Етинільні похідні як позитивні алостеричні модулятори mglur5

Реферат: UA 110378 C2 (12) UA 110378 C2 R R 3 R3 ' ( )m 6 ( )n R6' G N N X R R R 2 4 R4' R 5 O 1 I Даний винахід стосується етинільних похідних формули І, де X позначає N або C-R, де R позначає водень або галоген; G позначає N або СН; за умови, що максимально один з G або X 1 2 може бути азотом; R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; R 3 3' 4 4' 6 позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або С(О)О-бензил; R , R , R , R , R , 6' 6 4 R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати С 4-6-циклоалкільне кільце, якщо 5 m дорівнює 0 і n дорівнює 1 або 2; R позначає водень або нижчий алкіл; n дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0 або 1; за умови, що n та m одночасно не дорівнюють 0; або фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, рацемічної суміші або її відповідного енантіомера та/або їх оптичного ізомеру та/або стереоізомера. Знайдено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора, підтипу 5 (mGluR5). Вони можуть бути використані для лікування шизофренії або розладів пізнавальної здатності. 3' 3 R R R R G 1 R () n 6' N N X R () m 6 R R 2 O 4 4' R 5 UA 110378 C2 Даний винахід стосується етинільних похідних формули I, 3' 3 R R ()m 6 R N X R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R 4 ()n R4' N 5 R 6' R G R 2 O 1 I де X позначає N або C-R, де R позначає водень або галоген; G позначає N або CH; за умови, що максимально один з G або X може бути азотом; 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 3 3' 4 4' 6 6' R , R , R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 6 4 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати C 4-6циклоалкільне кільце, якщо m дорівнює 0 і n дорівнює 1 або 2; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; n дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0 або 1; за умови, що n та m одночасно не дорівнюють 0; або фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, рацемічної суміші або її відповідного енантіомера та/або її оптичного ізомеру та/або стереоізомеру. Нами несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули I є позитивними алостеричними модуляторами (PAM) метаботропного глутаматного рецептора, підтипу 5 (mGluR5). В центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналів здійснюється шляхом взаємодії нейромедіатора, що вивільняється з нейрона, з нейрорецептором. Глутамат є головним збуджувальним нейромедіатором в головному мозку та відіграє унікальну роль в цілому ряді процесів у центральній нервовій системі (ЦНС). Глутамат-залежні рецептори, що беруть участь у передачі сигналів, ділять на дві основні групи. Першу основну групу, а саме групу іонотропних рецепторів, утворюють ліганд-залежні іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR, від metabotropic glutamate receptors) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства G-білок-зв'язаних рецепторів. Зараз відомо вісім різних типів цих mGluR, і деякі з них ще розділені на підтипи. На підставі гомології їх послідовностей, механізмів передачі сигналів та селективності до агоністів ці вісім типів рецепторів можуть бути підрозділені на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до групи I, mGluR2 та mGluR3 належать до групи II, і mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або запобігання гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічний та гострий біль. Інші показання, які можна лікувати при цьому, позначають обмежену функцію головного мозку, викликану операціями шунтування або використанням трансплантатів, недостатнім кровопостачанням головного мозку, травмами спинного мозку, травмами голови, гіпоксією внаслідок вагітності, зупинкою серця та гіпоглікемією. Також показаннями, що піддаються лікуванню, є ішемія, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз (ALS), деменція, викликана СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, а також стани, які приводять до функцій, асоційованих з глутаматною недостатністю, такі, наприклад, як м'язові спазми, судороги, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресії. Розладами, які повністю або частково опосередковані mGluR5, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та множинний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія та тривога, депресія, біль та наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). 1 UA 110378 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Нова можливість для розробки селективних модуляторів лежить в ідентифікації сполук, які діють через алостеричний механізм, модулюючи даний рецептор шляхом зв'язування з сайтом, що відрізняється від висококонсервативного ортостеричного сайту зв'язування. Позитивні алостеричні модулятори mGluR нещодавно предстали як нові фармакологічні структури, що обіцяють цю привабливу альтернативу. Позитивні алостеричні модулятори описані, наприклад, у WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199 та WO2005/044797, та в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, № 1, 199-206, 2005. Позитивними алостеричними модуляторами є сполуки, які самі безпосередньо не активують рецептори, але помітно підсилюють стимулювання агоністами відповіді, підвищують активність та до максимального ступеню ефективність. Зв'язування цих сполук підвищує афінність агоніста глутамат-розпізнавального сайту до позаклітинного