5-(феніл/піридинілетиніл)-2-піридин/2-піримідинкарбоксаміди як модулятори mglur5

Реферат: Даний винахід стосується етинілпохідних формули І ЯК МОДУЛЯТОРИ UA 110246 C2 (12) UA 110246 C2 O R4' R4 N N Y R2 R2' R1 ,I де 3 Y позначає N або C-R ; 3 R позначає водень, метил, галоген або нітрил; 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені галогеном, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 2' R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном, 2 2' або R та R можуть, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворювати морфолінове кільце, піперидинове кільце або азетидинове кільце, які не заміщені або заміщені одним чи декількома замісниками, вибраними з нижчого алкокси, галогену, гідрокси або метилу; 4 4' 4 4' R /R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, або R та R разом утворюють С3-5-циклоалкільне, тетрагідрофуранове або оксетанове кільце; або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів, та/або стереоізомерів. Несподівано знайдено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 5 (mGluR5). O R4' R4 N N Y R1 R2' R2 UA 110246 C2 Даний винахід стосується етинільних похідних формули I O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 I де 3 Y позначає N або C-R ; 3 і R позначає водень, метил, галоген або нітрил; 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені галогеном, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном, 2 2’ або R та R можуть, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворювати морфолінове кільце, піперидинове кільце або азетидинове кільце, які є незаміщеними або заміщеними одним чи декількома замісниками, вибраними з нижчого алкокси, галогену, гидрокси або метилу; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, 4 4’ або R та R разом утворюють C3-5 циклоалкільне, тетрагідрофуранове або оксетанове кільце; або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або стереоізомерів. Зараз несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули I є позитивними алостеричними модуляторами (PAM) метаботропних глутаматних рецепторів підтипу 5 (mGluR5). В центральній нервовій системі (ЦНС) передача стимулів відбувається в результаті взаємодії нейромедіатору, який посилається нейроном, з нейрорецептором. Глутамат є основним збуджуючим нейромедіатором в головному мозку та відіграє унікальну роль в різних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні стимулюючі рецептори поділені на дві основні групи. Перша основна група, а саме іонотропні рецептори, утворює контрольовані лігандом іонні канали. Метаботропні рецептори глутамату (mGluR) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства G-білок спряжених рецепторів. На сьогодні відомо вісім різних членів цих mGluR, і деякі з них навіть мають підтипи. По їх гомології послідовностей, механізму передачі сигналу та селективності агоністів, ці вісім рецепторів можуть бути поділені на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до групи I, mGluR2 та mGluR3 належать до групи II, і mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психози, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам’яті, а також хронічного та гострого болю. У зв’язку з цим, іншими показаннями для лікування є обмежена функція мозку, спричинена операціями шунтування або пересадки, погане кровопостачання головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, гіпоксія, спричинена вагітністю, зупинка серця та гіпоглікемія. Також станами для лікування є ішемія, хорея Хантингтона, бічний аміотрофічний склероз (ALS), недоумство, спричинене СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими засобами, а також стани, які ведуть до глутаматдефіцитної функції, такі як, наприклад, м’язові спазми, судоми, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресії. Розладами, опосередкованими повністю або частково рецепторами mGluR5, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси в нервовій системі, такі як хвороба Альцгеймера, старече недоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, психічні захворювання, такі як шизофренія та тривога, депресія, біль та наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Новим напрямком для розробки селективних модуляторів є ідентифікація сполук, які діють за алостеричним механізмом, модулюючи рецептор шляхом зв’язування з сайтом, відмінним від висококонсервативного ортостеричного сайта зв’язування. Позитивні алостеричні модулятори рецепторів mGluR5 з’явилися останнім часом як новий фармацевтичний засіб, що пропонує цю привабливу альтернативу. Позитивні алостеричні модулятори були описані, наприклад, у 1 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 30 35 WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199 і WO2005/044797, та в Molecular Pharmacology, 40, 333–336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, No. 1, 199-206, 2005; Позитивні алостеричні модулятори є сполуками, які безпосередньо не активують рецептори самі по собі, але значно посилюють стимульовану агоністом відповідь, збільшуючи силу та максимум ефективності. Зв’язування цих сполук збільшує спорідненість агоністів глутаматних сайтів на їх позаклітинному N-кінцевому зв’язуючому сайті. Позитивна алостерична модуляція є, таким чином, привабливим механізмом для розширення відповідної фізіологічної активації рецептора. Існує нестача вибіркових позитивних алостеричних модуляторів рецепторів mGluR5. Звичайні модулятори mGluR5 рецепторів часто мають незадовільну розчинність у воді та низьку біодоступність. Таким чином, існує потреба в сполуках, які б не мали цих недоліків, та які були б ефективними селективними позитивними алостеричними модуляторами mGluR5 рецепторів. Сполуки формули I відрізняються наявністю цінних терапевтичних властивостей. Вони можуть застосовуватися для лікування або профілактики розладів, асоційованих з позитивними алостеричними модуляторами mGluR5 рецепторів. Найкращими показаннями для сполук, які є позитивними алостеричними модуляторами, є шизофренія та процеси пізнання. Даний винахід стосується сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей як фармацевтично активних речовин, способів їх отримання, а також їх застосування для лікування або профілактики порушень, асоційованих з позитивними алостеричними модуляторами mGluR5 рецепторів, таких як шизофренія, туберозний склероз та порушення пізнавальної здатності, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наступні визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи використовуються терміни окремо або в комбінації. Як використовується тут, термін "нижчий алкіл" означає насичену, тобто аліфатичну вуглеводневу групу, що включає прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг з 1-4 атомами вуглецю. Приклади "алкілу" включають метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном", означає алкільну групу, як визначено вище, у якій принаймні один атом водню заміщений атомом галогену. Кращою є група CF3. Термін "алкокси" позначає групу-O-R', де R' позначає нижчий алкіл, як визначено вище. Термін "галоген" позначає фтор, хлор, бром або йод. