR3 активується дволанцюговою РНК, TLR4 активується ліпополісахаридом (тобто ЛПС або ендотоксином) грамнегативних бактерій (наприклад, Salmonella і Е. coli. ПРО157:Н7), TLR5 активується флагеліном рухливих бактерій (наприклад, Listeria), TLR7 розпізнає і реагує на іміквімод, a TLR9 активується неметальованими послідовностями CpG ДНК патогену. Стимуляція кожного із цих рецепторів приводить до активації фактора транскрипції NF-кВ та інших сигнальних молекул, які беруть участь у регуляції експресії генів цитокінів, включаючи гени, що кодують фактор-альфа некрозу пухлин (ФНО-), інтерлейкін-1 (ІЛ-1) і деякі хемокіни. Короткий опис винаходу Даний винахід заснований, зокрема, на виявленні авторами даного винаходу того факту, що деякі невеликі молекули здатні викликати зміни в опосередковуваній TLR-рецепторами передачі імуностимулюючого сигналу. Відповідно, дана заявка відноситься до сполук, фармацевтичних композицій і способів їх застосування при профілактиці або лікуванні захворювань або патологічних станів, пов'язаних з активністю Толл-подібних рецепторів 7 (TLR7) у пацієнтів. Відповідно до одного варіанта реалізації винахід включає сполуку формули І або II: або фармацевтично прийнятну сіль зазначених сполук, де: 1 X являє собою -NH-, -О-, алкілен, заміщений алкілен, алкенілен, заміщений алкенілен, алкінілен, заміщений алкінілен, карбоциклілен, заміщений карбоциклілен, гетероцилілен або заміщений гетероцилілен; D являє собою карбоциклілен або гетероцилілен; 1 кожний L являє собою незалежно алкілен або заміщений алкілен; 1 4 5 кожний R являє собою незалежно -NR R ; m являє собою 1 або 2; 2 L являє собою ковалентний зв'язок, -NH-, -О- або -S-; 2 R являє собою Н, галоген, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероциклоалкіл, заміщений гетероциклоалкіл, 6 6 7 8 7 7 8 7 7 -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)OR , -S(O)NR R , -S(O)2R , -S(O)R , -S(O)2OR7 або 7 8 S(O)2NR R ; 3 9 L являє собою -NH-, -О-, -S-, -N(R )C(O) -, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 3 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, 1 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений 3 3 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , 3 3 7 8 S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і n являє собою ціле число від 0 до 5; і за наступної умови: 1 3 3 (а) Коли X являє собою -СН2-, D являє собою 1,4-фенілен, R -L - являє собою 4 5 СН3СН2СН2СН2О- або СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=1, тo NR R не є: (1) 4-заміщеним або 4,4дизаміщеним піперидином або піперазином, або (2) -NHCH3; 1 (b) Коли X являє собою -СН2-, D являє собою 1,4-фенілен або 1,4-піперидинілен. 3 3 4 5 R -L - являє собою СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=1, то ні R , ні R не є заміщеним алкілом, заміщеним гетероциклілом або заміщеним бензилом; і 1 3 3 (c) Коли X являє собою -СН2-, D являє собою 2,5-піридилен, R -L - являє собою 4 5 СН3СН2СН2СН2О- або СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=11, то NR R не є піролілом, піперазилом або N(CH3)2. Відповідно до іншого варіанта реалізації, Формулу І можна представити Формулою Іа: 35 40 45 50 або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 4 5 R являє собою -NR R ; 2 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, 6 6 7 8 7 гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2OR або 7 8 -S(O)2NR R ; 3 9 L являє собою -NH-, -О-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 3 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений 3 3 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , 3 3 7 8 S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 2 UA 98334 C2 4 5 10 15 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, або заміщений гетероциклілалкіл, захисну групу або фрагмент проліків; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і n являє собою ціле число від 0 до 4. Відповідно до іншого варіанта реалізації, Формулу II можна представити Формулою IIа: 20 25 30 35 40 45 50 або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 4 5 R являє собою -NR R ; 2 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арилалкіл, заміщений 6 6 7 8 арилалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 7 7 8 S(O)2OR або -S(O)2NR R ; 3 9 L являє собою -NH-, -О-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 3 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений 3 3 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , 3 3 7 8 S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, захисну групу або фрагмент проліків; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і 3 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 n дорівнює 0, 1, 2 або 3. Відповідно до іншого варіанта реалізації, у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку Формули I або II або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір зазначеної сполуки, і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Відповідно до іншого варіанта реалізації, у даному винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку Формули І або II або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір зазначеної сполуки, щонайменше один додатковий активний агент і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Відповідно до іншого варіанта реалізації, у даному винаході запропонований спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції, що включає введення пацієнтові, який цього потребує, терапевтично ефективного кількості щонайменше однієї сполуки Формули І або II або фармацевтично прийнятної солі, сольвату i/або ефіру зазначеної сполуки. Відповідно до іншого варіанта реалізації, у даному винаході запропонований комбінований фармацевтичний агент, що містить: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули І або II або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір зазначеної сполуки; і b) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий активний агент, вибраний із групи, що включає інтерферони, рибавiрин або його аналоги, інгібітори протеази NS3 віруси гепатиту С (HCV), інгібітори альфа-глюкозидази 1, гепатопротектори, нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори полімерази NS5B HCV, ненуклеозидні інгібітори полімерази NS5B HCV, Інгібітори NS5A HCV, агоністи TLR-7, інгібітори циклофіліну, інгібітори IRES HCV, підсилювачі фармакокінетичних характеристик та інші лікарські препарати для лікування вірусу гепатиту С або їх суміші. