Позитивні алостеричні модулятори рецептора хінолінаміду m1

Реферат: Даний винахід стосується сполук хінолінаміду формули (І) UA 106406 C2 (12) UA 106406 C2 X2 O X1 X3 N H R3 R1 R2B R2A X7 X6 X4 R4 X5 , (І) які є позитивними алостеричними модуляторами рецептора М1 і можуть бути використані в лікуванні захворювань, в яких бере участь рецептор М1, таких як хвороба Альцгеймера, шизофренія, біль або розлади сну. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і застосування сполук і композицій в лікуванні захворювань, опосередковуваних рецептором М1. UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Винахід стосується класу сполук хінолінаміду, їх солей, фармацевтичних композицій, що їх включають, і їх застосування в терапії людського організму. Зокрема, винахід стосується класу сполук хінолінаміду, які є позитивними алостеричними модуляторами мускаринового рецептора M1 і, отже, можуть бути використані в лікуванні хвороби Альцгеймера і інших захворювань, опосередковуваних мускариновим рецептором М1. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Хвороба Альцгеймера являє собою поширене нейродегенеративне захворювання, яке уражує людей немолодого віку, що приводить до прогресивного погіршення пам'яті, втрати мовленнєвих і візуально-просторових здатностей і до дефіцитарних розладів поведінки. Характеристики цього захворювання включають дегенерацію холінергічних нейронів в корі головного мозку, гіпокампі, базальних відділах переднього мозку і інших областях мозку, нейрофібрилярні клубки і акумуляцію β-амілоїдного пептиду (Аβ). Аβ складається з 39-43 амінокислот, продукується в мозку в результаті процесингу бета-амілоїдного білка-попередника (АРР) ферментом, що розщеплює бета-амілоїдний білок ("бета-секретаза" або "BACE"), і гаммасекретазою. Процесинг приводить до акумуляції Аβ в мозку. Холінергічна нейротрансмісія включає зв'язування ацетилхоліну або на нікотиновому рецепторі ацетилхоліну (nAChR), або на мускариновому рецепторі ацетилхоліну (mAChR). Була висунена гіпотеза, що холінергічна гіпофункція додає свій внесок в когнітивні розлади у пацієнтів, страждаючих хворобою Альцгеймера. Отже, інгібітори ацетилхолінестерази, які інгібують гідроліз ацетилхоліну, були випробувані в США для використання в лікуванні когнітивних порушень у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. У той час, як інгібітори ацетилхолінестерази забезпечили деяке поліпшення когнітивних функцій у пацієнтів з хворобою Альцгеймера, не було показано, що ця терапія змінює патологію, що лежить в основі захворювання. Другою потенційною фармакотерапевтичною мішенню для протидії холінергічній гіпофункції є активація мускаринових рецепторів. Мускаринові рецептори поширені по всьому організму. У ссавців були ідентифіковані п'ять різних мускаринових рецепторів (M1-M5). У центральній нервовій системі мускаринові рецептори беруть участь в когнітивних, поведінкових, сенсорних, моторних і автономних функціях. Було виявлено, що мускариновий рецептор М1, який поширений в корі головного мозку, гіпокампі і смугастому тілі, грає головну роль в когнітивній обробці і, як вважають, грає роль в патофізіології хвороби Альцгеймера. Див. Eglen et al. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414. Крім того, на відміну від інгібіторів ацетилхолінестерази, які, як відомо, забезпечують тільки симптоматичне лікування, агоністи M1 також мають потенціал в лікуванні механізму хвороби Альцгеймера, що лежить в основі захворювання. Холінергічна гіпотеза хвороби Альцгеймера пов'язана як з β-амілоїдом, так і з гіперфосфорилованим tau-білком. Формування β-амілоїду може порушити зв'язування мускаринового рецептора з G-білками. Було показано, що збудження мускаринового рецептора M1 збільшує формування нейропротективного фрагмента αAPPs, таким чином запобігаючи формуванню Аβ-пептиду. Таким чином, агоністи M1 можуть змінити процесинг АРР і посилити секрецію αAPPs. Див. Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112. Однак ліганди M1, які були розроблені і вивчені відносно хвороби Альцгеймера, надали побічні ефекти, загальні для інших лігандів мускаринового рецептора, такі як потіння, нудота і діарея. Див. Spalding et al. Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302. Відомо, що мускаринові рецептори містять одну або більше алостеричних ділянок, які можуть змінити спорідненість, з якою мускаринові ліганди зв'язуються з первинними зв'язувальними або ортостеричними ділянками. Див., наприклад, Lazareno S. et al. Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; Lazareno S. et al. Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207. Таким чином, сполуки за винаходом, які є позитивними алостеричними модуляторами мускаринового рецептора М1, як вважають, можуть бути використані в лікуванні хвороби Альцгеймера і інших захворювань, опосередковуваних мускариновим рецептором М1. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук хінолінаміду загальної формули (I) 1 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 або їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути використані як позитивні алостеричні модулятори рецептора M1. Винахід далі стосується способів лікування пацієнта (переважно людини) відносно захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій, і застосування сполук і фармацевтичних композицій за винаходом в лікуванні таких захворювань. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У одному варіанті здійснення, винахід стосується сполук хінолінаміду загальної формули (I) і їх фармацевтично прийнятних солей, в якій 1 X вибраний з групи, що складається з (1) N, і (2) N→О; 2 3 X -X вибраний з групи, що складається з (1) -CH2-CH2-, (2) -O-CH2-, (3) -CH2-O-, або (4) -CH2-; 4 5 6 7 X , X , X і X , кожний, вибрані з групи, що складається з (1) N, (2) N→О, (3) CH, (4) О, 4 5 6 7 за умови, що один з X , X , X і X може бути відсутній, таким чином утворюючи п'ятичленне кільце; 1 R вибраний з групи, що складається з (1) водню, (2) галогену, 2 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3) -C1-6-алкілу, (4) -C2-6-алкінілу, (4) фенілу, (5) =О, (6) =CH2, (7) гідроксилу, 1 причому R алкіл, алкініл або феніл можуть бути заміщені одним або більш з (a) гідроксилу, або (b) галогену; 2A 2B R і R незалежно вибрані з групи, що складається з (1) водню, (2) гідроксилу, і (3) галогену, 2A 2B або R і R разом утворюють =О; 3 R у випадку необхідності присутній на одному або більше кільцевих атомах вуглецю і незалежно вибраний з групи, що складається з (1) галогену, (2) -O-C1-6-алкілу, (3) -S-C1-6-алкілу, або (4) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N, N→О або S, щонайменше один з яких являє собою О, N, N→О або S, причому гетероарил може бути заміщений C1-6алкілом; 4 R у випадку необхідності присутній на одному або більше кільцевих атомах і вибраний з групи, що складається з (1) гідроксилу, (2) галогену, (3) -C1-6-алкілу, (4) -O-C1-6-алкілу, (5) -S-C1-6-алкілу, (6) -C3-8-циклоалкілу, (7) -C6-10-арилу, (8) -CN, (9) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N, N→О або S, щонайменше один з яких являє собою О, N, N→О або S, (10) -О-гетероциклілу, A B (11) -NR R , A B причому R і R вибрані з групи, що складається з (a) водню, або (b) -C1-6-алкілу, A B або R і R сполучені разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюючи 4-6-членне карбоциклічне кільце, причому один або два з кільцевих атомів вуглецю можуть бути замінені азотом, киснем або сіркою, і кільце може бути заміщене одним або більше з (a) галогену, (b) гідроксилу, (с) -C1-6-алкілу, (d) -O-C1-6-алкілу, (е) -С(=О)-(О)n-C1-6-алкілу; 4 причому n=0-1; і алкіл, циклоалкіл, арил або гетероарил в значенні групи R можуть бути заміщені одним або більше з (a) галогену, (b) гідрокси, (с) -O-C1-6-алкілу, (d) -C1-6-алкілу, (е) -S-C1-6-алкілу, або (f) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N, N→О або S, щонайменше один з яких являє собою О, N, N→О або S, причому алкіл, арил або гетероарил можуть бути заміщені одним або більше з 3 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (i) галогену, (ii) гідрокси, (iii) -О-С1-6 алкілу, або (iv) -C1-6-алкілу, 4 або дві групи R зв'язані разом, утворюючи конденсовану гетероарильну групу з трьома або чотирма кільцевими атомами, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N, N→О або S, щонайменше один з яких являє собою О, N, N→О або S. 4 5 6 7 У окремих варіантах сполук формули (I), один або два з X , X , X і X являють собою N або 4 N→О, і кожний з інших - CH (або С, заміщений групою R ). 1 У окремих варіантах сполук формули (I), X означає N. 2 3 2 3 У окремих варіантах сполук формули (I), X -X означає -CH2-CH2-. Альтернативно, X -X означає -O-CH2- або -CH2-O-. 4 5 6 7 У окремих варіантах сполук формули (I), X означає N і кожний з X , X і X означає CH (або 4 4 6 7 С, заміщений групою R ). У інших варіантах здійснення, кожний з X , X і X означає CH (або С, 4 5 4 6 заміщений групою R ), і X означає N. В інших варіантах здійснення, кожний з X і X означає N, 7 5 4 X означає CH, і X означає С, заміщений групою R . 1 У окремих варіантах сполук формули (I), R означає галоген (наприклад, фтор). У інших 1 варіантахздійснення, R означає гідроксил. 2A 2B У окремих варіантах сполук формули (I), кожний з R і R означає водень. У іншому 2A 2B варіанті здійснення, R означає водень, і R означає галоген (наприклад, фтор). 3 3 У окремих варіантах сполук формули (I), R відсутній. У іншому варіанті здійснення, R присутній на одному або більше кільцевих атомах вуглецю і означає галоген (наприклад, фтор). 2A 2B У окремих варіантах сполук формули (I), кожний з R і R означає водень. 4 У окремих варіантах сполук формули (I), R присутній на одному з кільцевих атомів і вибраний з групи, що складається з (1) галогену, (2) -C1-6-алкілу (наприклад, метилу), (3) -O-C1-6-алкілу (наприклад, метокси), або (4) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N або S, щонайменше один з яких являє собою О, N або S, 4 причому вказаний алкіл або гетероарил в значенні R може бути заміщений одним або більше з (a) галогену (наприклад, фтору або хлору), (b) гідрокси, (с) -O-C1-6-алкілу, (d) -C1-6-алкілу, у випадку необхідності заміщеного галогеном, або (е) -S-C1-6-алкілу. У одному варіанті здійснення, винахід стосується способів лікування пацієнта (переважно людини) відносно захворювань, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (I). Винахід також стосується застосування сполуки формули (I) для лікування захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну. Винахід також стосується лікарських засобів або фармацевтичних композицій для лікування захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, які включають сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Винахід далі стосується способу одержання лікарського засобу або композиції для лікування захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, який включає комбінування сполуки формули (I) з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. У межах роду сполук формули (I) існує підрід сполук формули (II): 4 UA 106406 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 3 1 2A 2B 4 і їх фармацевтично прийнятні солі, в якій X , X , R , R , R і R мають значення, описані 3A 3B вище, і R і R вибрані з групи, що складається з (1) водню, (2) галогену, (3) -O-C1-6-алкілу, (4) -S-C1-6-алкілу, або (5) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N або S, щонайменше один з яких являє собою О, N або S, причому гетероарил може бути заміщений C1-6-алкілом. 