N-кінцевого сайту зв'язування його рецептора. Таким чином, позитивне алостеричне модулювання є привабливим механізмом підсилення активації відповідних фізіологічних рецепторів. Існує дефіцит селективних позитивних алостеричних модуляторів рецептора mGluR5. Розчинність у воді традиційних модуляторів рецептора mGluR5 звичайно не відповідає вимогам, і вони демонструють слабку пероральну біодоступність. Таким чином, залишається потреба в сполуках, які долають ці недоліки та які є ефективними селективними позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5. Сполуки формули I відрізняються корисними терапевтичними властивостями. Вони можуть бути використані в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5. Найкращими показаннями для лікування сполуками, які є позитивними алостеричними модуляторами, є шизофренія та розлад пізнавальної здатності. Даний винахід стосується сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей, зазначених сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх застосування в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5, таких як шизофренія, туберозний склероз та розлад пізнавальної здатності, і фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наведені далі визначення загальних термінів, використовуваних в описі даного винаходу, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються розглядувані терміни окремо або в комбінації. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" означає насичену, тобто аліфатичну, вуглеводневу групу, в тому числі прямий чи розгалужений вуглецевий ланцюг з 1-4 атомів вуглецю. Прикладами "алкілу" є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Термін "алкокси" означає групу -O-R', де R' позначає нижчий алкіл, який визначений вище. Термін "галоген" означає фторо, хлоро, бромо або йодо. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. Одним з втілень винаходу є сполуки формули IA, 6 4 R R N R5 N R R 45 50 4' R 6' R 2 O 1 IA де 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 4 4' 6 6' R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 6 4 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати C 4-6циклоалкільне кільце; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; 2 UA 110378 C2 5 10 15 20 25 30 35 або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші, або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Прикладами цієї групи сполук є: (RS)-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он, (RS)-1,5,5-триметил-3-(5-(піридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он, (RS)-3-(5-((3-хлорфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он, (RS)-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он, (RS)-3-гідрокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он, (RS)-3-метокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он, (RS)-1,3,5,5-тетраметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он, (3RS, 3aSR, 6aSR)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3R,3aS,6aS)- або (3S,3aR,6aR)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)гексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1метилгексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3RS,3aSR,6aSR)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1метилгексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3R,3aS,6aS)- або (3S,3aR,6aR)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1метилгексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3S,3aR,6aR)- або (3R,3aS,6aS)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1метилгексагідроциклопента[b]пірол-2-он, (3RS,6SR,7SR)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідроіндол-2-он, (3SR,6SR,7SR)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідроіндол-2-он, (3R,6S,7S)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідроіндол-2-он і (3S,6R,7R)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)октагідроіндол-2-он, (3RS,6SR,7SR)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (3SR,6SR,7SR)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (3R,6S,7S)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (3S,6R,7R)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (3R,6S,7S)-3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (3S,6R,7R)-3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилоктагідроіндол-2-он, (RS)-3-[5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіролідин-2-он, (S)- чи (R)-3-[5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіролідин-2-он або (R)- чи (S)-3-[5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіролідин-2-он. Одним з втілень винаходу є сполуки формули IB, 4 6 R R N R5 N X R 40 45 50 4' R 6' R R 2 O 1 IB де X позначає N або C-R, де R позначає галоген; 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 4 4' 6 6' R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 6 4 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати C 4-6циклоалкільне кільце; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Прикладами цієї групи сполук є: (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-3карбоксилат, (RS)-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-2-он, (RS)-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он, 3 UA 110378 C2 (RS)-3-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он або (3RS,3aSR,6aSR)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)гексагідроциклопента[b]пірол-2-он. Одним