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" включає солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. Одним з втілень даного винаходу є сполуки формули O N N Y 1 R 40 45 50 55 IA де 3 Y позначає N або C-R ; 3 і R позначає водень, метил, галоген або нітрил; 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені галогеном, нижчим алкілом або нижчим алкокси; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, рацемічні суміші або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Були синтезовані такі сполуки формули IA: 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 2 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 3-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 3-хлор-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід або 3-ціано-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід. 1 Додатковим втіленням даного винаходу є сполуки формули I, де R позначає феніл, можливо заміщений галогеном, наприклад, такі сполуки: 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-м-толілетинілпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 5-(3-хлорфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(4-фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 3-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти циклобутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти оксетан-3-іламід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід 5-(3,4-дифторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-метилциклопропіл)амід 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-метилциклопропіл)амід 5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-трифторметилциклопропіл)амід 5-м-толілетинілпіридин-2-карбонової кислоти метил-(1-трифторметилциклопропіл)амід (2,2-диметилморфолін-4-іл)-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]метанон [5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(2,2-диметилморфолін-4-іл)метанон [5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)метанон (RS)-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)метанон (RS)-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)метанон (RS)-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)метанон (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)метанон 3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-метилциклопропіл)амід 3-хлор-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти метил-(1трифторметилциклопропіл)амід (3,3-дифторазетидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон (3,3-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон (RS)-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон (RS)-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-метанон 3 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід (RS)-3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 3-ціано-5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1,1диметилетил)амід (RS)-5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1-метилетил)-амід (RS)-5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1метилетил)амід (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)метанон (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)метанон (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)-метанон (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1іл)метанон (RS)-[3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1іл)метанон або (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3-фторпіридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1іл)метанон. 1 Додатковим втіленням даного винаходу є сполуки формули I, де R позначає піридиніл, можливо заміщений галогеном, наприклад, такі сполуки 5-піридин-3-ілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-трифторметилциклопропіл)амід 5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1,1диметилетил)амід 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1,1диметилетил)амід (RS)-5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1,1диметилетил)амід (R)- або (S)-5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід або (S)- або (R)-5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід. Одним додатковим об’єктом даного винаходу є сполуки формули I-1 O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 R 45 50 55 I-1 де 3 Y позначає N або C-R ; 3 і R позначає водень, метил, галоген або нітрил; 1 R позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений галогеном або CH2-нижчий алкокси, 2 2’ або R та R можуть, разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворювати морфолінове кільце, піперидинове кільце або азетидинове кільце, які не заміщені або заміщені нижчим алкокси, галогеном, гирокси або метилом; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CH 2-нижчий алкокси, 4 4’ або R та R разом утворюють C3-5 циклоалкільне, тетрагідрофуранове або оксетанове 4 UA 110246 C2 кільце; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Іншим об’єктом даного винаходу є сполуки формули I-2 O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 5 10 15 20 25 30 35 R I-2 де 3 Y позначає N або C-R ; 3 і R позначає водень, метил, галоген або нітрил; 1 R позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 2’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CH 2-нижчий алкокси, 2 2’ або R та R утворюють, разом з атомом N, до якого вони приєднані, кільце з -(CH2)2,3,4-, 5 (CH2)2-NR -CH2- або -(CH2)2-O-CH2-, яке не заміщене або заміщене нижчим алкокси, гідрокси або метилом; 5 де R позначає водень або нижчий алкіл; 4 4’ R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CH 2-нижчий алкокси, 4 4’ або R та R разом утворюють C3-5-циклоалкільне, тетрагідрофуранове чи оксетанове кільце; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, рацемічні суміші, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Одержання сполук формули I за даним винаходом може проводитися послідовним або конвергентним синтезом. Синтези сполук за винаходом показані на наведеній нижче схемі 1. Навики, необхідні для проведення реакцій та очистки отриманих продуктів, відомі фахівцям в даній області. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі опису процесів, мають значення, вказані вище. Сполуки формули I можуть бути отримані способами, наведеними нижче, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Придатні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцю в даній області. Послідовність реакцій не обмежується зображеною на схемах, але, в залежності від вихідних матеріалів та їх реакційної здатності, послідовність стадій реакції може бути вільно змінена. Вихідні речовини є чи то комерційно доступними, чи то можуть бути отримані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в посиланнях, наведених в опису або в прикладах, або способами, відомими в даній області техники. Сполуки формули I за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані способами, відомими з рівня техніки, наприклад, різними варіантами способу, описаного нижче, який включає: a) взаємодію сполуки формули O R4' R4 N 2 R N 2' R Y SI 40 6 з придатною сполукою формули 1 R -Hal 7 з утворенням сполуки формули O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 R I де замісники є такими, як описано вище, або 5 UA 110246 C2 b) взаємодію сполуки формули O R4' R4 N 2 R N 2' R Y Br 3 з придатною сполукою формули 1 R 5 4 з утворенням сполуки формули O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 R I c) взаємодію сполуки формули O N OH Y 1 R 9 з придатною сполукою формули 4 4' R R 2 R HN 2' 10 R 2 з утворенням сполуки формули O R4' R4 N 2 R N 2' R Y 1 R 15 I де замісники є такими, як описано вище, або, при необхідності, перетворення отриманих сполук на фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Одержання сполук формули I також більш детально описане на схемах 1, 2 та 3 та у прикладах 1-68. Схема 1 6 UA 110246 C2 5 10 15 20 Етинілпіридинова або етинілпіримідинова сполука формули I може бути одержана, наприклад, взаємодією 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти або 5-бромопіримідин-2карбонової кислоти 1 з придатним аміном 2 в присутності основи, такої як основа Хуніга, та пептидного зв’язуючого реагента, такого як TBTU, в розчиннику, такому як діоксан, або одержанням in situ відповідного хлорангідриду з оксалілхлоридом та ДМФ (кат.) в розчиннику, такому як дихлорметан, з подальшою взаємодією з аміном 2 в присутності основи, такої як піридин. Зв’язування за Соногаширою аміду 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти або аміду 5бромопіримідин-2-карбонової кислоти 3 з придатним заміщеним арилацетиленом 4 приводить 2’ до отримання бажаних етинільних сполук загальної формули I (схема 1). Введення замісника R також може бути реалізоване на різних стадіях послідовності синтезу шляхом алкілування 2’ відповідних проміжних сполук, де R = H. Схема 2 Етинілпіридинова або етинілпіримідинова сполука формули I може бути одержана зв’язуванням за Соногаширою аміду 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти або аміду 5бромопіримідин-2-карбонової кислоти 3 з етинілтриметилсиланом 5 з одержанням відповідного похідного 5-триметилсиланілетинілу 6. Зв’язування за Соногаширою з in situ десилілуванням сполуки 6 та придатним арилгалогенідом 7 приводить до утворення бажаних етинілпіридинових 2’ або етинілпіримідинових сполук формули I (схема 2). Введення замісника R також може проводитися на різних стадіях послідовності синтезу шляхом алкілування відповідних 2’ проміжних сполук, у яких R = H. Схема 3 7 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Загалом, послідовність стадій, використовуваних для синтезу сполук формули I, також може бути змінена в деяких випадках, наприклад, шляхом проведення спочатку зв’язування за Соногаширою 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти метилового ефиру або 5-бромопіримідин2-карбонової кислоти метилового ефиру 8 та придатного заміщеного арилацетилену 4, з подальшою сапоніфікацією основою, такою як LiOH, з одержанням відповідної кислоти 9. Взаємодію відповідної кислоти 9 з придатним аміном 2 в присутності основи, такої як основа Хуніга, та пептидного зв’язуючого реагента, такого як TBTU, в розчиннику, такому як діоксан, або одержання in situ відповідного хлорангідриду з оксалілхлоридом та ДМФ (кат.) в розчиннику, такому як дихлорметан, з подальшою взаємодією з аміном 2 в присутності основи, такої як піридин, приводить до отримання етинільних сполук загальної формули I (схема 3). Введення 2’ замісника R може бути реалізоване на різних стадіях послідовності синтезу шляхом 2’ алкілування відповідних проміжних сполук, де R = H. Краще, сполуку формули I, як описано вище, а також її фармацевтично прийнятну сіль, застосовують для лікування або профілактики психозу, епілепсії, шизофренії, хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів та порушення пам’яті, хронічного та гострого болю, обмеженої функції мозку, спричиненої шунтуванням або пересадкою, поганого кровопостачання головного мозку, травми спинного мозку, травми голови, гіпоксії, спричиненої вагітністю, зупинки серця та гіпоглікемії, ішемії, хореї Гентингтона, бічного аміотрофічного склерозу (ALS), недоумства, спричиненого СНІДом, травми очей, ретинопатії, ідіопатичного паркінсонізму або паркінсонізму, спричиненого лікарськими засобами, м’язових спазмів, конвульсій, мігрені, нетримання сечі, шлунково-кишкових рефлюкс-розладів, ушкодження печінки або печінкової недостатності, спричинених препаратами або