2 3 2 3 У окремих варіантах сполук формули (II), X -X означає -CH2-CH2-. Альтернативно, X -X означає -O-CH2- або -CH2-O-. 1 У окремих варіантах сполук формули (II), R означає галоген (наприклад, фтор). У інших 1 варіантах здійснення, R означає гідроксил. 2A 2B У окремих варіантах сполук формули (II), кожний з R і R означає водень. У іншому 2A 2B варіанті здійснення, R означає водень, і R означає галоген (наприклад, фтор). 3A 3B У окремих варіантах сполук формули (II), кожний з R і R означає водень. У іншому 3A 3B варіанті здійснення, R означає галоген (наприклад, фтор), і R означає водень. 2A 2B 3A 3B У окремих варіантах сполук формули (II), кожний з R , R , R і R означає водень. 4 У окремих варіантах сполук формули (II), R вибраний з групи, що складається з (1) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N або S, щонайменше один з яких являє собою О, N або S, (2) галогену (наприклад, фтору або хлору), (3) гідрокси, (4) -O-C1-6-алкілу (наприклад, метокси), (5) -C1-6-алкілу (наприклад, метилу), або (6) -S-C1-6-алкілу, 4 причому вказаний алкіл або гетероарил в значенні R може бути заміщений одним або більше з (a) галогену (наприклад, фтору або хлору), (b) гідрокси, (с) -O-C1-6-алкілу, (d) -C1-6-алкілу, у випадку необхідності заміщеного галогеном, або (е) -S-C1-6-алкілу. 4 У окремих варіантах здійснення, R вибраний з групи, що складається з (1) гідрокси, (2) -O-C1-6-алкілу (наприклад, метокси), або (3) -C1-6-алкілу (наприклад, метилу), у випадку необхідності заміщеного галогеном. У одному варіанті здійснення, сполуки формули (I) являють собою сполуки формули (III) 5 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , 2 3 1 3A 3B 4 в якій X , X , R , R , R і R мають значення, описані вище. 2 3 2 3 У окремих варіантах сполук формули (III), X -X означає -CH2-CH2-. Альтернативно, X -X означає -O-CH2- або -CH2-O-. 1 У окремих варіантах сполук формули (III), R означає галоген (наприклад, фтор). У інших 1 варіантах здійснення, R означає гідроксил. 3A 3B У окремих варіантах сполук формули (III), кожний з R і R означає водень. У іншому 3A 3B варіанті здійснення, R означає галоген (наприклад, фтор), і R означає водень. 2A 2B 3A 3B У окремих варіантах сполук формули (III), кожний з R , R , R і R означає водень. 4 У окремих варіантах сполук формули (III), R вибраний з групи, що складається з (1) гетероарилу, який є ароматичною циклічною групою, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, причому вказані кільцеві атоми вибрані з С, О, N або S, щонайменше один з яких являє собою О, N або S, (2) галогену (наприклад, фтору або хлору), (3) гідрокси, (4) -O-C1-6-алкілу (наприклад, метокси), (5) -C1-6-алкілу (наприклад, метилу), або (6) -S-C1-6-алкілу, 4 причому вказаний алкіл або гетероарил в значенні R може бути заміщений одним або більше з (a) галогену (наприклад, фтору або хлору), (b) гідрокси, (с) -O-C1-6-алкілу, (d) -C1-6-алкілу, у випадку необхідності заміщеного галогеном, або (е) -S-C1-6-алкілу. 4 У окремих варіантах здійснення, R вибраний з групи, що складається з (1) гідрокси, (2) -O-C1-6-алкілу (наприклад, метокси), або (3) -C1-6-алкілу (наприклад, метилу), у випадку необхідності заміщеного галогеном. Окремі варіанти здійснення формули (I) описані тут як Приклади 1-169: 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S, 2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6-метилпіридин-3-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід-1оксид; 4-[(6-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(1,2)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(піридин-3-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-оксидопіридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 6 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-[(3S,4S)-4-гідрокситетрагідро-2H-піран-3-іл]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-етоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксипіридин-4-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[2-(метилсульфаніл)піримідин-5іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[фтор(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін2-карбоксаміду гідрат; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 4-{[6-(дифторметил)піридин-3-іл]метил}-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 4-[фтор(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-8метоксихінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-4-[(6-гідроксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксі-1-оксидопіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксипіридин-4іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксі-1-оксидопіридин-4іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6-метилпіридин-3-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1R,2R)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-(тетрагідро-2H-піран-3-іл)хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2R)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)хінолін-2-карбоксамід-1-оксид; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; 4-({6-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]піридин-3-іл}метил)-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(піридин-3-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; 1,5-ангідро-3-[({4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]хінолін-2-іл}карбоніл)аміно]-2,3-дидеокси-Lтреопентитол; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-(гідроксиметил)циклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-фторциклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-етилпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6’-метил-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(піридин-4-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-ціанопіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(1H-піразол-1-іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(3,5-диметилізоксазол-4-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 7 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-[(6’-фтор-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(5’-фтор-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-{[6-(3,5-диметилізоксазол-4-іл)піридин-3-іл]метил}-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(тіофен-3-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(піразин-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тіазол-5-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1H-піразол-1-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(трифторметил)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-8-фтор-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-(4-ціанобензил)-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(піримідин-5-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(2-метоксипіримідин-5-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; 4-(4-хлорбензил)-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-(4-хлорбензил)-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-5,8-дифтор-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 4-(4-хлорбензил)-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(піримідин-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(піридазин-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(3-метоксипіразин-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тіазол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6’-метокси-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(2’-метокси-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(5’-метокси-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(4’-метокси-2,3’-біпіридин-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 8 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-(4-хлорбензил)-5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1,3-тіазол-2-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-7,8-дифтор-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-8(метилсульфаніл)хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензил]хінолін2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[4-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензил]хінолін2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[4-(1H-піразол-1-іл)бензил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(1-метил-1Н-бензотриазол-5-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід-1оксид; 4-(4-хлорбензил)-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2-карбоксамід-1оксид; 4-(4-ціанобензил)-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(імідазо[1,2-a]піридин-6-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-([1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-ілметил)хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(5-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[фтор(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-8метоксихінолін-2-карбоксамід; 4-(3,4-дифторбензил)-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 4-(4-хлор-3-фторбензил)-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(трифторметил)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(2-метил-1,3-тіазол-4-іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)бензил]хінолін-2карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[4-(1-метил-1Н-піразол-4іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(піримідин-2-іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)бензил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[4-(1,3-тіазол-2-іл)бензил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(4-хлорфеніл)(фтор)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(4-метоксибензил)-8-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2R)-2-гідроксициклопентил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклопентил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[фтор(6-метоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін2-карбоксамід; 9 