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Далі наведено докладний опис деяких аспектiв даного винаходу, приклади яких проілюстровані за допомогою відповідних структур і формул. Незважаючи на те, що в описі даного винаходу наведені посилання на пронумеровані пункти формули винаходу, варто розуміти, що даний винахід не обмежений лише зазначеними пунктами формули. Навпроти, мається на увазі, що даний винахід включає всі альтернативи, модифікації і еквіваленти, які можна включити у даний винахід, охарактеризований у пунктах формули винаходу. Зміст кожного з документів, на які наведені посилання у даному описі, включено у даний опис за допомогою посилання у всій повноті для будь-яких цілей. Визначення Якщо не зазначено інше, наступні терміни мають наступні значення: При зазначенні у даному описі торговельного найменування, мається на увазі, що таке зазначення відноситься незалежно як до продукту з таким торговельним найменуванням, так і активного фармацевтичного інгредієнту (інгредієнтам) зазначеного продукту. Термін "сполука згідно із даним винаходом" або "сполука, що відповідає формулі І або II" означає у даному описі сполуку, що відповідає формулі І або II або фармацевтично прийнятні сіль, сольват, ефір або фізіологічно функціональне похідне зазначеної сполуки. Сполуки відповідно до винаходу також включають відповідні таутомерні форми, наприклад, таутомерні "еноли", зазначені у даному описі. Аналогічно, що стосується виділених проміжних продуктів, таких, наприклад, як сполуки, що відповідають формулі (2), термін "сполука, що відповідає формулі (номер)", позначає сполуку, що відповідає цій формулі і фармацевтично прийнятні солі, сольвати та фізіологічно функціональні похідні зазначеної сполуки. "Алкіл" позначає вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, алкіл С 1С20), від 1 до 10 атомів вуглецю (тобто, алкіл С 1-С10) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, алкіл С1-С6). Приклади придатних алкільних груп включають (Me, -СН3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (н-Рr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (ізо-Рr, ізо-пропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (н-Вu, н-бутил, СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл (ізо-Вu, ізo-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СH2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил ( 4 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3 і октил (-(СН2)7СН3), але не обмежуються ними. Термін "Алкокси" позначає групу, що відповідає формулі -О-алкіл, у якій алкільна група, визначена вище, приєднана до вихідної молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксигрупи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, алкокси С 1-С20), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто, алкокси С1-С10) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, алкокси C1-С6). Приклади придатних алкільних груп включають метокси (-О-СН3 або -ОМе), етокси (-ОСН2СН3 або -OEt), трет-бутоксигрупу(-O-С(СН3)3 або -OtBu) і подібні, але не обмежуються ними. Термін "Галогеналкіл" позначає алкільну групу, визначену вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи заміщені на атом галогену. Алкільна частина групи галогеналкілу може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, галогеналкіл С 1-С20), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто, галогеналкіл С1-С10) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, алкіл С1-С6). Приклади придатних галогеналкільних груп включають -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 і подібні, але не обмежуються ними. "Алкеніл" позначає вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні 2 атоми вуглецю щонайменше з однією ділянкою ненасичення, тобто вуглець-вуглецевим sp подвійним зв'язком. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто, алкеніл С2-С20), від 2 до 12 атомів вуглецю (тобто, алкеніл С2-С12) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто, алкеніл С2-С6). Приклади придатних алкенільних груп включають етилен, вініл (СН=СН2), аліл (-СН2СН=СН2), циклопентил (-С5Н7) і 5-гексиніл (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2), але не обмежуються ними. "Алкініл" позначає вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю щонайменше з однією ділянкою ненасичення, тобто вуглець-вуглецевим sp потрійним зв'язком. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто, алкініл С2-С20), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто, алкініл С2-С12) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, алкініл С2-С6). Приклади придатних алкінільних груп включають ацетиленову (-С≡СН), пропаргілову (-СН2С≡СН) і подібні, але не обмежуються ними. "Алкілен" позначає насичений вуглеводневий радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом або циклічний, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених при видаленні двох атомів водню від того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкана. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають метилен (-СH2-), 1,1-етил (-СН(СН3)-), 1,2-етил (-СН2СН2-), 1,1-пропіл (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропіл (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропіл (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) і подібні, але не обмежуються ними. "Алкенілен" позначає ненасичений вуглеводневий радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом або циклічний, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених при видаленні двох атомів водню від того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкену. Наприклад, алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають 1,2-етилен (СН=СН-), але не обмежуються ним. "Алкінілен" позначає ненасичений вуглеводневий радикал з розгалуженим або прямим ланцюгом або циклічний, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених при видаленні двох атомів водню від того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного алкіну. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають ацетилен (С≡С-), пропаргіл (-СН2С≡С-) і 4-пентиніл (-СН2СН2СН2С≡СН-), але не обмежуються ним. "Аміноалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщений на амінорадикал. "Амідоалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщений на групу a b a b NR COR , у якій R являє собою водень або алкіл, a R являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, як визначено у даному документі, наприклад, -(CH2)2-NHC(O)CH3, (CH2)3-NH-C(O)-CH3 і подібні. "Арил" позначає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, утворений при заміщенні одного атома водню в одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арильна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають радикали, утворені з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу і подібні, але не обмежуються ними. 5 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Арилен" позначає арил, як визначено вище, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених при видаленні двох атомів водню від того самого або двох різних атомів вуглецю вихідного арилу. Типові ариленові радикали включають фенілен, але не обмежуються ним. "Арилалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Типові арилалкільні групи включають бензил, 2-фенилетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і подібні, але не обмежуються ними. Арилалкільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, фрагмент алкілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а фрагмент арилу містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" позначає ациклічний алкенільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 2 пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, але також і з sp атомом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, зазначених у даному описі, а алкенільна частина може включати, наприклад, кожну з алкенільних груп, зазначених у даному описі. Арилалкенільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, фрагмент алкенілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а фрагмент арилу містить від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" позначає ациклічний алкінільний радикал, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, але також і з sp атомом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, зазначених у даному описі, а алкінільна частина може включати, наприклад, кожну з алкінільних груп, зазначених у даному описі. Арилалкінільна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, фрагмент алкінілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а фрагмент арилу містить від 6 до 14 атомів вуглецю. Термін "заміщений", що вживається стосовно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, гетероциклілу та ін., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл", позначає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у якому один або більше атомів водню незалежно заміщений замісником, відмінним від водню. Типові замісники включають -X, + R, -О , =О, -OR, -SR, S--S , -NR2, -N R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NО2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)NRR -S(=О)2О , -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(О )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O ), -C(=O)R, -C(S)R, C(O)OR, -C(О)О , -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, де X є незалежно галогеном: F, СІ, Вr або І; а кожний незалежно є Н, алкілом, арилом, арилалкілом, гетероциклом або захисною групою або фрагментом проліків. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути заміщені аналогічним чином. Фахівці у даній галузі техніки повинні розуміти, що коли такі фрагменти як "алкіл", "арил", "гетероцикліл" та ін. заміщені одним або декількома замісниками, зазначені фрагменти можуть бути по-іншому позначені як "алкіленовий", "ариленовий", "гетероцикленовий" та ін. фрагменти (тобто вказуючи на те, що щонайменше один з атомів водню у вихідному "алкілі", "арилі", "гетероциклі" та ін. був заміщений зазначеним замісником(ами)). Коли такі фрагменти як "алкіл", "арил", "гетероцикліл" та ін. позначають у даному описі як "заміщені" або схематично зображують як заміщені (або необов'язково заміщені, наприклад, коли число замісників перебуває в межах від нуля до цілого позитивного числа), то терміни "алкіл", "арил", "гетероцикліл" та ін. є взаємозамінними з термінами "алкілен", "арилін", "гетероциклілен" та ін. Термін "проліків" застосовують у даному описі для позначення сполуки, яка при введенні в біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт, внаслідок спонтанної хімічної реакції(реакцій), хімічної реакції(реакцій), що ферментативно каталізується, фотолізу і/або метаболічної хімічної реакції(реакцій). Таким чином, проліки являє собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки. Фахівець у даній галузі техніки повинен розуміти, що замісники та інші фрагменти сполук, що відповідають Формулі І або II, повинні бути вибрані таким чином, щоб одержати сполуку, яка буде досить стабільною для забезпечення фармацевтично придатної сполуки, яку можна вводити до складу прийнятно стабільної фармацевтичної композиції. Сполуки, що відповідають Формулі І або II, які мають таку стабільність, перебувають у рамках даного винаходу. "Гетероалкіл" позначає алкільну групу, у якій один або більше атомів вуглецю були заміщені на гетероатом, такий як О, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, О, N або S), гетероалкільні групи, 6 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 що утворюються, відповідно, являють собою алкокси-групу (наприклад, -ОСН3 та ін.), аміногрупу (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2, та ін.) або тіоалкільну групу (наприклад, -SCH3). Якщо нетермінальний атом вуглецю алкільної групи, що не приєднаний до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, О, N або S), гетероалкільні групи, що утворюються, являють собою, відповідно, алкілефір (наприклад, -СН2СН2-О-СН3 та ін.) алкіламін (наприклад, CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 та ін.) або тіоалкілефір (наприклад, -CH2-S-CH3). Якщо термінальний атом вуглецю заміщений гетероатомом (наприклад, О, N або S), гетероалкільні групи, що утворюються, являють собою, відповідно, гідроксиалкільну групу (наприклад, -СН2СН2-ОН), аміноалкільну групу (наприклад, -CH2NH2) або алкілтіогрупу (наприклад, -CH2CH2-SH). Гетероалкільна група може містити, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю. "Гетероалкільна група C 1-С6" позначає гетероалкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" у даному документі включає як приклад, але без обмежень, гетероцикли, що описуються в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Гетеросусlіс Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема в Главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), зокрема, у Томах 13, 14, 16, 19 і 28; і в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Відповідно до одного конкретного варіанту реалізації даного винаходу, термін "гетероцикл" включає "карбоцикл", відповідно до визначення, наведеного у даному описі, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю були заміщені гетероатомом (наприклад, О, N або S). Термін "гетероцикл" або гетероцикліл" включає насичені кільця, частково ненасичені кільця і ароматичні кільця (тобто, гетероароматичні кільця). Заміщені гетероцикли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені кожним із замісників, зазначених у даному описі, включаючи карбонільні групи. Необмежуючим прикладом гетероцикл у, заміщеного карбонілом, є: . 