захворюванням, синдрому Мартіна-Белл, синдрому Дауна, аутизму, нікотинової залежності, опіатної залежності, тривоги, блювоти, дискінезії, харчових розладів, зокрема, булімії або анорексії, та депресій, особливо для лікування та профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, тривоги, лікування хронічного та гострого болю, нетримання сечі та ожиріння. Кращими показаннями є шизофренія та когнітивні розлади. Даний винахід також стосується застосування сполуки формули I, як описано вище, а також її фармацевтично прийнятной солі, для виготовлення лікарського засобу, краще, для лікування та профілактики вищезгаданих захворювань. Біологічний аналіз та дані: 2+ Аналіз внутрішньоклітинної мобілізації Ca Одержали моноклональну клітинну лінію HEK-293 стабільно трансфековану кДНК, кодуючою рецептори mGlu5a людини; для роботи з позитивними алостеричними модуляторами (PAM) mGlu5 відібрали клітинні лінії з низьким рівнем експресії та низькою конститутивною активністю рецепторів для того, щоб диференціювати активність агоністів від активності PAM. Клітини культивували згідно зі стандартними протоколами (Freshney, 2000) в середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко, з високим вмістом глюкози та додаванням 1 мМ глутаміну, 10% (об./об.) інактивованої нагріванням бичачої сироватки, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гідроміцину та 15 мкг/мл бластицидину (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики виробництва Invitrogen, Basel, Switzerland). 4 Приблизно за 24 години перед експериментом, засіяли 5×10 клітин/лунку в покриті полі-D 8 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 лізином чорні 96-лункові планшети з прозорим дном. Клітини нанесли з 2,5 мкМ Fluo-4AM в буфері для нанесення (1×HBSS, 20 мМ HEPES) протягом 1 години при 37 °C та промили 5 разів буфером для нанесення. Клітини перенесли в систему Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, France) та додали 11 напівлогарифмічних розведень тестованих сполук при 37 °C і клітини інкубували протягом 10-30 хвилин з онлайн записом флуоресценції. Після цієї преінкубаційної стадії, до клітин додали агоніст L-глутамат у концентрації, що відповідає EC20 (звичайно близько 80 мкМ) з онлайн записом флуоресценції; з метою підрахунку денних змін відповідної реакції клітин, EC20 глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої доза-відповідь для глутамату. Відповіді вимірювали як пік збільшення флуоресценції мінус базальний рівень (тобто флуоресценція без додавання L-глутамату), нормалізований по максимальному стимулюючому ефекту, одержаному з насичувальними концентраціями L-глутамату. Графіки будували в процентах від максимальної стимуляції з використанням програми апроксимації кривих XLfit, яка ітеративно будує графіки даних з використанням алгоритму Левенберга-Марквардта. Було використане рівняння одноточкового конкурентного аналізу y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), де y позначає % максимального стимульованого ефекту, A позначає мінімум y, B позначає максимум y, C позначає EC50, x позначає log10 концентрації конкурюючої сполуки і D позначає нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих були обчислені EC50 (концентрація, при якій досягалась половина максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальна відповідь в % від максимального ефекту стимуляції, одержаного для насичувальних концентрацій L-глутамату. Позитивні сигнали, одержані протягом преінкубації з PAM тестовими сполуками (тобто до внесення EC20 концентрації L-глутамату) були індикативними для агоністичної активності, відсутність таких сигналів демонструвала відсутність агоністичної активності. Зниження сигналу, спостережуване після внесення EC20 концентрації L-глутамату, було індикативним для інгибіторної активності тестової сполуки. В наведеній нижче таблиці показані одержані сполуки 1-68 з відповідними результатами тестування 1-68 (EC50 в нМ). Перелік прикладів: Пр. Структура Назва EC50 (нМ) mGlu5PAM Еф. (%) 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід 49 115 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 19 87 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 16 64 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 18 83 O N N 1 O N N 2 O N N 3 F O N 4 N F 9 UA 110246 C2 O N N 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-піридин2-карбонової кислоти третбутилметиламід 42 5-піридин-3-ілетинілпіридин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 72 70 17 33 5-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід 62 79 5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламід 127 90 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламід 36 81 5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 34 69 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 5 12 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід F 23 55 5-м-толілетинілпіримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламід 71 83 F O N N 6 N O N 7 N N Cl O N 8 N N F O N N N 9 F O N N N 10 F O N N N 11 F O N N N 12 F O N N N 13 10 UA 110246 C2 O N N N 5-(3-хлорфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламід 111 95 5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 35 32 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 58 27 5-(3-фторфенілетиніл)-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 37 49 5-(4-фторфенілетиніл)-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 76 71 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 33 29 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 102 26 3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід 14 18 54 3-фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід 32 65 Cl O N N N F 15 F O N N N 16 N Cl O N N 17 F O N N 18 F O N N F 19 F O N 20 N N Cl O N N F 21 F O N 22 N F F 11 UA 110246 C2 O N N 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 38 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-3фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 11 29 32 56 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти оксетан-3іламід 43 80 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(3метилоксетан-3-іл)амід 24 53 