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8-хлор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин3-іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(3S,4S)-4-гідрокситетрагідро-2H-піран-3-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-8-фтор-N-[(3S,4S)-4-гідрокситетрагідро-2H-піран-3-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(3S,4S)-4-гідрокситетрагідро-2H-піран-3-іл]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 8-хлор-4-[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 4-{[6-(3-хлор-1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 8-хлор-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 4-[(2-хлорпіридин-4-іл)карбоніл]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-оксидопіридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]-N-[(3S,4S)-4-гідрокситетрагідро-2H-піран-3-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3S,4S)-4-гідроксигептан-3-іл]-4-{[2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-4-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метилпіридин-3-іл)метил]хінолін2-карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-циклогексилхінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксипіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(2-метилпіридин-4-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(3S,4S)-4-гідроксигептан-3-іл]-4-{[2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-4-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(трифторметил)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(піразин-2-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-(піразин-2-ілметил)хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(2-метоксипіридин-4-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксипіридин-4-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; 4-{[6-(дифторметил)піридин-3-іл]метил}-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксі-1-оксидопіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-хлорпіридин-4-іл)метил]-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метилпіридин-4-іл)метил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-фторциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[2-(метилсульфаніл)піримідин-5-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S)-2-оксоциклогексил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксипіридин-4іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 10 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[2-(метилсульфаніл)піримідин-5іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-4-[(6-гідроксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-гідроксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 4-[(2-гідроксипіридин-4-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-(2-метилциклогексил)-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксі-1-оксидопіридин-4іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 8-фтор-4-[(2-гідроксипіридин-4-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4іл]хінолін-2-карбоксамід; 4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}-N-[(1R,2S)-2-фенілциклогексил]хінолін-2карбоксамід; N-[(1R,2R)-2-етинілциклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; 5,8-дифтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(2-метоксипіридин-4іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; N-[(1S,2S)-2-(гідроксиметил)циклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-етоксипіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(тетрагідро-2H-піран-4-ілокси)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; N-(2-метиліденциклогексил)-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-[(6-метоксі-1-оксидопіридин-3іл)метил]хінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-етоксипіридин-4-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; 8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(2,2,2-трифторетокси)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[(6-фторпіридин-3-іл)метил]-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін-2карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[6-(метилсульфаніл)піридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; 4-[(2-етоксипіридин-4-іл)метил]-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін2-карбоксамід; 4-[(6-етоксипіридин-3-іл)метил]-8-фтор-N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]хінолін2-карбоксамід; N-[(3R,4S)-3-гідрокситетрагідро-2H-піран-4-іл]-4-{[2-(метилсульфаніл)піридин-4іл]метил}хінолін-2-карбоксамід; і їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується способів лікування пацієнта (переважно людини) відносно захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формул (II) і (III) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується застосування сполуки формул (II) і (III) для лікування захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, шляхом введення пацієнту сполуки формул (II) і (III) або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також стосується лікарських засобів або фармацевтичних композицій для лікування у пацієнта (переважно людини) захворювань або порушень, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, 11 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 які включають сполуку формул (II) і (III) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується способу одержання лікарського засобу або фармацевтичної композиції для лікування захворювань, в яких бере участь рецептор M1, таких як хвороба Альцгеймера, когнітивний розлад, шизофренія, больові розлади і розлади сну, який включає комбінування сполуки формул (II) і (III) або її фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятним носієм. Якщо змінна зустрічається більше одного разу в будь-якій з формул (II) і (III) або в їх заміснику, індивідуальні випадки присутності цієї змінної незалежні один від одного, якщо не вказане інше. У рамках винаходу, термін "алкіл", окремо або як частина іншого замісника, означає насичений вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має вказане число атомів вуглецю (наприклад, C1-10-алкіл означає алкільну групу, що має від одного до десяти атомів вуглецю). Переважними алкільними групами для використання у винаході є C1-6алкільні групи, що мають від одного до шести атомів. Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил і т. п. C 0-алкіл означає зв'язок. У рамках винаходу, термін "циклоалкіл", окремо або як частина іншого замісника, означає насичений циклічний вуглеводневий радикал, що має вказане число атомів вуглецю (наприклад, C3-12-циклоалкіл означає циклоалкільну групу, що має від трьох до дванадцяти атомів вуглецю). Термін циклоалкіл в рамках винаходу включає моно-, бі- і трициклічні насичені карбоцикли, спіроцикли і карбоцикли зі сполученими місточковим зв'язком і конденсованими кільцями. Переважними циклоалкільними групами для використання у винаході є моноциклічні C3-8циклоалкільні групи, що мають від трьох до восьми атомів вуглецю. Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п. Приклади сполучених місточковим зв'язком циклоалкільних груп включають адамантил і норборніл. Приклади конденсованих циклоалкільних груп включають декагідронафталін. У рамках винаходу, термін "арил", окремо або як частина іншого замісника, означає ароматичний циклічний вуглеводневий радикал. Переважні арильні групи мають від шести до десяти атомів вуглецю. Термін "арил" включає множинні кільцеві системи, а також одиничні кільцеві системи. Переважні арильні групи для використання у винаході включають феніл і нафтил. Термін "арил" також включає конденсовані циклічні вуглеводневі кільця, які є частково ароматичними (тобто одне з конденсованих кілець є ароматичним, а інше є неароматичним). Прикладом арильної групи, яка є частково ароматичною, є інданіл. У рамках винаходу, термін "гетероарил", окремо або як частина іншого замісника, означає циклічну або поліциклічну групу, що має від п'яти до дванадцяти кільцевих атомів, вибраних з С, N, О і S, причому щонайменше один кільцевий гетероатом являє собою О, N або S, і причому щонайменше одне з кілець, що її складають, є ароматичним. Приклади гетероарильних груп для використання у винаході включають карбазоліл, карболініл, хроменіл, цинолініл, фураніл, бензофураніл, бензофуразаніл, ізобензофураніл, імідазоліл, бензімідазоліл, бензімідазолоніл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, індолазиніл, індиніл, оксадіазоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, піраніл, піразиніл, піразоліл, бензопіразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, бензотієніл, бензотіазоліл, хіноксалініл, триазиніл і триазоліл, і їх N-оксиди. Одна підгрупа гетероарильних груп має 5 кільцевих атомів. Прикладами гетероарильних груп в цьому варіанті здійснення є піразоліл, піридил, тіазоліл і імідазоліл. Інша підгрупа гетероарильних груп має 6 кільцевих атомів. Прикладами гетероарильних груп в цьому варіанті здійснення є піридиніл і піримідиніл. Термін "гетероарил" також включає конденсовані циклічні гетероциклічні кільця, які є частково ароматичними (тобто одне з конденсованих кілець є ароматичним, а інше є неароматичним). Прикладом гетероарильної групи, яка є частково ароматичною, є бензодіоксол. Коли гетероарильна група, визначена тут, є заміщеною, замісник може бути приєднаний до кільцевого атома вуглецю гетероарильної групи або до кільцевого гетероатома (тобто азоту, кисню або сірки), який має валентність, яка робить заміщення можливим. Переважно, замісник приєднаний до кільцевого атома вуглецю. Точно так само, коли гетероарильна група визначена як замісник, точка приєднання може знаходитися на кільцевому атомі вуглецю гетероарильної 12 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групи або на кільцевому гетероатомі (тобто азоті, кисні або сірці), який має валентність, яка робить приєднання можливим. Переважно, приєднання має місце на кільцевому атомі вуглецю. У рамках винаходу, термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Сполуки за винаходом можуть мати один або більше центрів асиметрії. Сполуки з центрами асиметрії дають початок енантіомерам (оптичні ізомери), діастереомерам (конфігураційні ізомери) або обом типам ізомерів, і всі можливі енантіомери і діастереомери, в сумішах і як чисті або частково очищені сполуки, включені в рамки цього винаходу. Даний винахід охоплює всі такі ізомерні форми сполук формул (I)-(III). Формули (I)-(III) показані вище без визначеної стереохімії. Даний винахід включає всі стереоізомери формул (I)-(III) і їх фармацевтично прийнятні солі. Незалежні синтези енантіомерно або діастереомерно збагачених сполук, або їх хроматографічніе розділення, можуть бути здійснені, як відомо в даній галузі техніки, придатною модифікацією методології, розкритої тут. Їх абсолютна стереохімія може бути визначена