30 35 40 45 50 Приклади гетероциклів включають, наприклад, але без обмежень, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, оксилений по сірці тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піролiл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, азетидиніл, 2-піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадиазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіадиазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, пІридазиніл, індолізинiл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, 4Н-Хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, хінолінініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, -карболініл, фенантридиніл, акрідиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, охіндоліл, бензоксазолініл, ізатіноїл і бістетрагідрофураніл: . Як приклад, але без обмежень, гетероцикли, зв'язані вуглецем, зв'язані за положенням 2, 3, 4, 5, або 6 піридини, у положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, у положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тстрагідропіролу, у положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, у положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, у положенні 2 або 3 азиридину, у положенні 2, 3 або 4 азетидину, у положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліни або у положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Однак ще типовіші гетероцикли, 7 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зв'язані вуглецем, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-пiримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, але без обмежень, гетероцикли, пов'язані з азотом, зв'язані за положенням 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-міроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазоліну, 2імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, у положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, у положенні 4 морфоліну і у положенні 9 карбазолу або -карболіну. Однак ще типовіші гетероцикли, пов'язані з азотом, включають 1-азирідил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл і 1-піперидиніл. Термін "гетероциклілен" позначає гетероцикліл, відповідно до визначення у даному описі, отриманий шляхом заміщення атома водню в атома вуглецю або гетероатома в гетероциклілі, з вільною валентністю. Аналогічно, термін "гетероарилін" позначає ароматичний гетероциклілін. Термін "Гетероциклілалкіл" позначає ациклічний алкільний радикал, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщений на гетероциклільний радикал (тобто гетероцикліл-алкіленовий фрагмент). Типово гетероциклільні алкільні групи включають без обмеження гетероцикліл-СН2-, 2-(гетероцикліл)етан-1-іл і подібні, де "гетероклильна" частина включає кожну з гетероциклільних груп, описаних вище, включаючи групи, що описуються в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Фахівець у даній галузі техніки також повинен розуміти, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільної частини гетероцикліл-алкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглецьгетероатом за умови, що група, що утворюється, є хімічно стабільною. Гетероцикліл-алкільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина арилалкільної групи містить від 1 до 6 атомів, а гетероциклільна частина містить від 1 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероцикліл-алкілів включають як приклад, але без обмежень, 5-членні гетероцикли, що містять сірку, кисень і/або азот, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил та ін., 6-членні гетероцикли, що містять сірку, кисень і/або азот, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридізилметил, піримідилметил, піразинілметил та ін. Термін "Гетероциклілалкеніл" позначає ациклічний алкенільний радикал, у якому один з 3 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, але 2 також і з sp атомом вуглецю, заміщений на гетероциклільний радикал (тобто, гетероциклілалкеніленовий фрагмент). Гетероциклільна частина гетероцикліл-алкенільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних вище, включаючи групи, що описуються в Principles of Modern Гетеросусlіс Chemistry, а алкенільна частина гетероцикліл-алкенільної групи включає будь-які алкінільні групи, зазначені у даному описі. Фахівець у даній галузі техніки також повинен розуміти, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероцикліл-алкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглецьгетероатом за умови, що група, що утворюється, є хімічно стабільною. Гетероцикліл-алкенільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить від 1 до 6 атомів, а гетероциклільна частина містить від 1 до 14 атомів вуглецю. Термін "Гетероциклілалкініл" позначає ациклічний алкінільний радикал, у якому один з 3 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, зазвичай кінцевим або sp атомом вуглецю, але також і з sp атомом вуглецю, заміщений на гетероциклільний радикал (тобто, гетероциклілалкініленовий фрагмент). Гетероклільна частина гетероцикліл-алкінільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних вище, включаючи групи, що описуються в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкінільна частина гетероцикліл-алкенільної групи включає будь-які алкінільні групи, зазначені у даному описі. Фахівець у даній галузі техніки також повинен розуміти, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом за умови, що група, що утворюється, є хімічно стабільною. Гетероцикліл-алкінільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероцикліл-алкінільної групи містить від 1 до 6 атомів, а гетероциклільна частина містить від 1 до 14 атомів вуглецю. Термін "Гетероарил" позначає одновалентний ароматичний гетероцикліл, що містить щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежуючі приклади придатних гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичне кільце, включають кисень, сірку і азот. Необмежуючі приклади гетероарильних кілець включають всі кільця, що перераховуються у визначенні "гетероциклілу", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, 8 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил та ін. Термін "карбоцикл" або "карбоцикліл" позначає насичене, частково ненасичене або ароматичне кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю в складі моноциклу, від 7 до 12 атомів вуглецю в складі біциклу і приблизно до 20 атомів вуглецю у складі поліциклу. Моноциклічні карбоцикли містять від 3 до 6 атомів у кільці, однак більш типово від 5 до 6 атомів у кільці. Біциклічні карбоцикли містять від 7 до 12 атомів у кільці, наприклад, що утворюють біциклічну (4,5), (5,5), (5,6) або (6,6) систему, або 9 або 10 атомів у кільці, що утворюють біциклічну (5,6) або (6,6) систему. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-З-еніл, циклогексил, 1циклогекс-і-еніл, і-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл та ін. Термін "карбоциклілін" позначає карбоцикліл або карбоцикл відповідно до визначення, наведеного вище, що містить два одновалентних радикальних центри, утворених при видаленні двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному карбоциклілі. Типові карбоциклiлінові радикали включають фенілен, але не обмежуються ним. Термін "арилгетероалкіл" позначає гетероалкіл відповідно до визначення, даного вище, у якому атом водню (який може бути приєднаний або до атома вуглецю, або до гетероатома), був заміщений арильною групою відповідно до визначення, даного вище. Арильні групи можуть бути пов'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи за умови, що арилгетероалкільна група, що утворюється, забезпечує утворення хімічно стабільного фрагмента. Наприклад, арилгетероалкільна група може відповідати загальній формулі -алкілен-О-арил, -алкілен-О-алкілен-арил, -алкілен-NН-арил, -алкілен-NН-алкіленарил, -алкілен-S-арил, алкiлен-S-алкілен-арил та ін. Крім того, кожний з алкіленових фрагментів у загальній формулі, зазначеної вище, також може бути заміщений кожним із замісників, визначених вище. Термін "гетероарилалкіл" позначає алкільну групу відповідно до визначення у даному документі, у якій атом водню був заміщений гетероарильною групою відповідно до визначення, даного у даному описі. Необмежуючі приклади гетероарилалкілів включають –СН2-піридиніл, СН2-піроліл, -СН2-оксазоліл, -СН2-індоліл, -СН2-ізоіндоліл, -СН2-пуриніл, -СН2-фураніл, -СН2тієніл, -СН2-бензофураніл, -СН2-бензотіофеніл, -СН2-карбазоліл, -СН2-імідазоліл, -СН2-тіазоліл, СН2-ізоксазоліл, -СН2-піразоліл, -СН2-ізотіазоліл, -СН2-хіноліл, -СН2-ізохіноліл, -СН2-піридазил, СН2-піримідил, -СН2-піразил, -СН(СН3)-піридиніл, -СН(СН3)-піроліл, -СН(СН3)-оксазоліл, СН(СН3)-індоліл, -СН(СН3)-ізоіндоліл, -СН(СН3)-пуриніл, -СН(СН3)-фураніл, -СН(СН3)-тієніл, СН(СН3)-бензофураніл, -СН(СН3)-бензотіофеніл, -СН(СН3)-карбазоліл, -СН(СН3)-імідазоліл, СН(СН3)-тіазоліл, -СН(СН3)-ізоксазоліл, -СН(СН3)-піразоліл, -СН(СН3)-ізотіазоліл, -СН(СН3)хіноліл, -СН(СН3)-ізохіноліл, -СН(СН3)-піридазил, -СН(СН3)-піримідил, -СН(СН3)-піразил та ін. Термін "можливо заміщений" стосовно до конкретного фрагмента сполуки, що відповідає Формулі І (наприклад, можливо заміщена арильна група) позначає фрагмент, що містить 0, 1, 2 або більше замісників. "Складний ефір" позначає будь-який складний ефір сполуки, у якому будь-які функціональні групи -СООН у молекулі замінені на функціональну групу -C(O)OR, або в якому будь-які функціональні групи -ВІН у молекулі замінені на функціональну групу -C(O)OR, у якій фрагмент R складного ефіру є будь-якою групою, що містить вуглець, яка утворює стабільний ефірний фрагмент, включаючи алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл і їх заміщені похідні, але не обмежуючись ними. Складні ефіри також можуть включати складні ефіри - як описаний вище - "таутомерних енолів", наприклад, як показано нижче: . 50 9 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "складний ефір (сполуки)» включає фармацевтично прийнятні ефіри зазначеної сполуки, але не обмежується ними. Термін "хіральний" позначає молекули, які при накладенні не збігаються зі своїм дзеркальним відбиттям, а термін "ахіральний" позначає молекули, які при накладенні збігаються зі своїм дзеркальним відбиттям. Термін "стереоізомери" позначає сполуки, які мають ідентичну хімічну будову, але розрізняються за розташуванням атомів або груп у просторі. Термін "диастереомер" позначає стереоізомер із двома або більше центрами хіральності, молекули якого не є дзеркальним відбиттям одна одної. Диастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші диастереомерів можна розділяти за допомогою аналітичних методів з високою роздільною здатністю, таких як електрофорез і хроматографія. Термін "енантіомери" позначає два стереоізомери сполуки, зображення яких при накладенні не збігаються один з одним. Стереохімічні визначення і правила, що застосовуються у даному описі, у загальному випадку відповідають S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGrawHill Book Company, New York; and Eliel, E. і Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активній формі, тобто вони мають здатність обертати площина пласкополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки застосовують приставку D або L, або R або S для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центра (центрів). Приставку d або 1, або (+) або (-) застосовують для позначення знака обертання пласкополяризованого світла даною сполукою, причому (-) або 1 означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із приставкою (+) або d є правообертаючою. Для заданої хімічної структури такі стереоізомери ідентичні за винятком того, що вони є дзеркальним відображенням один одного. Конкретний стереоізомер можуть також називати енантіомером, а суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом, що може існувати у випадку, коли в ході хімічної реакції або процесу відсутня стереоселективність або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" позначають еквімолярну суміш двох видів енантіомерів, що не має оптичної активності. Захисні групи У контексті даного винаходу захисні групи включають фрагменти проліків і хімічні захисні групи. Захисні групи доступні, добре відомі і широко застосовуються і їх можна застосовувати для попередження побічних реакцій за участю групи, що захищається, під час синтезу, тобто шляхів або способів одержання сполук, запропонованих у даному винаході. По більшій частині рішення про те, яку групу захищати, коли це потрібно робити і яка повинна бути природа хімічної захисної групи "ЗГ" буде залежати від хімізму реакції, для запобігання протікання якої здійснюють захист (наприклад, кислотні, основні, окисні, відновлювальні або інші умови) і від передбачуваного напрямку синтезу. Групи ЗГ не повинні бути і зазвичай не є однаковими, якщо сполуку заміщають багатьма ЗГ. У цілому, ЗГ повинні застосовувати для захисту таких функціональних груп, як карбоксильна, гідроксильна, тіо- або аміногрупи, і так, щоб попередити побічні реакції або іншим чином сприяти ефективності синтезу. Порядок видалення захисних груп з одержанням вільних незахищених груп залежить від планованого напрямку синтезу і від умов проведення реакції та може проводитися у будь-якому порядку, визначеному фахівцем у даній галузі техніки. Можна захищати різні функціональні групи у складі сполук, запропонованих у винаході. Наприклад, захисні групи для груп -ОН (або гідроксил, карбонова кислота, фосфорна кислота або інші функціональні групи) включають "групи, що утворюють ефір або складний ефір". Групи, що утворюють ефір або складний ефір, можуть виступати в якості хімічних захисних груп у схемах синтезу, наведених у даному