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(3метилоксетан-3-іл)амід 37 68 5-(2,5-дифторфенілетиніл)-піридин2-карбонової кислоти метил-(3метилоксетан-3-іл)амід F 23 10 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти циклобутилметиламід F 21 45 5-(3,4-дифторфенілетиніл)-піридин2-карбонової кислоти метил-(3метилоксетан-3-іл)амід 60 50 F O N 24 N F N Cl O N N 25 F O N O N 26 F O O N N 27 F O O N N 28 F O O N N F 29 F O O N 30 F N F 12 UA 110246 C2 O N N 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(1метилциклопропіл)амід 17 43 5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(1метилциклопропіл)амід 24 59 5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(1трифторметилциклопропіл)амід 33 37 5-м-толілетинілпіридин-2карбонової кислоти метил-(1трифторметилциклопропіл)амід 27 46 (2,2-диметилморфолін-4-іл)-[5-(3фторфенілетиніл)піридин-2іл]метанон 46 57 [5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин2-іл]-(2,2-диметилморфолін-4іл)метанон 56 44 [5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2іл]-(4-гідрокси-4-метилпіперидин-1-іл)метанон 79 38 O (RS)-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)-(5фенілетинілпіридин-2-іл)метанон 28 57 O (RS)-(4-гідрокси-3,3диметилпіперидин-1-іл)-(5фенілетинілпіридин-2-іл)метанон 35 58 O (RS)-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3диметилпіперидин-1-іл)метанон 93 37 31 F O N N 32 F O N F N F F 33 Cl O N F N F F 34 O N N O 35 F O N N O F 36 F O N N 37 O F O N N 38 O N N 39 O N 40 N F 13 UA 110246 C2 O N N (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3диметилпіперидин-1-іл)метанон 72 45 3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-метилциклопропіл)амід 33 35 3-хлор-5-фенілетинілпіридин-2карбонової кислоти третбутилметиламід 36 69 5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2карбонової кислоти метил-(1трифторметилциклопропіл)амід 42 68 (3,3-дифторазетидин-1-іл)-(5фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон 62 51 (3,3-диметилпіперидин-1-іл)-(5фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон 50 59 O (RS)-(4-гідрокси-2,2-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон 66 57 O (RS)-(4-гідрокси-3,3-диметилпіперидин-1-іл)-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)метанон 49 55 (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-3,3диметилпіперидин-1-іл)метанон 98 48 O 41 F O N N F 42 F O N N 43 Cl O N F N F F N 44 F O N N N 45 F F O N N N 46 O N N N 47 O N N N 48 O N N N 49 O F 14 UA 110246 C2 O O N 3-фтор-5-фенілетинілпіридин-2карбонової кислоти метил-(3метилоксетан-3-іл)амід F O 67 (RS)-3-фтор-5-фенілетинілпіридин2-карбонової кислоти метил-(2,2,2трифтор-1-метилетил)амід 66 69 34 96 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(1-трифторметилциклопропіл)амід 44 57 5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)амід 37 80 5-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1,1диметилетил)амід 37 63 5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2карбонової кислоти метил-(2,2,2трифтор-1,1-диметилетил)амід 22 29 (RS)-5-(2-хлорпіридин-4ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 22 42 5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)амід 57 30 (R) або (S)-5-(2-хлорпіридин-4ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 27 47 F N N F F 51 40 3-ціано-5-фенілетинілпіридин-2карбонової кислоти третбутилметиламід N 50 F O N N 52 N O N F N F F 53 Cl O N 54 F N F F Cl N O N 55 F N F F Cl N O N 56 F N F F Cl O N 57 F N F F Cl N O N 58 F N F F N Cl N O N Chiral F N F F Cl N OR 59 O N Chiral F N F F Cl N 15 UA 110246 C2 O Chiral F N N F F Cl N OR 60 O N Chiral F N F (S) або (R)-5-(2-хлорпіридин-4ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 69 60 (RS)-5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (2,2,2-трифтор-1-метилетил)амід 61 83 (RS)-5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(2,2,2-трифтор-1метилетил)амід 25 35 (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)метанон 40 45 (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)метанон 34 42 (RS)-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)метанон 149 55 (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)метанон 101 49 (RS)-[3-фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)-метанон 54 57 (RS)-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)-3фторпіридин-2-іл]-(4-гідрокси-2,2диметилпіперидин-1-іл)-метанон 46 54 F Cl N O N 61 F N F F Cl O N 62 F N F F Cl O N 63 N O F O N N F O 64 F O N 65 N N O F O N N N F O 66 F O N 67 N O F F O N F 68 N F O F 5 Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися як лікарські засоби, наприклад, у вигляді фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад, у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих та м’яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак, введення також може бути здійснене ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, 16 UA 110246 C2 5 10 15 20 25 30 35 наприклад, у вигляді розчинів для ін’єкцій. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути перероблені з фармацевтично інертними, неорганічними чи органічними носіями для одержання фармацевтичних препаратів. Лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо, можуть бути використані, наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Придатними носіями для м’яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; в залежності від природи активної речовини ніяких носіїв, однак, звичайно не потрібно у випадку м’яких желатинових капсул. Придатними носіями для одержання розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза тощо. Ад’юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, можуть бути використані для водних ін’єкційних розчинів на основі водорозчинних солей сполук формули (I), але, як правило, не є необхідними. Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично цінні речовини. Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний екcципієнт, також є об’єктом даного винаходу, так само як і спосіб одержання таких лікарських засобів, який включає приведення однієї чи декількох сполук формули I або їх фармацевтично прийнятних солей і, при необхідности, однієї чи декількох інших терапевтично цінних речовин, в галенову лікарську форму разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями. Як також згадувалося раніше, застосування сполук формули (I) для одержання лікарських засобів для профілактики та/або лікування вказаних вище захворювань також є об’єктом даного винаходу. Дозування може варіюватися в широких межах і, звичайно, має відповідати індивідуальним вимогам в кожному конкретному випадку. Загалом, ефективне дозування для перорального або парентерального введення знаходиться в інтервалі 0,01-20 мг/кг/день, дозування 0,1-10 мг/кг/день є кращим для усіх описаних показань. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, знаходиться в інтервалі 0,7-1400 мг на день, краще, від 7 до 700 мг на день. Одержаня фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом: Приклад A Таблетки наступного складу були отримані у звичайний спосіб: мг/таблетку Активна речовина Порошкоподібна лактоза Білий кукурудзяний крохмаль Полівінілпіролідон Na-карбоксиметилцелюлоза Стеарат магнію Вага таблетки 40 100 95 35 8 10 2 250 Експериментальний розділ: Приклад 1 5-Фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N Стадія 1: 5-Бромопіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N Br 17 UA 110246 C2 5 10 5-Бромпиколінову кислоту (200 мг, 0,99 ммоль) розчинили в діоксані (2 мл) і додали основу Хуніга (520 мкл, 2,97 ммоль, 3 екв.), TBTU (350 мг, 1,09 ммоль, 1,1 екв.) та трет-бутиламін (124 мкл, 1,19 ммоль, 1,2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили та екстрагували насиченим розчином NaHCO3 та двічі невеликим об'ємом дихлорметану. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії завантаженням дихлорметанових шарів безпосередньо на колонку із силікагелем та елюцією градієнтом етилацетат/гептан від 0:100 до 50:50. Бажаний 5бромопіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (235 мг, вихід 92%) одержали у вигляді + безбарвного масла, MS: m/e = 257,0/259,0 (M+H ). Стадія 2: 5-Фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N 15 20 N Біс(трифенілфосфін)паладію(II) дихлорид (31 мг, 44,7 мкмоль, 0,05 екв.) розчинили в 2 мл ДМФ (230 мг, 894 мкмоль), додали 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (Приклад 1, стадія 1) та фенілацетилен (183 мг, 196 мкл, 1,79 ммоль, 2 екв.) при кімнатній температурі. Додали триетиламін (272 мг, 374 мкл, 2,68 ммоль, 3 екв.), трифенілфосфін (7 мг, 26,8 мкмоль, 0,03 екв.) та йодид міді(I) (5 мг, 26,8 мкмоль, 0,03 екв.) і суміш перемішували протягом 2 годин при 70 °C. Реакційну суміш охолодили, екстрагували насиченим розчином NaHCO3 та двічі невеликим об'ємом дихлорметану. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії із завантаженням дихлорметанових шарів безпосередньо на колонку з силікагелем та елюцією градієнтом етилацетат/гептан від 0:100 до 100:0. Бажаний 5фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (174 мг, 70 % вихід) одержали у + вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 279,1 (M+H ). Приклад 2 5-Фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N 25 30 35 N 5-Фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (Приклад 1, стадія 2) (74 мг, 266 мкмоль) розчинили в ДМФ (1 мл) та охолодили до 0-5 °C. Додали NaH (55%) (14 мг, 319 мкмоль, 1,2 екв.) і суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0-5 °C. Додали йодометан (22 мкл, 346 мкмоль, 1,3 екв.) і суміш потім перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили і обробили насиченим розчином NaHCO3 та екстрагували двічі невеликим об'ємом CH2Cl2. Органічні шари одразу завантажили на колонку із силікагелем та неочищений матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, градієнт етилацетат/гептан, від 0:100 до 100:0). Бажаний 5-фенілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід (48 мг, вихід 62 %) одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = + 293,0 (M+H ). Приклад 3 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F Стадія 1: 5-Бромопіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 18 UA 110246 C2 O N N Br 5 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 271,2/273,2 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 2 з 5-бромопіридин-2карбонової кислоти трет-бутиламіду (Приклад 1, стадія 1) та йодометану. Стадія 2: 5-Триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N Si + 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 289,2 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромопіридин-2карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 1) та етинілтриметилсилану. Стадія 3: 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F 15 20 5-Триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід (Приклад 3, стадія 2) (60 мг, 0,2 ммоль) розчинили в ДМФ (1 мл). Додали 1-фтор-3-йодобензол (74 мг, 0,33 ммоль, 1,6 екв.), Et3N (87 мкл, 0,62 ммоль, 3 екв.), біс(трифенілфосфін)паладію(II) дихлорид (7 мг, 10,4 мкмоль, 0,05 екв.) та йодид міді(I) (0,4 мг, 2 мкмоль, 0,01 екв.) в атмосфері азоту і суміш нагріли до 70 °C. По краплях додали TBAF 1M в ТГФ (230 мкл, 0,23 ммоль, 1,1 екв.) протягом 20 хвилин при 70 °C. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при 70 °C та випарили в присутності сорбенту Isolute® досуха. Неочищений продукт очистили за допомогою флешхроматографії на силікагелевій колонці 20 г, елююючи сумішшю гептан/етилацетат 100:0 → 70:30. Бажаний 5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід (64 + мг, вихід 99%) одержали у вигляді безбарвного масла, MS: m/e = 311,5 (M+H ). Приклад 4 5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F 25 30 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 311,5 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 2) та 1-фтор-4-йодобензолу. Приклад 5 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 329,1 19 UA 110246 C2 + 5 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 2) та 1,4-дифтор-2-йодобензолу. Приклад 6 5-Піридин-3-ілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 294,1 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 2) та 3-йодопіридину. Приклад 7 5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N Cl 15 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 