рентгенівською кристалографією кристалічних продуктів або кристалічних проміжних сполук, які можуть бути дериватизовані, у випадку необхідності, реагентом, що містить центр асиметрії відомої абсолютної конфігурації. Якщо бажано, рацемічні суміші сполук можуть бути розділені так, щоб виділити індивідуальні енантіомери або діастереомери. Розділення може бути здійснене способами, відомими в даній галузі техніки, такими як сполучення рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням діастереомерної суміші з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними методами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія. Реакція сполучення часто являє собою формування солей з використанням енантіомерно чистої кислоти або основи. Діастереомерні похідні можуть потім бути перетворені в чисті енантіомери розщепленням доданого хірального залишку. Рацемічна суміш сполук може також бути розділена безпосередньо хроматографічними способами з використанням хіральних стаціонарних фаз, і ці способи є відомими в даній галузі техніки. Альтернативно, будь-який енантіомер або діастереомер сполуки може бути одержаний стереоселективним синтезом з використанням оптично чистих вихідних матеріалів або реагентів відомої конфігурації способами, відомими в даній галузі техніки. Сполуки за винаходом можуть бути одержані згідно з подальшими Реакційними схемами, в яких змінні мають значення, визначені раніше, або одержані з використанням легкодоступних вихідних матеріалів з реагентів і звичайних синтетичних процедур. Також можливо використовувати варіанти, які самі по собі відомі фахівцю в галузі органічного синтезу, але не згадані більш детально. Даний винахід також стосується способу синтезу сполук, які можуть бути використані як проміжні сполуки в одержанні сполук за винаходом. У ході будь-якої з вищезазначених послідовностей синтезу може бути необхідним або бажаним захистити чутливі або реакційноздатні групи на будь-якій з використовуваних молекул. Це може бути досягнуте за допомогою звичайних захисних груп, таких, як описані в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, і Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Захисні групи можуть бути видалені на зручній подальшій стадії з використанням способів, відома в даній галузі техніки. Окремі варіанти сполук за винаходом і способів їх одержання описані в Прикладах. У сполуках формул (I)-(III), атоми можуть демонструвати свій природний ізотопний надлишок, або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені специфічним ізотопом, що має те ж саме атомне число, але атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що переважно зустрічається в природі. Даний винахід включає всі придатні ізотопні варіації сполук родових формул (I)-(III). Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) 1 2 включають протій ( H) і дейтерій ( H). Протій являє собою переважаючий водневий ізотоп, що зустрічається в природі. Збагачення дейтерієм може надати певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напівжиття in vivo або зниження необхідної дози, або може забезпечити сполуку, яка може бути використана як стандарт для дослідження біологічних зразків. Ізотопно збагачені сполуки в межах родових формул (I)-(III) можуть бути одержані без додаткового експериментування звичайними методиками, відомими фахівцю, або способами, аналогічними описаним в Схемах і Прикладах, з використанням придатних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних сполук. Термін "в основному чистий" означає, що виділений матеріал є щонайменше на 90 % чистим і переважно на 95 % чистим, і ще більш переважно на 99 % чистим при випробуванні аналітичними методиками, відомими в даній галузі техніки. 13 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У рамках винаходу, термін "мускариновий рецептор М1" стосується одного з п'яти підтипів мускаринових рецепторів ацетилхоліну, який належить до суперсімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком. Сімейство мускаринових рецепторів описане, наприклад, в Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102, і Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. Відомо, що мускаринові рецептори містять одну або більше алостеричних ділянок, які можуть змінити спорідненість, з якою мускаринові ліганди зв'язуються з первинними зв'язувальними або ортостеричними ділянками. Див., наприклад, Lazareno S. et al. Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 14911505. У рамках винаходу, терміни "позитивний алостеричний модулятор" і "алостеричний потенціюючий засіб" використовуються взаємозамінно і стосуються ліганду, який взаємодіє з алостеричною ділянкою рецептора, активуючи первинну зв'язувальну ділянку. Сполуки за винаходом є позитивними алостеричними модуляторами мускаринового рецептора М1. Наприклад, модулятор або потенціюючий засіб може прямо або непрямо посилити відповідь, викликану ендогенним лігандом (таким як ацетилхолін або ксаномелін) на ортостеричній ділянці мускаринового рецептора М1 у тварини, зокрема людини. Дії лігандів в алостеричних клітинних рецепторах можуть також бути зрозумілі згідно з "моделлю алостеричного трикомпонентного комплексу", як відомо фахівцю. Модель алостеричного трикомпонентного комплексу описана відносно сімейства мускаринових рецепторів в Birdsall et al. Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Відносно загального опису ролі алостеричних зв'язувальних ділянок див. Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210. Передбачається, що сполуки за винаходом зв'язуються з алостеричною зв'язувальною ділянкою, яка відрізняється від ортостеричної ділянки ацетилхоліну мускаринового рецептора М1, таким чином посилюючи відповідь, викликану ендогенним лігандом ацетилхоліном на ортостеричній ділянці рецептора M1. Також передбачається, що сполуки за винаходом зв'язуються з алостеричною ділянкою, яка відрізняється від ксаномелінової ділянки мускаринового рецептора М1, таким чином посилюючи відповідь, викликану ендогенним лігандом ксаномеліном на ортостеричній ділянці рецептора M1. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи неорганічні або органічні основи і неорганічні або органічні кислоти. Сполуки за винаходом можуть бути моно-, ди- або трисолями, залежно від числа кислих функціональних груп, присутніх у формі вільної основи сполуки. Вільні основи і солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (3), заліза (2), літію, магнію, марганцю (3), марганцю (2), калію, натрію, цинку і т.п. Солі в твердій формі можуть існувати в більше ніж одній кристалічній структурі і можуть також бути у формі гідратів. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщені аміни, включаючи натуральні заміщені аміни, циклічні аміни і катіонообмінні смоли, такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п. Коли сполука згідно з даним винаходом є основною, солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають оцтову, трифтороцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетінову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, муцинову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, птолуолсульфонову кислоту і т.п. Даний винахід стосується застосування сполук формул (I)-(III), розкритих тут, як алостеричних модуляторів M1 у особи або пацієнта, такого як ссавець, для якого існує потреба в такій активності, що включає введення ефективної кількості сполуки. Крім людини, різні інші ссавці можуть бути піддані лікуванню способом згідно з даним винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути використані в лікуванні або полегшенні хвороби Альцгеймера. Сполуки можуть також бути використані в лікуванні або полегшенні інших захворювань, опосередковуваних мускариновим рецептором М1, таких як шизофренія, розлади сну, больові розлади (включаючи гострий біль, запальний біль і нейропатичний біль) і когнітивні порушення (включаючи помірне когнітивне порушення). Інші стани, які можуть бути піддані 14 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікуванню сполуками за винаходом, включають хворобу Паркінсона, легеневу артеріальну гіпертензію, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), астму, нетримання сечі, глаукому, шизофренію, Трисомію 21 (синдром Дауна), церебральну амілоїдну ангіопатію, дегенеративну деменцію, природжений мозковий крововилив з амілоїдозом голландського типу (HCHWA-D), хворобу Крейцфельда-Якоба, пріонні порушення, бічний аміотрофічний склероз, прогресивний над'ядерний параліч, травму голови, інсульт, панкреатит, міозит з тільцями включення, інші периферичні амілоїдози, діабет, аутизм і атеросклероз. У переважних варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути використані в лікуванні хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів, шизофренії, больових розладів і розладів сну. Наприклад, сполуки можуть бути використані для профілактики деменції типу Алгеймера, а також для лікування ранньої стадії, проміжної стадії або пізньої стадії деменції типу Алгеймера. У переважних варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути використані в лікуванні хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів, шизофренії, больових розладів і розладів сну. Наприклад, сполуки можуть бути використані для профілактики деменції типу Алгеймера, а також для лікування ранньої стадії, проміжної стадії або пізньої стадії деменції типу Алгеймера. Загалом, симптоми хвороби Альцгеймера включають сплутаність свідомості, дратівливість і агресію, коливання настрою, порушення мовлення, втрату довготривалої пам'яті і загальну відстороненість пацієнта у міру згасання свідомості. Мовленнєві проблеми, пов'язані з хворобою Альцгеймера, включають зменшуваний словниковий запас і знижену швидкість мовлення. Хвороба Альцгеймера також включає погіршення тонкої моторики, такої як писання, малювання, одягання і інші скоординовані рухи. Симптоми хвороби Альцгеймера включають апраксію (труднощі в плануванні руху). Рання стадія хвороби Альцгеймера характеризується сплутаністю свідомості, втратою пам'яті і зміною інших когнітивних здатностей. Симптоми можуть включати втрату в просторі, проблеми в поводженні з грошима і оплаті рахунків, повторення питань, збільшення часу виконання звичайних щоденних задач, невірні думки і зміни настрою і особистості. Проміжна стадія хвороби Альцгеймера виявляється проблемами з міркуванням, сенсорною обробкою і свідомим мисленням. Симптоми проміжної стадії включають продовжувану втрату пам'яті і сплутаність свідомості. Пацієнти на проміжній стадії звичайно починають мати проблеми з упізнаванням членів сім'ї і друзів. Симптоми включають нездатність до вивчення нових об'єктів, виконання задач, які включають множину стадій (таких як одягання), або вирішення нових ситуацій. Пацієнти