з втілень винаходу є сполуки формули IC, 4 R 6 R 4' R 6' R N 5 N R N 2 R O 1 R 5 10 15 IC де 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 4 4' 6 6' R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 6 4 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати C 4-6циклоалкільне кільце; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Прикладами цієї групи сполук є: (RS)-3-(6-((3-фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он, (RS)-3-(6-((4-фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он або (RS)-3-(6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он. Одним з втілень винаходу є сполуки формули ID, 3 3' R 6 R R 4 R ()n 6' R N 4' R N 2 R 5 R O 1 R 20 25 30 35 ID де 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 3 3' 4 4' 6 6' R , R , R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; n дорівнює 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Прикладами цієї групи сполук є: (RS)-1,6,6-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піперидин-2-он, (RS)-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он, (RS)-3-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он, (RS)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азепан-2-он, (RS)-3-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилазепан-2-он, (RS)-3-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1-метилазепан-2-он, (S або R)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азепан-2-он або (R або S)-1-метил-3-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)азепан-2-он. Одним з втілень винаходу є сполуки формули IE, 4 UA 110378 C2 3 6 R 3' R R 4 R 6' 4' R N R N 2 N R 5 R O 1 R 5 10 IE де 1 R позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені атомом галогену; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси або C(O)O-бензил; 3 3' 4 4' 6 6' R , R , R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; 5 R позначає водень або нижчий алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Прикладами цієї групи сполук є: (RS)-1,6,6-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піперидин-2-он, (RS)-3-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он або (RS)-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он. Наступним втіленням винаходу є сполуки формули 3' 3 R R ()m N A R 15 20 25 30 35 X R 4 ()n R4' N 5 R Q G R 2 O 1 I-1, де X позначає N або C-R, де R позначає водень, метил або галоген; G та A незалежно позначають N або CH; за умови, що максимально один з G, A або X може бути азотом; 9 6 6' Q позначає O, N-R або -CR R -; 1 R позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 R позначає водень, нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, C(O)O-бензил, C(O)O-нижчий 7 8 алкіл або CONR R ; 3 3' 4 4' 6 6' R , R , R , R , R , R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, алкокси, гідрокси або CH2-нижчий алкокси; 3 4 або R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати C 4-6циклоалкільне кільце; 5 4 R позначає водень, нижчий алкіл або разом з R може утворювати C3-C6-циклоалкіл; 7 8 7 8 R , R незалежно позначають водень, нижчий алкіл, або R разом з R можуть утворювати C3-C6-циклоалкільне кільце; 9 R позначає водень або нижчий алкіл; n дорівнює 0, 1 або 2; m дорівнює 0 або 1; або фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Одержання сполук формули I за даним винаходом може бути здійснене шляхом послідовного або конвергентного синтезів. Шляхи синтезу сполук за винаходом показані на наведеній далі схемі 1. Знання, необхідні для проведення даної реакції та очистки одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній галузі. Замісники та індекси, використовувані в наведеному 5 UA 110378 C2 5 10 далі описі способів, мають значення, приведені в даному описі раніше. Сполуки формули I можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакції відомі фахівцю в даній галузі. Послідовність реакцій не обмежується послідовністю, показаною на схемах, однак в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакції можна змінювати на свій розсуд. Вихідні речовини або є у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними у посиланнях, приведених в описі або в розділі Приклади, або способами, відомими в даній галузі техніки. Сполуки формули I за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, наприклад, з використанням варіантів способів, описаних нижче, причому спосіб включає: a) введення у взаємодію сполуки формули 3' 3 R R ()m 6 R 6' R G X 1 X 15 4 ()n R4' N 5 R N R R 2 O 3, 1 де X позначає галоген, зі сполукою формули 1 R 4 з одержанням сполуки формули 3' 3 6' R R R ()m 6 R G X R 20 4 ()n R4' N 5 R N R R 2 O 1 I, де визначення описані вище, або b) введення у взаємодію сполуки формули G 1 N X X R 1 5, 1 де X позначає галоген, зі сполукою формули 6 UA 110378 C2 3' 3 R R 6 ()m R R ()n R4' N 5 R 6' R R 4 2 O 2 з утворенням сполуки формули 3' 3 6' R R R ()m 6 R G X R 5 4 ()n R4' N 5 R N R R 2 O 1 I, де визначення описані вище, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Одержання сполук формули I описане більш докладно далі на схемах 1-4 та в прикладах 146. Схема 1 10 15 Ацетиленова сполука формули I може бути одержана, наприклад, в результаті взаємодії дизаміщеного пара-дигалогеногетероциклічного похідного 1 з відповідно заміщеним циклічним амідом 2 в присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, гексаметилдисиліламід натрію (NaHMDS), діізопропіламід літію (LDA), та в інертному розчиннику типу толуолу, ДМФ, ДМСО або ТГФ; або алкоголят натрію у відповідному спирті як розчиннику, з утворенням відповідних 3гетероариллактамних похідних 3. В результаті здійснення сполучення за Соногаширою лактамів 3 з відповідно заміщеним арилацетиленом 4 одержують бажані етинільні сполуки загальної формули I (схема 1). 