описі. Однак деякі гідроксил- і тіозахисні групи не є групами, що утворюють ефір або складний ефір, як повинні розуміти фахівці у даній галузі техніки, і відносяться до амідів, що обговорюються нижче. Дуже велике число гідроксильних захисних груп і амід-утворюючих груп а також відповідні реакції хімічного розщеплення описані в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 471-16019-9) ("Green"). Також див. роботу Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), зміст якої повністю включено у даний опис за допомогою посилання. Зокрема, Розділ 1, Protecting Groups: An Overview, стор. 1-20, Розділ 2, Hydroxyl Protecting Groups, стор. 21-94, Розділ 3, Diol Protecting Groups, стор. 95-117, Глава, 4, Carboxyl Protecting Groups, стор. 10 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 118-154, Глава, 5, Carbonyl Protecting Groups, стор. 155-184. Для ознайомлення із захисними групами для карбонових кислот, фосфорної кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інших захисних груп для кислот див. роботу Green, як зазначено нижче. Такі групи включають як приклад, але без обмежень, складні ефіри, аміди, гідразиди і подібне. Групи, що утворюють простий або складний ефір Групи, що утворюють складний ефір, включають: (1) фосфонатні групи, що утворюють складний ефір, такі як фосфонамідатні складні ефіри, фосфортіоатні складні ефіри, фосфонатні складні ефіри і фосфонбісамідати; (2) карбоксильні групи, що утворюють складний ефір, такі як сульфонат, сульфат і сульфінат. Метаболіти сполук, запропонованих у винаході Даний винахід також включає продукти метаболізму in vivo сполук, запропонованих у даному винаході. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, при окислюванні, відновленні, гідролізі, амідуванні, етерифікації та інших подібних перетвореннях сполуки, що вводиться, переважно внаслідок ферментативних процесів. Відповідно, винахід включає сполуки, що утворюються при процесах, що включають контактування сполуки, запропонованої у даному винаході, з ссавцем протягом періоду часу, достатнього для утворення відповідного метаболічного продукту. Такі продукти зазвичай ідентифікують шляхом одержання радіоактивно 14 3 міченого (наприклад, С або Н ) сполуки, запропонованої у винаході, введення зазначеної сполуки парентерально у дозі, що піддається виявленню, (наприклад, більш ніж приблизно 0,5 мг/кг) тварині, такій як пацюк, миша, морська свинка, мавпа, або людині, із забезпеченням достатнього часу для здійснення метаболізму (зазвичай приблизно від 30 секунд до 30 годин), і виділення відповідного продукту перетворення із сечі, крові або інших біологічних проб. Ці продукти легко виділити, оскільки вони мічені (інші виділяють із застосуванням антитіл, здатних зв'язувати епітопи, що збереглися в цьому метаболіті). Структури метаболітів визначають традиційним чином, наприклад, за допомогою МС або ЯМР аналізу. У цілому, аналіз метаболітів проводять тим же способом, що і традиційні дослідження метаболізму лікарських препаратів, добре відомі фахівцеві у даній галузі техніки. Продукти перетворення, за умови, що їх іншим способом не виявляють in vivo, цінні для діагностичного аналізу терапевтичного дозування сполук, запропонованих у винаході, навіть якщо зазначені продукти самі по собі не мають протиінфекційної активності. Сполуки, що відповідають Формулі І або II Відповідно до одного варіанту реалізації, у даному винаході запропоновані сполуки, що відповідають Формулі І або II, наведеній у даному описі. У кожному із представлених у даному описі варіантів реалізації накладають наступні умови, коли це застосовно: 1 3 3 (a) Коли X являє собою -СН2-, D являє собою 1,4-фенілен, R -L - являє собою 4 5 СН3СН2СН2СН2О- або СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=1, то NR R не являє собою: (1) 4-заміщений або 4,4-дизаміщений піперидин або піперазин (2) –NHCH3; 1 3 3 (b) Когда X являє собою -СН2-, D являє собою 1,4-фенілен або 1,4-піперидинілен, R -L 4 5 являє собою СН3СН2СН2СН2О- або СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=1, то ні R , ні R не є заміщеним алкілом, заміщеним гетероциклілом або заміщеним бензилом;і 1 3 3 (c) Коли X являє собою -СН2-, D являє собою 2,5-піридилен, R -L - являє собою 4 5 СН3СН2СН2СН2О- або СН3-О-СН2СН2-О, n=0, m=1, тo NR R не являє собою піроліл, піперазил або N(СН3)2. Сполуки, запропоновані у даному винаході, не включають жодну зі сполук, запропонованих у WO 07/034817, WO 07/034917, публікації заявки на патент США 2006/0052403, JP 2005/089334 або US 6 329 381, зміст кожного з яких включено у даний опис за допомогою посилання у всій повноті. Визначення і замісники для різних видів і підвидіу даних сполук наведені і проілюстровані у даній заявці. Фахівець у даній галузі техніки повинен розуміти, що будь-яка комбінація визначень і замісників, що описуються вище, не повинна призводить до утворення нереалізованого виду або сполуки. Термін "нереалізований вид або сполука" позначає структури сполук, що суперечать відповідним науковим принципам (такі як, наприклад, атом вуглецю, з'єднаний з більш ніж чотирма ковалентними зв'язками), або сполуки, занадто нестабільні для того, щоб було можливо їх виділити і включити до складу фармацевтично прийнятних лікарських форм. 2 Наприклад, фахівець у даній галузі техніки повинен розуміти, що визначення L як ковалентного зв'язку застосовно тільки до Формули І, але не до Формули II. 2 Аналогічно, фахівець повинен розуміти, що коли L являє собою -NH-, -О- або -S-, у Формулі 2 II, L характеризує =NH (імінову), =O (карбонільну) або =S (тіокарбонільну) групу. 11 UA 98334 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І або II, X являє собою алкілен або заміщений алкілен; де заміщений алкілен містить алкілен, заміщений одним або більше замісниками, обраними із групи, що включає галоген, гідроксил, аміногрупу, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл і їх комбінації. Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, m дорівнює 1. 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, L являє собою –СН2-або СН2СН2-. 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою незалежно 4 5 4 5 NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою незалежно 4 5 4 5 NR R ; a R і R , разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; де гетероцикл являє собою 4-8-членне моноциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S; або 12-членне конденсоване біциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S. 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою незалежно 4 5 4 5 NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероарил. 