на проміжній стадії можуть мати галюцинації, марення і параною і можуть поводитися імпульсивно. Пацієнти, що страждають важкою формою хвороби Альцгеймера, звичайно нездатні спілкуватися і повністю залежать від інших в питанні догляду. Потенційні шизофренічні стани або розлади, у випадку яких сполуки за винаходом можуть бути використані, включають один або більше з наступних станів або захворювань: шизофренія або психоз, включаючи шизофренію (параноїдальну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану), шизофреніформний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад, короткочасний психотичний розлад, індукований психотичний розлад, психотичний розлад внаслідок загального медичного стану і викликаний речовиною або лікарським засобом (фенциклідином, кетаніном і іншим дисоціюючим анестетиком, амфетаміном і іншими психостимуляторами і кокаїном), психозопсихотичний розлад, психоз, пов'язаний з афективними розладами, короткочасний реактивний психоз, шизоафективний психоз, розлади "спектра шизофренії", такі як шизоїдні або шизотипічні зміни особистості, або хвороба, пов'язана з психозом (така як велика депресія, маніакальний депресивний (біполярний) розлад, хвороба Альцгеймера і синдром посттравматичного стресу), включаючи як позитивні, так і негативні симптоми шизофренії і інших психозів; когнітивні розлади, включаючи деменцію (пов'язану з хворобою Альцгеймера, ішемією, мультиінфарктну деменцію, деменцію, пов'язану з травмою, судинними проблемами або інсультом, захворюванням ВІЛ, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінгтона, синдром Піка, хворобу Крейцфельда-Якоба, перинатальну гіпоксію, інші загальні медичні стани або токсикоманію); делірій, порушення, що викликають порушення пам'яті, або вікове погіршення когнітивної функції. У іншому окремому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу лікування шизофренії або психозу, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки згідно з даним винаходом. Окремими випадками шизофренічної або психотичної патології є параноїдальна, дезорганізована, кататонічна або недиференційована шизофренія і викликаний речовиною психотичний розлад. На даний час переглянутий текст четвертого видання Діагностичного і Статистичного Керівництва по Розладах Психіки (DSM-IV-TR) (2000, Американська Психіатрична Асоціація, Вашингтон, округ Колумбія) включає діагностичний 15 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб, який включає параноїдальну, дезорганізовану, кататонічну або недиференційовану шизофренію і викликаний речовиною психотичний розлад. У рамках винаходу, термін "шизофренія або психоз" включає лікування розладів психіки, описаних в DSM-IV-TR. Фахівцю зрозуміло, що існують альтернативні номенклатури, нозології і системи класифікації відносно розладів психіки, і що ці системи еволюціонують у міру медичного і наукового прогресу. Таким чином, термін "шизофренія або психоз" включає порушення, подібні описаним в інших діагностичних джерелах. Приклади комбінацій сполук включають комбінації з засобами для лікування шизофренії, наприклад в комбінації з седативними засобами, снодійними засобами, транквілізаторами, нейролептиками, заспокійливими засобами, циклопіролонами, імідазопіридинами, піразолопіримідинами, малими транквілізаторами, агоністами і антагоністами мелатоніну, мелатонергічними засобами, бензодіазепінами, барбітуратами, антагоністами 5HT-2 і т.п., такими як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, аіпразолам, амісульприд, амітриптилін, амобарбітал, амоксапін, арипіпразол, бентазепам, бензоктамін, бротизолам, бупропіон, буспріон, бутабарбітал, буталбітал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаїн, хлоралгідрат, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордіазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапін, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивальпроекс, дифенілгідрамін, доксепін, естазолам, етхлорвінол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фосазепам, глутетимід, галазепам, галоперидол, гідроксизин, іміпрамін, літій, лоразепам, лорметазепам, мапротилін, меклохалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метахалон, мідафлур, мідазолам, нефазодон, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оланзапін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, кветіапін, реклазепам, рисперидон, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроелон, темазепам, тіоридазин, тіотиксен, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолам, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпідем і їх солі, і їх комбінації, і т.п., або сполука за винаходом може вводитися в поєднанні з використанням фізичних способів, таких як світлолікування або електростимуляція. У іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом може використовуватися в комбінації з леводопою (з або без селективного екстрацеребрального інгібітору декарбоксилази, такого як карбідопа або бенсеразид), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (у випадку необхідності у формі гідрохлоридної або лактатної солі) і тригексифенідилу (бензгексолу) гідрохлорид, інгібіторами COMT, такими як ентакапон, інгібіторами МОА-В, антиоксидантами, антагоністами рецептора аденозину A2a, холінергічними агоністами, антагоністами рецептора NMDA, антагоністами рецептора серотоніну і агоністами рецептора допаміну, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лісурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Потрібно розуміти, що агоніст допаміну може бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад алентемол гідроброміду, бромокриптин мезилату, фенолдопам мезилату, наксаголід гідрохлориду і перголід мезилату. У іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом може використовуватися в комбінації із сполукою з класів нейролептичних засобів фентіазину, тіоксантену, гетероциклічного дибензазепіну, бутирофенону, дифенілбутилпіперидину і індолону. Придатні приклади фентіазинів включають хлорпромазин, мезоридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин і трифлуоперазин. Придатні приклади тіоксантенів включають хлорпротиксен і тіотиксен. Прикладом дибензазепіну є клозапін. Прикладом бутирофенону є галоперидол. Прикладом дифенілбутилпіперидину є пімозид. Прикладом індолону є моліндолон. Інші нейролептичні засоби включають локсапін, сульпірид і рисперидон. Потрібно розуміти, що нейролептичні засоби, коли вони використовуються в комбінації із сполукою за винаходом, можуть бути у формі фармацевтично прийнятної солі, наприклад хлорпромазин гідрохлориду, мезоридазин безилату, тіоридазин гідрохлориду, ацетофеназин малеату, флуфеназин гідрохлориду, флурфеназин енатату, флуфеназин деканоату, трифлуоперазин гідрохлориду, тіотиксен гідрохлориду, галоперидол деканоату, локсапін сукцинату і моліндон гідрохлориду. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапін, галоперидол, пімозид і рисперидон звичайно використовуються в несольовій формі. Таким чином, сполука за винаходом може використовуватися в комбінації з ацетофеназином, алентемолом, арипіпразолом, амісульпридом, бензгексолом, бромокриптином, біпериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапіном, діазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопою, леводопою з бенсеразидом, леводопою з карбідопою, лісуридом, локсапіном, мезоридазином, моліндолоном, наксаголідом, оланзапіном, перголідом, перфеназином, 16 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пімозидом, праміпексолом, кветіапіном, рисперидоном, сульпіридом, тетрабеназином, тригексифенідилом, тіоридазином, тіотиксеном, трифлуоперазином або зипразидоном. Потенційні стани або порушення, пов'язані зі сном, відносно яких сполуки за винаходом можуть бути використані, включають посилення якості сну; поліпшення якості сну; збільшення підтримання сну; збільшення значення, що обчислюється від часу, коли пацієнт спить, діленого на час, коли пацієнт намагається заснути; зменшення латентності або початку сну (час, який потрібний, щоб заснути); зменшення труднощів із засинанням; збільшення безперервності сну; зменшення числа пробуджень протягом сну; зменшення нічних активацій; зменшення часу, проведеного в активному стані після початкового періоду; збільшення загальної кількості сну; зменшення фрагментації сну; зміну часу, частоти або тривалості REM-фази циклу сну; зміну часу, частоти або тривалості повільної хвилі (тобто стадій 3 або 4) циклу сну; збільшення кількості і процентного відношення стадії 2 сну; підтримання повільного сну; посилення дельтаактивності ЕЕГ протягом сну; збільшення денної концентрації; зменшення денної сонливості; лікування або зменшення надмірної денної сонливості; інсомнію; гіперсомнію; нарколепсію; перерваний сон; апное під час сну; пильнування; нічний міоклонус; переривання REM-сну; порушення ритму організму; розлад сну, викликаний змінним режимом роботи; дісомнії; нічні кошмари; інсомнії, пов'язані з депресією, емоційними порушеннями/порушеннями настрою, а також сноходіння і енурез, і розлади сну, які супроводжують старіння; нічну сплутаність (sundowning) Альцгеймера; стани, пов'язані з циркадним ритмом, а також ментальні і фізичні порушення, пов'язані зі зміною часових поясів і зі змінним режимом роботи; стани, що викликаються лікарськими засобами, які спричиняють зменшення REM-сну як побічний ефект; синдроми, які виявляються невідновним сном і м'язовим болем або апное під час сну, яке пов'язане з респіраторними розладами протягом сну; і стани, що є результатом погіршення якості сну. Больові розлади, відносно яких сполуки за винаходом можуть бути використані, включають нейропатичний біль (такий як постгерпетична невралгія, пошкодження нерва, "динії", наприклад вульводинія, фантомний біль в кінцівці, авульсії кореня, болісна діабетична невропатія, болісна травматична мононевропатія, болісна поліневропатія); центральні больові синдроми (потенційно викликані фактично будь-яким ураженням на будь-якому рівні нервової системи); постопераційні больові синдроми (наприклад, синдром постмастектомії, синдром постторакотомії, постампутаційний біль); біль в кістках і суглобах (остеоартрит), біль повторюваного руху, зубний біль, раковий біль, міофасціальний біль (м'язове пошкодження, фіброміалгія); післяопераційний біль (загальна хірургія, гінекологічний), хронічний біль, дисменорея, а також біль, пов'язаний зі стенокардією, і запальний біль різного походження (наприклад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ревматизм, теносиновіт і подагра), головний біль, мігрень і кластерний головний біль, головний біль, первинна гіпералгезія, вторинна гіпералгезія, первинна алодинія, вторинна алодинія, або інший біль, викликаний центральною сенсибілізацією. Сполуки за винаходом можуть також використовуватися для лікування або профілактики дискінезій. Крім того, сполуки за винаходом можуть використовуватися для зменшення толерантності і/або залежності від лікування болю опіоїдами, і для лікування абстиненції, наприклад алкогольної, опіоїдної і кокаїнової. Особа або пацієнт, якому вводять сполуки згідно з даним винаходом, звичайно являє собою людину, чоловічої або жіночої статі, у якої бажана алостерична модуляція M1, але цей термін може також охоплювати інших ссавців, таких як собаки, кішки, миші, щури, рогата худоба, коні, вівці, кролики, мавпи, шимпанзе або інші мавпи або примати, для яких бажане лікування вищезазначених відомих порушень. Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами в лікуванні захворювань або станів, відносно яких сполуки згідно з даним винаходом можуть бути використані, коли комбінація лікарських засобів є більш безпечною або більш ефективною, ніж будь-який лікарський засіб індивідуально. Додатково, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами, які лікують, запобігають, контролюють, полегшують або зменшують ризик побічних ефектів або токсичності сполук згідно з даним винаходом. Такі інші лікарські засоби можуть вводитися шляхом і в кількості, звичайно використовуваних для цього, одночасно або послідовно із сполуками згідно з даним винаходом. Відповідно, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають такі, які містять один або більше інших активних інгредієнтів, на доповнення до сполук згідно з даним винаходом. Ці комбінації можуть вводитися як частина стандартної лікарської форми комбінованого продукту або як набір або 17 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протокол лікування, в якому один або більше додаткових лікарських засобів вводять в окремих лікарських формах як частину режиму лікування. Приклади комбінацій сполук згідно з даним винаходом включають комбінації з засобами проти хвороби Альцгеймера, наприклад димебоном; інгібіторами бета-секретази; сполуками, які стимулюють шлях α-секретази; альфа-7 нікотиновими агоністами, такими як GT521, RG3487, AQ W051, AZD0328 і EVP 6124; лігандами або активаторами ADAM 10; інгібіторами гаммасекретази і модуляторами гамма-секретази, такими як семагацест, таренфлурбіл і BMS 708163; інгібіторами фосфорилування tau; інгібіторами транспорту гліцину; агоністами LXRβ; конформаційними модуляторами ApoE4; антагоністами NR2B; модуляторами рецептора андрогену; блокаторами формування олігомеру Аβ; агоністами 5-HT4; антагоністами 5-HT6; антагоністами 5-HT1a, такими як лекозотан, GSK 742457, PRX 03140 і SAM 531; інгібіторами p25/CDK5; антагоністами рецептора NK1/NK3; інгібіторами СОХ-2; інгібіторами HMG-CoA редуктази; NSAID, включаючи ібупрофен; вітаміном Е; антиамілоїдними антитілами (включаючи гуманізовані моноклональні антиамілоїдні антитіла), такими як бапінейзумаб; протизапальними сполуками, такими як (R)-флурбіпрофен, нітрофлурбіпрофен; агоністами PPAR-гамма, такими як піоглітазон і розиглітазон; антагоністом рецептора СВ-1 або зворотним агоністом рецептора СВ-1; антибіотиками, такими як доксициклін і рифампін; антагоністами рецептора N-метил-Dаспартату (NMDA), такими як мемантин, нерамексан, СХ 717 і LY 451395; інгібіторами холінестерази, такими як галантамін, ривастигмін, донепезил, такрин, фенсерин і ладостигіл; засобами, що посилюють секрецію гормону росту, такими як ібутаморен, ібутаморену мезилат і капроморелін; антагоністами рецептора гістаміну H3, такими як МK 0249, GSK 189254, BF 2649 і GSK 239512; агоністами AMPA або модуляторами AMPA; інгібіторами PDE IV, такими як HT 0712 і EHT 202; інгібіторами PDE10A; антагоністами і зворотними агоністами GABA-A; інгібіторами GSK3β; нейрональними нікотиновими агоністами; селективними агоністами M1; інгібіторами HDAC; і лігандами кінази, регулюючої афінність мікротрубочок (МАРК); або іншими лікарськими засобами, які впливають на рецептори або ферменти, які або збільшують ефективність, безпеку, зручність, або зменшують небажані побічні ефекти або токсичність сполук згідно з даним винаходом. Приклади комбінацій цих сполук включають комбінації з засобами для лікування болю, наприклад нестероїдними протизапальними засобами, такими як аспірин, диклофенак, дифлунізал, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксапрозин, піроксикам, суліндак і толметин; інгібіторами СОХ-2, такими як целекоксиб, рофекоксиб і вальдекоксиб; агоністами СВ-2; антагоністами VR-1; антагоністами рецептора брадикініну В1; блокаторами і антагоністами натрієвих каналів; інгібіторами синтази оксиду азоту (NOS) (включаючи iNOS і nNOS інгібітори); антагоністами сайта гліцину, включаючи лакозамід; нейрональними нікотиновими агоністами; антагоністами NMDA; активаторами калієвих каналів; антагоністами рецептора AMPA/каїнату; блокаторами кальцієвих каналів, такими як зиконотид; модуляторами IO рецептора GABA-A (наприклад, агоніст рецептора GABA-А); інгібіторами матриксної металопротеази (MMP); тромболітичними засобами; опіоїдними аналгезуючими засобами, такими як кодеїн, фентаніл, гідроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, пропоксифен; нейтрофілінгібуючим фактором (NIF); праміпексолом, ропініролом; антихолінергічними засобами; амантадином; інгібіторами моноаміноксидази B15 ("MAO-B"); агоністами або антагоністами рецептора 5HT; антагоністами mGlu5; альфа-агоністами; нейрональними нікотиновими агоністами; агоністами або антагоністами рецептора NMDA; антагоністами NKI; селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну ("SSRI") і/або селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину ("SSNRI"), такими як дулоксетин; трициклічними антидепресантами, модуляторами норепінефрину; літієм; вальпроатом; габапентином; прегабаліном; ризатриптаном; золмітриптаном; наратриптаном і суматриптаном. Сполуки згідно з даним винаходом можуть вводитися в комбінації із сполуками, корисними для посилення якості сну і запобігання і лікування розладів сну і порушень сну, включаючи, наприклад, седативні засоби, снодійні засоби, транквілізатори, нейролептики, заспокійливі засоби, антигістаміни, бензодіазепіни, барбітурати, циклопіролони, антагоністи орексину, альфа-1 антагоністи, агоністи GABA, антагоністи 5HT-2, включаючи антагоністи 5HT-2A і антагоністи 5HT-2A/2C, антагоністи гістаміну, включаючи антагоністи гістаміну H3, зворотні агоністи гістаміну H3, імідазопіридини, малі транквілізатори, агоністи і антагоністи мелатоніну, мелатонергічні засоби, інші антагоністи орексину, агоністи орексину, агоністи і антагоністи прокінетицину, піразолопіримідини, антагоністи кальцієвих каналів Т-типу, триазолопіридини і т. п., такі як: адиназолам, алобарбітал, алонімід, алпразолам, амітриптилін, амобарбітал, 18 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амоксапін, армодафініл, APD-125, бентазепам, бензоктамін, бротизолам, бупропіон, буспріон, бутабарбітал, буталбітал, капроморелін, капурид, карбоклорал, хлорал бетаїн, хлоралгідрат, хлордіазепоксид, кломіпрамін, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапін, коназепам, ципразепам, дезипрамін, декскламол, діазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенілгідрамін, доксепін, EMD-281014, еплівансерин, естазолам, есзопіклон, етхлоринол, етомідат, фенобам, флунітразепам, флуразепам, флувоксамін, флуоксетин, фосазепам, габоксадол, глутетимід, галазепам, гідроксизин, ібутаморен, іміпрамін, індиплон, літій, лоразепам, лорметазепам, LY-156735, мапротилін, MDL-100907, меклохалон, мелатонін, мефобарбітал, мепробамат, метахалон, метиприлон, мідафлур, мідазолам, модафініл, нефазодон, NGD-2-73, нізобамат, нітразепам, нортриптилін, оксазепам, паральдегід, пароксетин, пентобарбітал, перлапін, перфеназин, фенелзин, фенобарбітал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилін, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролетамід, секобарбітал, сертралін, супроклон, TAK-375, темазепам, тіоридазин, тіагабін, траказолат, транілципромаїн, тразодон, триазолaм, трепіпам, трицетамід, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, триміпрамін, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопіклон, золпідем і їх солі, і їх комбінації, і т.п., або сполука згідно з даним винаходом може вводиться в поєднанні з використанням фізичних способів, таких як світлолікування або електростимуляція. У іншому варіанті здійснення, сполука за винаходом може використовуватися в комбінації з леводопою (з або без селективного екстрацеребрального інгібітору декарбоксилази, такого як карбідопа або бенсеразид), антихолінергічними засобами, такими як біпериден (у випадку необхідності у формі його гідрохлоридної або лактатної солі) і тригексифенідилу (бензгексолу) гідрохлорид, інгібіторами COMT, такими як ентакапон, інгібіторами МОА-В, антиоксидантами, антагоністами рецептора аденозину A2a, холінергічними агоністами і агоністами рецептора допаміну, такими як алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лісурид, наксаголід, перголід і праміпексол. Термін "композиція" в рамках винаходу охоплює продукт, що включає певні інгредієнти в попередньо визначених кількостях або співвідношеннях, а також будь-який продукт, що є, прямо або непрямо, результатом комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Цей термін відносно фармацевтичних композицій охоплює продукт, що включає один або більше активних інгредієнтів, і додатковий носій, що включає інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, що є, прямо або непрямо, результатом комбінації, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більше інгредієнтів, або дисоціації одного або більше інгредієнтів, або інших типів реакцій або взаємодій одного або більше інгредієнтів. Загалом, фармацевтичні композиції одержують, однорідно і тісно приводячи активний інгредієнт в асоціацію з рідким носієм або тонкодисперсним твердим носієм, або обома, і потім, у випадку необхідності, формуючи продукт в бажаний склад. У фармацевтичній композиції активна сполука, яка є сполукою формул (I)-(VIII), включена в кількості, достатній, щоб надати бажаний ефект на процес або стан захворювань. Відповідно, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом охоплюють будь-яку композицію, одержану змішуванням сполуки згідно з даним винаходом і фармацевтично прийнятного носія. Носій може приймати широкий різновид форм залежно від форми препарату, бажаної для введення, наприклад, перорального або перентерального (включаючи внутрішньовенний). Таким чином, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути представлені як дискретні одиниці, придатні для перорального введення, такі як капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта. Далі, композиції можуть бути представлені у формі порошку, гранул, розчину, суспензії у водній рідині, неводній рідині, емульсії типу "масло-у-воді" або рідкої емульсії "вода-в-маслі". На доповнення до звичайних лікарських форм, представлених вище, сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть також вводитися засобами контрольованого вивільнення і/або пристроями доставки. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального використання, можуть бути одержані згідно з будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для одержання фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або більше засобів, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів, щоб забезпечити фармацевтично гарні і прийнятні препарати. Таблетки можуть містити активний інгредієнт в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, які є придатними для одержання таблеток. Ці ексципієнти можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючими засобами і дезинтеграторами, наприклад кукурудзяним крохмалем або альгіновою кислотою; зв'язуючими, наприклад крохмалем, желатином або 19 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гуміарабіком, і лубрикантами, наприклад стеаратом магнію, стеариновою кислотою або тальком. Таблетки можуть не мати покриття або вони можуть бути покриті відомими методиками, щоб затримати розкладання і абсорбцію в шлунково-кишковому тракті і таким чином забезпечити уповільнену дію за більш тривалий період. Таблетка, що містить композицію за винаходом, може бути одержана пресуванням або формуванням, у випадку необхідності з одним або більше допоміжними інгредієнтами або ад'ювантами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням, у придатному механізмі, активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, у випадку необхідності змішаній зі зв'язуючим, лубрикантом, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані формуванням, у придатному механізмі, суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. Кожна таблетка переважно містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта, і кожна облатка або капсула переважно містить від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг активного інгредієнта. Композиції для перорального використання можуть також бути представлені у формі твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у формі м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з водним або масляним середовищем, наприклад арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією. Інші фармацевтичні композиції включають водні суспензії, які містять активні речовини в суміші з ексципієнтами, придатними для одержання водних суспензій. Крім того, масляні суспензії можуть бути складені шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть також містити різні ексципієнти. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть також бути у формі емульсій типу "масло-уводі", які можуть також містити ексципієнти, такі як підсолоджувачі і ароматизатори. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної ін'єктованої водної або масляної суспензії або у формі стерильних порошків для екстемпорального приготування таких стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. У всіх випадках, кінцева ін'єктована форма повинна бути стерильною і повинна бути фактично рідкою для легкого введення за допомогою шприца. Фармацевтичні композиції повинні бути стабільними в умовах виробництва і зберігання; таким чином, переважно повинні бути захищені від дії забруднюючих мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути у формі, придатній для топічного використання, такій як, наприклад, аерозоль, крем, мазь, лосьйон, присипка або подібне. Далі, композиції можуть бути у формі, придатній для використання в трансдермальних пристроях. Ці склади можуть бути одержані звичайними способами обробки. Наприклад, крем або мазь одержують, змішуючи гідрофільний матеріал і воду разом з від приблизно 5 ваг. % до приблизно 10 ваг. % сполуки, одержуючи крем або мазь, що має бажану консистенцію. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть також бути у формі, придатній для ректального введення, в якій носій є твердим. Переважно, щоб суміш утворювала лікарську форму супозиторіїв. Придатні носії включають масло какао і інші матеріали, звичайно використовувані в даній галузі техніки. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі носій, розріджувач або ексципієнт, який повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не бути шкідливим для реципієнта. Термін "введення" сполуки означає доставку сполуки за винаходом пацієнту у формі, яка може бути введена в організм цього пацієнта в терапевтично корисній формі і терапевтично корисній кількості, включаючи, але не обмежуючись ними: пероральні лікарські форми, такі як таблетки, капсули, сиропи, суспензії і т.п.; ін'єктовані лікарські форми, такі як внутрішньовенні, внутрішньом'язові або внутрішньоочеревинні і т.п.; трансдермальні лікарські форми, включаючи креми, гелі, порошки або пластири; букальні лікарські форми; інгаляційні порошки, спреї, суспензії і т.п.; і ректальні супозиторії. Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" означають кількість сполуки, яка викликає біологічну або медичну відповідь на рівні тканини, системи, тварини або людини, яка знаходиться дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клінічним фахівцем. У рамках винаходу, термін "лікування" означає будь-яке введення сполуки згідно з даним винаходом і включає (1) інгібування захворювання у тварини, яка зазнає або демонструє патологію або семіологію захворювання (тобто зупинення подальшого розвитку патології і/або семіології), або (2) полегшення захворювання у тварини, яка зазнає або демонструє патологію або семіологію захворювання (тобто обернення патології і/або семіології). 20 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути представлені в стандартній лікарській формі і можуть бути одержані будь-яким зі способів, відомих в галузі фармації. Термін "стандартна лікарська форма" означає окрему дозу, в якій всі активні і неактивні інгредієнти об'єднані у придатній системі, такій, що пацієнт або особа, що вводить лікарський засіб пацієнту, може відкрити єдину місткість або упаковку зі всією дозою, що міститься там, і ніякі компоненти з двох або більше ємностей або упаковок не повинні змішатися разом. Типовими прикладами стандартних лікарських форм є таблетки або капсули для перорального введення, окремі ампули з дозою для ін'єкції або супозиторії для ректального введення. Цей список стандартних лікарських форм не обмежує, а просто представляє типові приклади стандартних лікарських форм. Композиції, що містять сполуки згідно з даним винаходом, можуть бути представлені як набір, що включає два або більше компонентів, які можуть бути активними або неактивними інгредієнтами, носіями, розріджувачами і т.п., разом з інструкціями по одержанню фактичної лікарської форми пацієнтом або особою, що вводить лікарський засіб пацієнту. Такий набір може включати всі необхідні матеріали і інгредієнти, що містяться там, або вони можуть містити інструкції по застосуванню або одержанню матеріалів або компонентів, які повинні бути одержані незалежно пацієнтом або особою, що вводить лікарський засіб пацієнту. При лікуванні або полегшенні порушення або захворювання, відносно якого показані сполуки згідно з даним винаходом, одержують загалом задовільні результати, коли сполуки згідно з даним винаходом вводять в добовому дозуванні від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на кг маси тіла тварин, що переважно приймається як єдина добова доза або у вигляді розділених доз від двох до шести разів на добу, або у формі уповільненого вивільнення. Повна добова доза складає від приблизно 1,0 мг до приблизно 2000 мг, переважно від приблизно 0,1 мг до приблизно 20 мг на кг маси тіла. У випадку 70-кілограмової дорослої людини, повна добова доза звичайно складає від приблизно 7 мг до приблизно 1400 мг. Цей режим дозування може бути відрегульований, щоб забезпечити оптимальну терапевтичну відповідь. Сполуки можуть вводитися в режимі від 1 до 4 разів на добу, переважно декілька разів на добу. Кількість активного інгредієнта, який може бути об'єднаний з матеріалами-носіями для одержання окремої лікарської форми, варіює залежно від хазяїна, що піддається лікуванню, і конкретного способу введення. Наприклад, склад, призначений для перорального введення людині, може містити від приблизно 0,005 мг до приблизно 2,5 г активного засобу, складеного з придатною і зручною кількістю матеріалу-носія. Стандартні лікарські форми звичайно містять від приблизно 0,005 мг до приблизно 1000 мг активного інгредієнта, звичайно 0,005 мг, 0,01 мг, 0,05 мг, 0,25 мг, 1 мг, 5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг, що вводяться один, два або три рази на добу. Потрібно, однак, розуміти, що визначений рівень дози і частота дозування для будь-якого конкретного пацієнта можуть бути різними і залежать від різних факторів, включаючи активність конкретної використовуваної сполуки, метаболічної стабільності і тривалості дії цієї сполуки, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, способу і часу введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів, серйозності конкретного стану і хазяїна, що піддається терапії. Сполуки за винаходом можуть бути одержані згідно з подальшими Реакційними схемами, в яких змінні мають значення, визначені вище, або одержані з використанням легкодоступних вихідних матеріалів, з реагентів і звичайних процедур синтезу. Також можливо використовувати варіанти, які самі по собі відомі фахівцю в галузі органічного синтезу, але не згадані більш детально. Даний винахід також стосується способу синтезу сполук, які можуть бути використані як проміжні сполуки в одержанні сполук за винаходом. 21 UA 106406 C2 5 10 15 20 Комерційно доступний хінолін A1 може бути перетворений в бромід A2 з використанням такого реагенту, як оксибромід фосфору, в розчиннику, такому як толуол і/або ацетонітрил (Схема 1). Гідроліз A2 з використанням основи, такої як гідроксид натрію, в розчиннику, такому як THF і/або метанол, приводить до карбонової кислоти A3. Формування амідного зв'язку з (1S,2S)-2-гідроксіаміноциклогексаном з використанням сполучного реагенту, такого як ВОР (бензотриазолілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат) дає A4. Перехресне сполучення по Negishi A4 з придатним реагентом цинку з використанням каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій, в розчиннику, такому як THF, дає Приклад 1. Приклади 10 і 11 можуть бути одержані аналогічно Схемі 1, крім того, що замість (1S,2S)-2гідроксіаміноциклогексану використовують (3S,4S)-3-амінотетрагідро-2H-піран-4-ол і (3R,4S)-4амінотетрагідро-2H-піран-3-ол, відповідно. Як може бути помічено на Схемі 2, Приклад 2 може бути одержаний через перехресне сполучення по Negishi Прикладу 1 з придатним реагентом цинку з використанням каталізатора, такого як PdCl2(dppf), в розчиннику, такому як THF. Проміжна сполука A4 може бути перетворена в N-оксиди C1 з використанням окислювача, такого як мета-хлорпербензойна кислота, в розчиннику, такому як дихлорметан. Перехресне сполучення по Negishi C1 з придатним реагентом цинку з використанням каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій, в розчиннику, такому як THF, дає Приклад 3 (Схема 3). 