20 7 UA 110378 C2 Схема 2 5 10 2 Ацетиленова сполука формули I може бути одержана, наприклад, у випадку, коли R позначає COO-бензил або COO-нижчий алкіл, в результаті гідролізу складноефірної групи з використанням, наприклад, водного гідроксиду натрію або калію в розчиннику, такому як метанол або етанол, з подальшим декарбоксилюванням утвореної кислоти, з одержанням 2 сполуки загальної формули I, де R позначає водень (схема 2). Схема 3 8 UA 110378 C2 2 5 Останню методику також можна використовувати для модифікації сполуки формули 3, де R 2 позначає складний ефір, з утворенням сполуки формули 3, де R позначає водень. В результаті здійснення сполучення за Соногаширою лактамів 3 з відповідно заміщеними арилацетиленами 2 4 одержують бажані етинільні сполуки загальної формули I, де R позначає водень (схема 3). Схема 4 10 15 В деяких випадках схема одержання сполуки формули I також може бути модифікована, наприклад, шляхом проведення спочатку сполучення за Соногаширою з утворенням відповідно заміщеного арил- або гетероарилетинільного похідного 5 з подальшою взаємодією з лактамом формули 2 з використанням методик, аналогічних описаним на схемах 1-3 (схема 4). Біологічний аналіз та дані 2+ Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного Ca 9 UA 110378 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Була створена лінія моноклональних клітин HEK-293, стабільно трансфекована з використанням кДНК, кодуючої рецептор mGlu5a людини; для роботи з mGluR5-позитивними алостеричними модуляторами (PAM) відбирали клітинну лінію з низькими рівнями експресії рецепторів та з низькою активністю конститутивних рецепторів, щоб мати можливість розрізняти агоністичну активність та активність PAM. Клітини культивували згідно зі стандартними протоколами (Freshney, 2000) в модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла з високим вмістом глюкози, доповненому 1 мМ глутаміном, 10 % (об./об.) інактивованої нагріванням телячої сироватки, пеніциліном/стрептоміцином, гігроміцином (50 мкг/мл) та бластицидином (15 мкг/мл) (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики від Invitrogen, Basel, Switzerland). 4 Приблизно за 24 год. до початку експерименту висівали зі щільністю 5×10 клітин/лунку в покриті полі-D-лізином 96-лункові чорні планшети з прозорим дном. Клітини завантажували, використовуючи 2,5 мкМ Fluo-4AM в буфері для завантаження (1×HBSS, 20 мМ HEPES), протягом 1 год. при 37 °C та промивали п'ять разів буфером для завантаження. Клітини переносили в систему функціонального скринінгу лікарських засобів Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Paris, France), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованої сполуки при 37 °C та клітини інкубували протягом 10-30 хв. з реєстрацією флуоресценції в реальному часі. По закінченні цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст L-глутамат в концентрації, що відповідає EC20 (звичайно близько 80 мкМ), з реєстрацією флуоресценції в реальному часі; для того, щоб врахувати добові коливання у сприйнятливості клітин, величину EC20 для глутамату визначали безпосередньо перед експериментом шляхом запису повної кривої залежності відповіді від дози глутамату. Відповіді вимірювали у вигляді збільшення пиків флуоресценції за вирахуванням базової лінії (тобто флуоресценції без додавання L-глутамату), віднесеного до максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій L-глутамату. Будували графіки для % максимального стимулюючого ефекту, використовуючи XLfit, програму апроксимації кривих по точках, яка ітераційно будує графіки для даних за допомогою алгоритму Левенберга-Марквардта. Застосовували таке рівняння аналізу конкуренції для одного сайту y=A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), де y позначає % максимального стимулюючого ефекту, A позначає мінімальне значення y, B позначає максимальне значення y, C позначає EC50,  позначає log10 концентрації конкуруючої сполуки, а D позначає нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих розраховували EC50 (концентрацію, при якій досягалася половина максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальну відповідь в % від максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій L-глутамату. Позитивні сигнали, одержані в процесі попередньої інкубації з PAM тестованими сполуками (тобто до внесення L-глутамату в концентрації, рівній EC20), вказували на наявність агоністичної активності, відсутність таких сигналів демонструвала відсутність агоністичної активності. Ослаблення сигналу, спостережуване після додавання L-глутамату в концентрації, рівній EC 20, вказувало на наявність інгібуючої активності у тестованої сполуки. В наведеній нижче таблиці показані одержані сполуки 1-46 з їх відповідними даними (EC50 в нМ). 10 UA 110378 C2 Список сполук з прикладів 11 UA 110378 C2 12UA 110378 C2 13 UA 110378 C2 14 UA 110378 C2 15 UA 110378 C2 16 UA 110378 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуки формули (I) та фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним також може бути їх ректальне введення, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій. Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна переробляти, використовуючи фармацевтично інертні неорганічні або органічні носії. Наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; у випадку м'яких желатинових капсул жодні носії звичайно не потрібні, однак це залежить від природи активної речовини. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза тощо. Для водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули (I) можуть бути використані такі ад'юванти, як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, однако, як правило, в цьому немає потреби. Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо. Крім цього фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини. Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний ексципієнт, також є предметом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає введення однієї чи декількох сполук формули I або однієї чи декількох їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи декількох інших терапевтично корисних речовин в лікарську форму у вигляді галенового препарату разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями. Як ще згадувалося раніше, застосування сполук формули (I) для виготовлення лікарських засобів, корисних в запобіганні та/або лікуванні перелічених вище захворювань, також є предметом даного винаходу. Дозування може варіювати в широких межах і, безсумнівно, в кожному конкретному випадку має бути підібране з урахуванням індивідуальних потреб. В загальному випадку ефективне дозування для перорального або парентерального введення складає 0,01-20 мг/кг/добу, причому для усіх описаних показань дозування 0,1-10 мг/кг/добу є кращим. Добове дозування для дорослої людини масою 70 кг відповідно знаходиться в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, від 7 до 700 мг на добу. Виготовлення фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом Приклад A Таблетки такого складу готували у традиційний спосіб: мг/таблетку Активний інгредієнт 100 Порошкоподібна лактоза 95 Білий кукурудзяний крохмаль 35 Полівінілпіролідон 8 17 UA 110378 C2 Na-карбоксиметилкрохмаль 10 Стеарат магнію 2 Маса таблетки 250 Приклад 1 (RS)-1,5,5-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он N N O 5 Стадія 1. (RS)-3-(5-Йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N I N O 10 15 20 25 30 Розчин 2-фтор-5-йодпіридину (260 мг; 1,17 ммоль) та 1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (148 мг; 1,17 ммоль) в 6 мл безводного толуолу продували аргоном та охолоджували до -4 °C. По краплях додавали 1 М розчин гексаметилдисиліламіду натрію (NaHMDS) в толуолі (2,33 мл; 2,33 ммоль), підтримуючи температуру нижче 0 °C. Червоний розчин перемішували протягом 2 год. при 0 °C, гасили, додаючи 5 мл насиченого розчину хлориду амонію. Після екстракції сумішшю етилацетат/вода, сушіння над сульфатом натрію та концентрування, залишок (400 мг) переносили в етилацетат, адсорбували на 5 г силікагелю, який завантажували в попередньо упаковану колонку (20 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 0-75 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 145 мг (38 %) + зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого в'язкого масла; MS: m/e=331,0 (M+H ). Стадія 2. (RS)-1,5,5-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он Розчин (RS)-3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (140 мг; 0,42 ммоль), етинілбензолу (65,0 мг; 69,9 мкл; 0,64 ммоль), триетиламіну (129 мг; 177 мкл; 1,27 ммоль), хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II) (17,9 мг; 25,4 мкмоль) та трифенілфосфіну (3,34 мг; 12,7 мкмоль) в 4 мл ТГФ продували аргоном. Потім додавали йодид міді(I) (2,42 мг; 12,7 мкмоль) та реакційну суміш нагрівали протягом 3 год. при 60 °C. Після екстракції сумішшю етилацетат/вода, сушіння над сульфатом натрію та концентрування, залишок переносили в етилацетат, адсорбували на 3 г силікагелю, який завантажували в попередньо упаковану колонку (20 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 0-65 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 103 мг (72 %) зазначеної в + заголовку сполуки у вигляді аморфної жовтої твердої речовини; MS: m/e=305,2 (M+H ). Приклад 2 (RS)-1,5,5-Триметил-3-(5-(піридин-3-ілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он N N O N 35 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді аморфної жовтої твердої речовини, + MS: m/e=306,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (приклад 1, стадія 1) та 3етинілпіридину. Приклад 3 (RS)-3-(5-((3-Хлорфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он 18 UA 110378 C2 N N O Cl 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого в'язкого масла, MS: m/e=339,1, + 341,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (приклад 1, стадія 1) та 3-етиніл-3хлорбензолу. Приклад 4 (RS)-3-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N N O F 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого в'язкого масла, MS: m/e=323,3 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-3-(5йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (приклад 1, стадія 1) та 3-етиніл-3-фторбензолу. Приклад 5 (RS)-Бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-3-карбоксилат 15 O O N N N O Стадія 1. (RS)-1,5,5-Триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензиловий ефір