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою незалежно – 4 5 4 NR R ; a R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл, заміщений 5 карбоциклілалкіл; a R являє собою арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, 3 3 7 8 гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R . 1 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою незалежно 4 5 4 5 NR R ; R являє собою Н або карбоциклілалкіл; a R являє собою алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, D являє собою арилiн або гетероарилін. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, L являє собою -О-. 2 2 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І, -L -R являє собою -ОН. 2 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, L являє собою -О-; а R являє 6 6 7 8 7 7 8 7 7 8 собою -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)OR , -S(O)NR R , -S(O)2OR або -S(O)2NR R . 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою -С(О)ОСН3, С(О)ОСН2СН3, -С(О)ОСН(СН3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2. 2 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, L являє собою -О-; а R являє собою алкіл, заміщений алкіл, циклілалкіл, заміщений циклілалкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, циклопропіл, метилциклопропіл, циклопропілметилен, бензил або метоксибензил. 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, L являє собою -О-. 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, -L -R являє собою -О-алкил або О-алкілен-O-алкіл. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І або II, -L -R являє собою ОСН2СН2ОСН3 або -ОСН2СН2СН2СH3. 4 5 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули І, R і R одночасно не є H або алкілом. Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу, Формула І представлена Формулою Іа: 12 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 4 5 R являє собою -NR R ; 2 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, 6 6 7 8 7 гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2OR або 7 8 -S(O)2NR R ; 3 9 L являє собою -NH-, -O-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 3 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений 3 3 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , 3 3 7 8 S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, захисну групу або фрагмент проліків; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і n являє собою ціле число від 0 до 4. 1 4 5 4 5 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули la, R являє собою NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 1 4 5 4 5 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; де гетероцикл являє собою 4-8-членне моноциклічне повністю насичене, частково ненасичене або гетероарильне кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S, або 12-членне конденсоване біциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S. Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули Іа, гетероцикл вибирають із групи, що включає: 45 13 UA 98334 C2 1 5 10 15 4 5 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою NR R ; R являє собою 5 Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл; а R являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклілалкіл, заміщений 3 3 7 8 гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R . 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою Н, метил, етил, н5 пропіл, ізопропіл, н-бутил, циклопропіл або циклопропiлметиленіл, R являє собою феніл, піридиніл, -С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3 або -С(О)ОСН2СН3. 1 4 5 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою NR R ; R являє собою 5 Н; a R являє собою алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл. 1 4 5 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою незалежно -NR R ; R 5 являє собою Н; a R являє собою алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл або заміщений карбоциклілалкіл. 1 4 5 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою незалежно -NR R ; R 5 являє собою Н; a R вибирають із групи, що включає: . 20 25 30 35 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою Н. 2 6 6 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , 7 8 7 7 8 7 7 8 C(O)NR R , -S(O)OR , -S(O)NR R , -S(O)2OR або -S(O)2NR R . 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою -С(О)ОСН3, С(О)ОСН2СН3, -С(О)ОСН(СН3)2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою алкіл, заміщений алкіл, циклілалкіл, заміщений циклілалкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, циклопропіл, метилциклопропіл, циклопропілметилен, бензил або метоксибензил. 3 Відповідно до Іншого варіанту реалізації Формули la, L являє собою -О-. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формула la, -L -R являє собою -О-алкіл, -О(заміщений алкіл), -О-карбоцикліл, -О-гетероцикліл, -О-карбоциклілалкіл, -О-гетероциклілалкіл 2 або -О-алкілен-О-алкіл. Відповідно до цього варіанту реалізації краще, щоб R являв собою Н. 1 4 5 4 5 Також краще, щоб R являв собою NR R , a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворювали гетероцикл, вибраний із групи, що включає: 14 UA 98334 C2 . 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, -L -R являє собою -ОСН2СН2ОСН3, ОСН2СН2СН2СН3, OCH2CH2CF3, -OCH2CF2CF3, ОСН2СН(СН3)2, -OCH2CF3, 5 . 2 10 1 Відповідно до цього варіанту реалізації, краще, щоб R являв собою Н. Також краще, щоб R 4 5 4 5 являв собою NR R , a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворювали гетероцикл, вибраний із групи, що включає: . 1 15 20 4 5 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, R являє собою -NR R ; R являє 6 6 7 8 7 7 8 3 3 собою Н, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , -S(O)2OR або -S(O)2NR R ; L являє собою -О-; R являє собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, 4 5 гетероцикліл, карбоциклілалкіл, гетероциклілалкіл; a R і R незалежно являють собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений 3 3 3 3 7 8 4 5 гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або R і R 15 UA 98334 C2 5 10 разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 4 5 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули la, R і R не є одночасно Н або алкілом. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, -L -R являє собою -ОСН2СН2ОСН3, ОСН2СН2СН3, -ОСН2СН2СН2СН3, -Оізо-бутил, -Оц-бутил, -Оц-пентил, -ОСН2ц-пропіл, -ОСН2цбутил, -ОСН2СН2ц-пропіл, -ОСН2СН2СН2СН2ОН, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 або (тетрагідрофуран-2-іл)метокси. 