328,1/330,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 2) та 3-хлор-5-йодопіридину. Приклад 8 5-(5-Фторпіридин-3-ілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N 20 25 F + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 312,2 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 3, стадія 2) та 3-фтор-5-йодопіридину. Приклад 9 5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N N F Стадія 1: 5-Бромопіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N Br 30 N N 5-Бромпіримідин-2-карбонову кислоту (1 г, 4,93 ммоль) суспендували в дихлорметані (10 мл) та ДМФ (20 мкл). По краплях додали оксалілхлорид (520 мкл, 5,91 ммоль, 1,2 екв.) при кімнатній 20 UA 110246 C2 5 температурі і суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш потім охолодили до 05 °C та по краплях додали піридин (480 мкл, 5,91 ммоль, 1,2 екв.) і трет-бутиламін (621 мкл, 5,91 ммоль, 1,2 екв.) при 0-5 °C. Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином NaHCO 3 та дихлорметаном. Органічні шари екстрагували водою та сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та випарили досуха. Бажаний 5-бромопіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (960 мг, 76 % вихід) + одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 258,0/259,9 (M+H ). Стадія 2: 5-Йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N I 10 15 N N 5-Бромопіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід (Приклад 9, стадія 1) (950 мг, 3,68 ммоль) розчинили в діоксані (10 мл). Додали (2,2 г, 14,7 ммоль, 4 екв.), йодид міді(I) (66 мг, 0,74 ммоль, 0,2 екв.) та транс-N,N´-диметилциклогексан-1,2-діамін (CAS 67579-81-1) (105 мг, 0,74 ммоль, 0,2 екв.) і суміш перемішували протягом 16 годин при 100 °C. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином NaHCO3 та двічі етилацетатом. Органічні шари екстрагували сольовим розчином, висушили над сульфатом натрію та випарили досуха. Неочищений продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелевій колонці 20 г, елююючи сумішшю гептан/етилацетат 100:0 → 0:100. Бажаний 5-йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід + (870 мг, вихід 78%) одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 306,0 (M+H ). Стадія 3: 5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N N 20 25 F + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 298,4 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-йодпіримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламіду (Приклад 9, стадія 2) та 1-етиніл-4-фторбензолу. Приклад 10 5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N N F + 30 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 298,5 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-йодпіримідин-2карбонової кислоти трет-бутиламіду (Приклад 9, стадія 2) та 1-етиніл-3-фторбензолу. Приклад 11 5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N F Стадія 1: 5-Бромопіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N Br 35 N N Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 272,2/274,1 21 UA 110246 C2 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 9, стадія 1, з 5бромпіримідин-2-карбонової кислоти та трет-бутилметиламіну. Стадія 2: 5-Йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N I 5 N + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 319,9 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 9, стадія 2, з 5-бромопіримідин-2карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 11, стадія 1). Стадія 3: 5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N F 10 + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 312,3 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-йодпіримідин-2карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 11, стадія 2) та 1-етиніл-4-фторбензолу. Приклад 12 5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N 15 20 F Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-коричневого осаду, MS: m/e = + 312,2 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 11, стадія 2) та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 13 5-м-Толілетинілпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N N 25 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді оранжевого масла, MS: m/e = 294,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламіду (Приклад 9, стадія 2) та 1-етиніл-3метилбензолу. Приклад 14 5-(3-Хлорфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламід O N N N Cl 30 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 22 UA 110246 C2 + 5 314,0/316,0 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутиламіду (Приклад 9, стадія 2) та 1-хлор-3етинілбензолу. Приклад 15 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N F F Стадія 1: 5-Триметилсиланілетинілпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N Si 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді оранжевого осаду, MS: m/e = 290,1 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5йодпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 11, стадія 2) та етинілтриметилсилану. Стадія 2: 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N F F 15 20 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 312,3 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5триметилсиланілетинілпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 15, стадія 1) та 1,4-дифтор-2-йодобензолу. Приклад 16 5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)піримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N N Cl 25 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = + 329,0/331,2 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 5-триметилсиланілетинілпіримідин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 15, стадія 1) та 3-хлор-5-йодопіридину. Приклад 17 5-(3-Фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 23 UA 110246 C2 O N N F Стадія 1: 5-Бромо-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N Br 5 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого масла, MS: m/e = 285,0/286,9 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 9, стадія 1, з 5-бромо-3метилпиколінової кислоти та трет-бутилметиламіну. Стадія 2: 5-(3-Фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F + 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 325,3 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 17, стадія 1) та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 18 5-(4-Фторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N 15 20 N F + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 325,3 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 17, стадія 1) та 1-етиніл-4фторбензолу. Приклад 19 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F Стадія 1: бутилметиламід 3-Метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової O N N Si 25 24 кислоти трет UA 110246 C2 5 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді коричневого осаду, MS: m/e = 303,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 17, стадія 1) та етинілтриметилсилану. Стадія 2: 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід O N N F F + 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 343,1 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 3-метил-5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 19, стадія 1) та 1,4-дифтор-2-йодобензолу. Приклад 20 5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N N Cl 15 20 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 342,1/344,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 3-метил-5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 19, стадія 1) та 3-хлор-5-йодопіридину. Приклад 21 3-Фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F Стадія 1: 5-Бромо-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N F Br 25 N Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e = + 288,9/290,9 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 9, стадія 1, з 5-бромо-3-фторпиколінової кислоти та трет-бутилметиламіну. Стадія 2: 3-Фтор-5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F + Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого масла, MS: m/e = 329,0 (M+H ), 25 UA 110246 C2 5 з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 21, стадія 1) та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 22 3-Фтор-5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F 10 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 329,1 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 21, стадія 1) та 1-етиніл-4фторбензолу. Приклад 23 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід O N N F F F 15 Стадія 1: бутилметиламід 3-Фтор-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет O N N F Si 20 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 307,3 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромо-3фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 21, стадія 1) та етинілтриметилсилану. Стадія 2: 5-(2,5-Дифторфенілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти третбутилметиламід O N F N F F 25 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 347,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 3-фтор-5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 23, стадія 1) та 1,4-дифтор-2-йодобензолу. Приклад 24 5-(5-Хлорпіридин-3-ілетиніл)-3-фторпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламід 26 UA 110246 C2 O N N F N Cl 5 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 346,0/348,0 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 3, стадія 3, з 3-фтор-5триметилсиланілетинілпіридин-2-карбонової кислоти трет-бутилметиламіду (Приклад 23, стадія 1) та 3-хлор-5-йодопіридину. Приклад 25 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти циклобутилметиламід O N N F Стадія 1: 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонова кислота O N 10 15 O F Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = 239,8 + (M-H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5бромопіридин-2-карбонової кислоти метилового ефиру та 1-етиніл-3-фторбензолу з подальшою сапоніфікацією LiOH. Стадія 2: 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти циклобутиламід O N N F + 20 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 295,1 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 1, з 5-(3фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (Приклад 25, стадія 1) та циклобутанаміну. Стадія 3: 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти циклобутилметиламід O N N F 25 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e = 309,1 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 2, з 5-(3фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти циклобутиламіду (Приклад 25, стадія 2) та йодометану. 27 UA 110246 C2 Приклад 26 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти оксетан-3-іламід O N O N F + 5 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді жовтого осаду, MS: m/e = 297,2 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 1, з 5-(3фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти (Приклад 25, стадія 1) та оксетан-3-аміну гідрохлориду. Приклад 27 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід O O N 10 N F Стадія 1: 5-Бромопіридин-2-карбонової кислоти (3-метилоксетан-3-іл)амід O O N N Br 15 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді світло-жовтого осаду, MS: m/e = + 271,1/273,1 (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 1, з 5-бромопіридин-2-карбонової кислоти та 3-метилоксетан-3-аміну. Стадія 2: 5-Бромопіридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід O O N N Br 20 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді білого осаду, MS: m/e = 285,0/286,9 + (M+H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 2, з 5-бромопіридин-2карбонової кислоти (3-метилоксетан-3-іл)аміду (Приклад 27, стадія 1) та йодометану. Стадія 3: 5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3іл)амід O O N N F 25 Сполуку, зазначену в заголовку, одержали у вигляді коричневого масла, MS: m/e = 325,3 (M+ H ), з використанням способу, аналогічного описаному у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бромопіридин2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)аміду (Приклад 27, стадія 2) та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 28 5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-карбонової кислоти метил-(3-метилоксетан-3-іл)амід 28