O O 20 25 30 O N У висушеній в полум'ї пальника тригорлій колбі ємністю 50 мл в атмосфері аргону розчиняли 1,27 г (10,0 ммоль) 5,5-диметилпіролідин-2-ону в 10 мл безводного ТГФ. Після охолоджувения до -75 °C по краплях додавали 2 М розчин діізопропіламіду літію в ТГФ (10,5 мл; 10,5 ммоль), підтримуючи температуру нижче -73 °C. Розчин перемішували протягом 1 год. при -75 °C. Потім по краплях додавали розчин дибензилкарбонату (2,72 г; 11,0 ммоль) в 5 мл ТГФ при -75 °C, залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год. Реакцію гасили, додаючи 5 мл насиченого розчину хлориду амонію. Після екстракції сумішшю етилацетат/вода, сушіння над сульфатом натрію та концентрування, залишок завантажували в попередньо упаковану колонку (50 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 1070 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 1,07 г + (41 %) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла; MS: m/e=262,2 (M+H ). Стадія 2. (RS)-Бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-3карбоксилат Розчин (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбоксилату (206 мг; 787 мкмоль) в 4 мл безводного ДМФ продували аргоном та охолоджували до 0 °C. Потім додавали 60 %-ну 19 UA 110378 C2 5 10 суспензію гідриду натрію (31,5 мг; 0,79 ммоль) та суміш перемішували протягом 40 хв. при кімнатній температурі, в результаті чого утворювалася біла суспензія. Потім додавали 2-хлор-5(фенілетиніл)піримідин (CAS: [1051388-40-9]) (130 мг; 606 мкмоль), суміш перемішували протягом 30 хв. при 80 °C і потім гасили, додаючи 1 мл насиченого розчину хлориду амонію. Після екстракції сумішшю етилацетат/вода, сушіння над сульфатом натрію та концентрування, залишок (440 мг; жовте масло) переносили в етилацетат, адсорбували на 3 г силікагелю та завантажували в попередньо упаковану колонку (20 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 10-65 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 212 мг (80 %) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої + воскоподібної твердої речовини; MS: m/e=440,3 (M+H ). Приклад 6 (RS)-1,5,5-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-2-он N N O N 15 20 До розчину (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксо-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піролідин-3карбоксилату (приклад 5, стадія 2) (205 мг; 0,47 мкмоль) в 3 мл етанолу додавали 1 н. розчин гідроксиду натрію (933 мкл; 0,94 ммоль). Після перемішування протягом 1,5 год. при кімнатній температурі pH доводили до нейтрального значення, додаючи 1 н. HCl, та розчинник випарювали у вакуумі. Залишок (165 мг; жовте масло) завантажували в попередньо упаковану колонку (20 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 15-100 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 94 мг (66 %) зазначеної в + заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої речовини; MS: m/e=306,2 (M+H ). Приклад 7 (RS)-3-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он 25 N N O N F Стадія 1. (RS)-3-(5-Бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензиловий ефір O O N 30 35 Br N N O Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного в'язкого масла, MS: + m/e=420,1; 418,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-бензил-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбоксилату (приклад 5, стадія 1) та 5-бром-2-хлорпіримідину. Стадія 2. (RS)-3-(5-Бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он 20 UA 110378 C2 N N 5 10 O N Br Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді кристалічної білої твердої речовини, + MS: m/e=284,0; 286,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-3-(5-бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Стадія 3. (RS)-3-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої кристалічної твердої речовини, + MS: m/e=324,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону та 1-етиніл-3-фторбензолу. Приклад 8 (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N N O N F Стадія 1. 2-Хлор-5-(4-фторфенілетиніл)піримідин Cl N N 15 20 25 F Розчин 2-хлор-5-йодпіримідину (600 мг; 2,5 ммоль), 1-етиніл-4-фторбензолу (330 мг; 2,75 ммоль), триетиламіну (556 мг; 761 мкл; 5,49 ммоль) та хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II) (175 мг; 250 мкмоль) в 7 мл ТГФ продували аргоном. Потім додавали йодид міді(I) (23,8 мг; 125 мкмоль) та реакційну суміш нагрівали протягом 2 год. при кімнатній температурі. Темний розчин фільтрували та тверді речовини промивали ТГФ. Залишок переносили в етилацетат, адсорбували на 3 г силікагелю, який завантажували в попередньо упаковану колонку (50 г) для флеш-хроматографії. Після елюювання градієнтом 0-20 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 505 мг (87 %) зазначеної в заголовку сполуки у + вигляді кристалічної світло-жовтої твердої речовини; MS: m/e=233,1; 235,1 (M+H ). Стадія 2. 3-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O O N N N O 30 35 F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого в'язкого масла, MS: + m/e=458,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру (приклад 5, стадія 1) та 2-хлор-5-(4-фторфенілетиніл)піримідину. Стадія 3. (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої воскоподібної твердої речовини, 21 UA 110378 C2 + 5 MS: m/e=324,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з 3-[5(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 9 (RS)-3-(6-((3-Фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N N N O F Стадія 1. 