3 3 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули la, -L -R являє собою -ОСН2СН2ОСН3, ОСН2СН2СН2СН3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH, -Оізо-бутил, -ОСН2СН2ц-пропіл або – 3 3 ОСН2ц-пропіл. Згідно ще одного варіанту реалізації, -L -R є таким, як визначено безпосередньо 2 1 4 5 4 5 вище, R являє собою Н, R являє собою NR R , a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний із групи, що включає: 15 20 3 3 25 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули la, -L -R являє собою-ОСН2СН2СН2СН3, ОСН2СН2ОСН3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH або -ОСН2ц-пропіл. Згідно ще одного 3 3 2 варіанту реалізації, -L -R є таким, як визначено безпосередньо перед цим, R являє собою Н, 1 4 5 4 5 R представляє собою NR R , a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють гетероцикл, вибраний із групи, що включає: 3 Відповідно до додаткового варіанту реалізації, -L -R являє собою -ОСН2СН2СН2СН3. Відповідно до одного варіанту реалізації даного винаходу, Формула II представлена Формулою ІІа: 16 UA 98334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 4 5 R являє собою -NR R ; 2 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арилалкіл, заміщений 6 6 7 8 арилалкіл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , 7 7 8 S(O)2OR або -S(O)2NR R ; 3 9 L являє собою -NH-, -O-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 3 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкіиіл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно є Н, алкілом, заміщеним алкілом, карбоциклілом, заміщеним карбоциклілом, карбоциклілалкілом, заміщеним карбоциклілалкілом, гетероциклілом, заміщеним гетероциклілом, гетероциклілалкілом, заміщеним гетероциклілалкілом, -С(О)Н, 3 3 3 3 7 8 C(O)R , -S(O)R , -S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, захисну групу або фрагмент проліків; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і n дорівнює 0, 1, 2 або 3. 1 4 5 4 5 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули IIа, R являє собою NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 1 4 5 4 5 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули IIа, R являє собою NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл, де гетероцикл являє собою 6-членне моноциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S, або 12-членне конденсоване біциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S. Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули IIа, гетероцикл вибирають із групи, що включає: 17 UA 98334 C2 1 5 10 15 20 25 30 4 5 4 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули IIа, R являє собою NR R ; R являє собою 5 Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл; а R являє собою карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклілалкіл, заміщений 3 3 7 8 гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -C(O)OR або -C(O)NR R . 2 6 6 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули IIа, R являє собою -C(O)R , -C(O)OR , 7 8 7 7 8 7 7 8 C(O)NR R , -S(O)OR , -S(O)NR R , -S(O)2OR або -S(O)2NR R . 4 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули ІІа, R являє собою Н, метил, етил, н-пропіл, 5 ізопропіл, н-бутил, циклопропіл або циклопропілметиленіл, R являє собою феніл, піридиніл, С(О)СН3, -С(О)ОСН3, -С(О)СН2СН3 або -С(О)ОСН2СН3. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл. 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, R являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, аліл, циклопропіл, метилциклопропіл, циклопропілметилен, бензил або метоксибензил. 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, L являє собою -О-. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, -L -R являє собою -О-алкіл або -Оалкілен-О-алкіл. 3 3 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, -L -R являє собою -ОСН2СН2ОСН3 або -ОСН2СН2СН2СН3. 1 4 5 2 Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули ІІа, R являє собою –NR R ; R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, циклілалкіл, заміщений циклілалкіл, циклілалкілалкіл, заміщений циклілалкілалкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений 3 3 арилалкіл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; L являє собою -О-; R являє 4 5 собою алкіл, заміщений алкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл. 2 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули І, L являє собою ковалентний зв'язок, a 2 R являє собою водень або галоген. Таким чином, Формула І представлена Формулою Іb: 35 де: 1 4 5 R являє собою -NR R ; 2 R являє собою Н або галоген; 3 9 L являє собою -NH-, -О-, -S-, -N(R )C(O)-, -S(O)2-, -S(O) - або ковалентний зв'язок; 18 UA 98334 C2 3 5 10 15 20 25 30 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 4 5 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений 3 3 гетероцикліл, гетероциклілалкіл, заміщений гетероциклілалкіл, -С(О)Н, -C(O)R , -S(O)R , 3 3 7 8 S(O)2R , -C(O)OR або -C(O)NR R ; або 4 5 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 6 R являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; 7 8 R і R кожний незалежно являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл; або 7 8 R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; 9 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, карбоцикліл, заміщений карбоцикліл, карбоциклілалкіл, заміщений карбоциклілалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілалкіл або заміщений гетероциклілалкіл, захисну групу або фрагмент проліків; 10 R являє собою галоген, ціано, азидо, нітро, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил, аміно, гетероалкіл або заміщений гетероалкіл; і n являє собою ціле число від 0 до 4. 1 4 5 4 5 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули Ib, R являє собою NR R ; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл, де гетероцикл являє собою 4-6-членне моноциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S. Відповідно до даного варіанту реалізації гетероцикл можна вибрати із групи, що включає: 3 35 40 3 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули Ib, -L -R являє собою -О-алкіл або -О3 3 алкілен-О-алкіл. Краще, щоб -L -R являв собою -ОСН2СН2ОСН3 або -ОСН2СН2СН2СН3. 1 4 5 3 3 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули Ib, R являє собою NR R ; -L -R являє 4 5 собою -О-алкіл або -О-алкілен-О-алкіл; a R і R разом з азотом, до якого вони обидва приєднані, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл; де гетероцикл являє собою 4-6членне моноциклічне повністю насичене або частково ненасичене кільце, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з N, О і S. Відповідно до іншого варіанту реалізації Формули (І) або (II), сполуку вибирають із групи, що включає: 19 UA 98334 C2 , , , 5 , , , 20 UA 98334 C2 , , , , 5 , , 21 UA 98334 C2 , , , , , 5 , , , , , 10 22 UA 98334 C2 , , , , , 5 , , , 23 UA 98334 C2 , , , 5 , , , , , 24 UA 98334 C2 , , , 5 , , , , , 25 UA 98334 C2 , , , , , 5 , , , 26 UA 98334 C2 , , , , , 5 , , , 27 UA 98334 C2 , , , 5 , , , , , 28