3-Хлор-6-(3-фторфенілетиніл)піридазин N N Cl F 10 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої + речовини, MS: m/e=233,1; 235,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 8, стадія 1, з 3-хлор-6-йодпіридазину та 1-етиніл-3-фторбензолу. Стадія 2. (RS)-3-[6-(3-Фторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O N O N O N F 20 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої смолоподібної речовини, MS: + m/e=458,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру (приклад 5, стадія 1) та 3-хлор-6-(3-фторфенілетиніл)піридазину. Стадія 3. (RS)-3-(6-((3-Фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного в'язкого масла, MS: + m/e=324,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-3-[6(3-фторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 10 (RS)-3-(6-((4-Фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N N N O 30 F Стадія 1. 3-Хлор-6-(4-фторфенілетиніл)піридазин 22 UA 110378 C2 N N Cl F 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді кристалічної світло-жовтої твердої + речовини, MS: m/e=233,1; 235,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 8, стадія 1, з 3-хлор-6-йодпіридазину та 1-етиніл-4-фторбензолу. Стадія 2. (RS)-3-[6-(3-Фторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O N O N O N F 10 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого в'язкого масла, MS: m/e=458,3 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,5,5триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру (приклад 5, стадія 1) та 3хлор-6-(4-фторфенілетиніл)піридазину. Стадія 3. (RS)-3-(6-((3-Фторфеніл)етиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного в'язкого масла, MS: + m/e=324,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-3-[6(4-фторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 11 (RS)-3-(6-(Фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он N N N O 20 Стадія 1. 3-Хлор-6-(фенілетиніл)піридазин N 25 N Cl Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді кристалічної світло-жовтої твердої + речовини, MS: m/e=215,2; 217,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 8, стадія 1, з 3-хлор-6-йодпіридазину та 1-етинілбензолу. Стадія 2. (RS)-3-[6-(Фенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензиловий ефір 30 23 UA 110378 C2 O N 5 10 O O N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e=440,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,5,5триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру (приклад 5, стадія 1) та 3хлор-6-(фенілетиніл)піридазину. Стадія 3. (RS)-3-(6-(Фенілетиніл)піридазин-3-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої воскоподібної твердої + речовини, MS: m/e=306,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-3-[6-(фенілетиніл)піридазин-3-іл]-1,5,5-триметил-2-оксопіролідин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 12 (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піперидин-2-он N N O 15 Стадія 1. Суміш 6,6-диметилпіперидин-2-ону та 3,3-диметилпіперидин-2-ону (3:1) N H 20 25 30 O O N H До 9,97 г (88,9 ммоль) 2,2-диметилциклопентанону з перемішуванням додавали 70 мл 98 %ної мурашиної кислоти. До цього прозорого розчину порціями додавали 15,1 г (133 ммоль) гідроксиламін-O-сульфонової кислоти, підтримуючи температуру в діапазоні 15-20 °C з використанням льодяної бані. Після перемішування протягом 5 хв. біла суспензія перетворювалася на прозорий розчин. Потім суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. (100 °C) та залишали охолодитися протягом ночі. Одержаний жовтий розчин концентрували у вакуумі. Світло-оранжевий смолоподібний залишок переносили в 30 мл води, 40 мл 1 н. розчину гідроксиду натрію та 100 мл хлороформу та енергійно перемішували до повного розчинення. Значення pH водної фази доводили до 8, додаючи 25 %-ний розчин NaOH. Органічну фазу відокремлювали. Водну фазу екстрагували п'ять разів 30 мл хлороформу. Об'єднані органічні фази промивали 10 мл води. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі, отримуючи 9,9 г світло-оранжевої напівтвердої речовини, яку очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/метанол 9:1). Фракції, що містять два даних ізомери, збирали, отримуючи 4,72 г (41,8 %) білої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. Стадія 2. 1,6,6-Триметилпіперидин-2-он N O 35 До розчину суміші 3:1 3,3-диметилпіперидин-2-ону та 6,6-диметилпіперидин-2-ону (4,72 г; 37,1 ммоль) в 60 мл ТГФ додавали 60 %-ну суспензію гідриду натрію (1,93 г; 48,2 ммоль). Сіру реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали 24 UA 110378 C2 5 метилйодид (3,02 мл; 48,2 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили водою та обробляли (worked up) сумішшю етилацетат/вода. Оранжеве масло піддавали хроматографії на попередньо упакованій колонці діоксиду кремнію (70 г). Після елюювання градієнтом 50-100 % етилацетату в гептані збирали фракції, що містять бажаний продукт, отримуючи 2,46 г (47 %) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини та 0,91 г (17 %) його ізомеру 1,3,3-триметилпіперидин-2ону у вигляді жовтого масла. Стадія 3. (RS)-5-Йод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагідро-1'H-[2,3']біпіридиніл-2'-он N I 10 15 N O Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного в'язкого масла, MS: + m/e=345,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 1, з 1,6,6-триметилпіперидин-2-ону та 2-фтор-5-йодпіридину. Стадія 4. 5 (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піперидин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого в'язкого масла, MS: + m/e=319,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-5-йод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагідро-1'H-[2,3']біпіридиніл-2'-ону та 3-етинілпіридину. Приклад 13 (RS)-3-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он 20 N N O F 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого в'язкого масла, MS: + m/e=337,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-5-йод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагідро-1'H-[2,3']біпіридиніл-2'-ону та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 14 (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он N N O 30 35 F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої воскоподібної твердої + речовини, MS: m/e=337,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-5-йод-1',6',6'-триметил-3',4',5',6'-тетрагідро-1'H-[2,3']біпіридиніл-2'-ону та 1етиніл-4-фторбензолу. Приклад 15 (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піперидин-2-он N N N 25 O UA 110378 C2 Стадія 1. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксопіперидин-3-карбонової кислоти бензиловий ефір O N O O 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 1, з 1,6,6-триметилпіперидин-2-ону та дибензилкарбонату. Стадія 2. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-піперидин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O O N N O 10 15 20 N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,6,6-триметил-2-оксопіперидин-3карбонової кислоти бензилового ефіру та 2-хлор-5-(фенілетиніл)піримідину (CAS: [1051388-409]). Стадія 3. (RS)-1,6,6-Триметил-3-(5-(фенілетиніл)піримідин-2-іл)піперидин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=320,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-1,6,6триметил-2-оксо-3-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піперидин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 16 (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он N N O N 25 F Стадія 1. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)піперидин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O O N N O N F 30 35 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевого масла, використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,6,6-триметил-2оксопіперидин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру та 2-хлор-5-(4фторфенілетиніл)піримідину (приклад 8, стадія 1). Стадія 2. (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білуватої твердої речовини, MS: + m/e=338,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)-1,6,6триметил-2-оксо-3-(5-((4-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)піперидин-3-карбонової кислоти 26 UA 110378 C2 бензилового ефіру. Приклад 17 (RS)-3-(5-((3-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он N N O N F 5 Стадія 1. 2-Хлор-5-(3-фторфенілетиніл)піримідин Cl N N F 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=233,0; 234,9 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 8, стадія 1, з 2-хлор-5-йодпіримідину та 1-етиніл-3-фторбензолу. Стадія 2. (RS)-1,6,6-Триметил-2-оксо-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)піперидин-3карбонової кислоти бензиловий ефір O O N N N O F 15 20 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 5, стадія 2, з (RS)-1,6,6-триметил-2-оксопіперидин-3карбонової кислоти бензилового ефіру та 2-хлор-5-(3-фторфенілетиніл)піримідину (приклад 8, стадія 1). Стадія 3. (RS)-3-(5-((4-Фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)-1,6,6-триметилпіперидин-2-он Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, + MS: m/e=338,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 6, з (RS)1,6,6-триметил-2-оксо-3-(5-((3-фторфеніл)етиніл)піримідин-2-іл)піперидин-3-карбонової кислоти бензилового ефіру. Приклад 18 (RS)-3-Гідрокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он N N OH O 30 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді побічного продукту синтезу з прикладу + 1 у вигляді світло-коричневого масла, MS: m/e=321,2 (M+H ). Приклад 19 (RS)-3-Метокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он 27 UA 110378 C2 N N O 5 O Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e=335,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 12, стадія 2, з (RS)-3гідрокси-1,5,5-триметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-ону (приклад 18) та йодметану. Приклад 20 (RS)-1,3,5,5-Тетраметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он N N O 10 Стадія 1. (RS)-3-(5-Йодпіридин-2-іл)-1,3,5,5-тетраметилпіролідин-2-он N N 15 O I Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=345,0 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 12, стадія 2, з (RS)-3-(5йодпіридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-ону (приклад 1, стадія 1) та йодметану. Стадія 2. (RS)-1,3,5,5-Тетраметил-3-(5-(фенілетиніл)піридин-2-іл)піролідин-2-он N N O 20 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневого масла, MS: + m/e=319,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (RS)-3-(5-йодпіридин-2-іл)-1,3,5,5-тетраметилпіролідин-2-ону (приклад 20, стадія 1) та фенілацетилену. Приклад 21 (RS)-3-(3-Фтор-5-((3-фторфеніл)етиніл)піридин-2-іл)-1,5,5-триметилпіролідин-2-он 28