22 UA 106406 C2 5 Приклад 1 може піддатися перехресному сполученню по Suzuki з використанням боронової кислоти, такої як циклопропанборонова кислота, перехідного металу, такого як паладій, ліганду, такого як трихлоретиленциклогексилфосфін, основи, такої як фосфат калію, в розчиннику, такому як діоксан, даючи Приклад 4. Схема 5 Як показано на Схемі 5, Приклад 1 може також бути перетворений в Приклад 7 з використанням нуклеофіла, такого як тіометоксид натрію, в розчиннику, такому як ДМСО. 10 У Схемі 6, I3 може бути одержаний з використанням підходу, описаного в Схемі 4. Перетворення гідроксильної групи в I3 у фторид може бути здійснене з використанням перфторбутансульфонілфториду і триетиламінгідрофториду в розчиннику, такому як THF, в присутності триетиламіну, з одержанням Прикладу 9. 23 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 Альтернативно, сполуки можуть бути одержані, як показано на Схемі 7. Скорочення складного ефіру M1 з відновником, таким як літійалюмінійгідрид, в розчиннику, такому як THF, дає M2, який може бути перетворений в бромід M3 з таким реагентом, як тіонілбромід, в розчиннику, такому як дихлорметан. Сполучення по Suzuki K4, який може бути одержаний з A2 в Схемі 1, з M3 з використанням такого реагенту, як тетракис(трифенілфосфін)паладій, в розчиннику, такому як THF, дає M4. Гідроліз складного ефіру з використанням основи, такої як гідроксид натрію, дає M5. Нарешті, поєднання M5 з аміном, таким як (3R,4S)-4-амінотетрагідро2H-піран-3-ол, з таким реагентом, як ВОР (бензотриазолілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат), в присутності основи, такої як триетиламін, дає Приклад 13. Декілька способів одержання сполук за винаходом проілюстровані в наведених тут схемах і прикладах. Вихідні матеріали одержували згідно з процедурами, відомими в даній галузі техніки, або як проілюстровано тут. Наступні приклади наведені так, щоб винахід міг бути зрозумілий більш повно. ПРИКЛАД 1 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід Розчин 4-гідроксихінолін-2-етилкарбоксилату (10,0 г, 46,0 ммоль) і бромангідриду фосфорної кислоти (13,2 г, 46,0 ммоль) в 100 мл толуолу і 10,0 мл ацетонітрилу нагрівали при 75 °C протягом 1,5 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, повільно гасили водою і екстрагували етилацетатом. Органічну фракцію промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням 050 % етилацетату в гексанах, одержуючи 4-бромхінолін-2-етилкарбоксилат, який дав іонну мас79 + спектрометрію (ES+) 280,1 ( Br) для M+Н . 24 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину одержаної вище сполуки (1,0 г, 3,6 ммоль) в 7,0 мл метанолу і 7,0 мл THF додавали 1н. водний розчин NaOH (3,6 мл, 3,6 ммоль). Негайно утворювався білий осад. Одержану суспензію підкисляли 1н. водним розчином HCl. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи 4-бромхінолін-2-карбонову кислоту, яка дала іонну мас-спектрометрію (ES+) 254,1 81 + ( Br) для M+Н . До розчину одержаної вище сполуки (1,5 г, 6,0 ммоль) в 30 мл метиленхлориду додавали (1S,2S)-2-аміноциклогексанол (0,82 г, 7,1 ммоль), (бензотриазол-1ілокси)трис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат (ВОР) (3,4 г, 7,7 ммоль) і триетиламін (2,48 мл, 17,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, розбавляли CH2Cl2, промивали двічі водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням 0-70 % етилацетату в гексанах, одержуючи 2,0 г (95 %) 4-бром-N[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксаміду, який дав іонну мас-спектрометрію (ES+) 79 + 349,2 ( Br) для M+Н . До одержаної вище сполуки (0,44 г, 1,3 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію (0,15 г, 0,13 ммоль) додавали (2-хлор-5-піридил)метилцинкхлорид (12,5 мл, 0,5М в THF). Реакційну суміш нагрівали до 90 °C протягом 4 годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Реакційну суміш екстрагували двічі етилацетатом, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням 10-85 % етилацетату в гексанах, одержуючи цільову сполуку. Цей матеріал піддавали додатковому очищенню ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи цільову + 1 сполуку, яка дала іонну мас-спектрометрію (ES+) 396,1485 для M+H . H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (с, 1Н), 8,26 (шир. д, J=7,5 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,4, 8,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,29 (шир. с, 1H), 2,15 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,52-1,37 (м, 4H). ПРИКЛАД 2 N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-[(6-метилпіридин-3-іл)метил]хінолін-2-карбоксамід До розчину Прикладу 1 (94 мг, 0,237 ммоль) і PdCl2(dppf) (18 мг, 0,047 ммоль) в THF (1 мл) при температурі навколишнього середовища додавали ZnMe 2 в толуолі (1,2М, 0,4 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 °C протягом 2 годин. Додавали другу частину ZnMe2 (0,6 мл) і PdCl2(dppf) (18 мг). Реакційну суміш нагрівали при 50 °C протягом 3 годин, охолоджували і гасили насиченим водним розчином NaHCO3. Суміш екстрагували EtOAc, висушували над Na2SO4, фільтрували і концентрували. Очищення ВЕРХ з оберненою фазою (колонка С-18, 51 90 % MeCN в H2O, де обидва містять 0,05 % TFA) дало цільову сполуку. H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,6, 1H), 7,30 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H), 3,92-3,84 (м, 1H), 3,61-3,57 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,17-2,12 (м, 2H), 1,82-1,79 + (м, 2H), 1,54-1,23 (м, 4H). HR-MS (ES) [M+1] обчислено для C23H25N3O2: 376,2020. Знайдено: 376,2010. ПРИКЛАД 3 25 UA 106406 C2 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід-1оксид 5 10 15 20 25 4-Бром-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід одержували, як описано в Прикладі 1. До розчину 4-бром-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксаміду (0,20 г, 0,57 ммоль) в 3,0 мл CH2Cl2 при температурі навколишнього середовища додавали 3хлорпербензойну кислоту (0,20 г, 1,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. До реакційної суміші додавали додаткову кількість 3-хлорпербензойної кислоти (0,20 г, 1,15 ммоль) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ще 18 годин. Реакційну суміш концентрували, і одержаний залишок піддавали хроматографії на силікагелі з елююванням 0-75 % етилацетату в гексанах, одержуючи 4-бром-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід-1-оксид, 81 + який дав іонну мас-спектрометрію (ES+) 367,1 для ( Br) для M+Н . До одержаної вище сполуки (0,05 г, 0,14 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію (0,03 г, 0,03 ммоль) додавали (2-хлор-5-піридил)метилцинкхлорид (1,4 мл, 0,5М в THF). Реакційну суміш нагрівали до 90 °C протягом 5 годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і концентрували. Одержаний залишок піддавали очищенню ВЕРХ з оберненою фазою. Виділений матеріал потім очищали препаративною TLC (2:1 етилацетат/CH2Cl2), + 1 одержуючи цільову сполуку, яка дала іонну мас-спектрометрію (ES+) 412,1424 для M+Н . HЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,75 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,41 (дд, J=2,6, 8,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,98-3,91 (м, 1 H), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,20 (д, J=4,2 Гц, 1H), 2,16-2,12 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,50-1,30 (м, 4H). ПРИКЛАД 4 4-[(6-циклопропілпіридин-3-іл)метил]-N-[(1,2)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід 26 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 4-[(6-Хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід одержували, як описано в Прикладі 1. У мікрохвильову ампулу, що містить 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід (А) (40 мг, 0,10 ммоль), циклопропілборонову кислоту (0,01 г, 0,13 ммоль), Pd2(dba)3 (1,4 мг, 1,5 мкмоль), трициклогексилфосфін (2,8 мг, 10 мкмоль) і триосновний фосфат калію (75 мг, 0,35 ммоль), додавали 0,53 мл толуолу/води (20:1). Одержаний розчин дегазували протягом 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 140 °C в мікрохвильовому реакторі протягом 30 хв. Реакційну суміш екстрагували CH2Cl2, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали очищенню ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи цільову сполуку, яка дала іонну мас-спектрометрію (ES+) + 1 402,2178 для M+Н . Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=2,10 Гц, 1H), 8,25 (д, J=7,60 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=2,2, 8,7 Гц, 1H), 7,67 (т, J=1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 2,54-2,47 (м, 1H), 2,16-2,13 (м, 2H), 1,83-1,80 (м, 2H), 1,54-1,32 (м, 6H), 1,16-1,07 (м, 2H). ПРИКЛАД 5 N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-3-іл]метил}хінолін2-карбоксамід 4-[(6-Хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід одержували, як описано в Прикладі 1. У мікрохвильову ампулу, що містить 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід (А) (100 мг, 0,25 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (63 мг, 0,30 ммоль), Pd2(dba)3 (2,3 мг, 2,5 мкмоль) і трициклогексилфосфін (1,7 мг, 6,1 мкмоль), додавали 0,84 мл діоксану і 1,7М водного триосновного фосфату на 0,34 мл. Реакційну суміш нагрівали до 140 °C в мікрохвильовому реакторі протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали очищенню ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи цільову сполуку, яка дала іонну мас-спектрометрію (ES+) + 1 442,2241 для M+Н . Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,6, 1H), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J=9,7 Гц, 2H), 7,75 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,48 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,913,84 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,38 (шир. с, 1H) 2,16-2,13 (м, 2H), 1,92-1,79 (м, 2H), 1,52-1,31 (м, 4H). ПРИКЛАД 6 N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-(піридин-3-ілметил)хінолін-2-карбоксамід 35 27 UA 106406 C2 5 10 15 20 25 30 4-[(6-Хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід одержували, як описано в Прикладі 1. До розчину 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2карбоксаміду (А) (0,15 г, 0,38 ммоль) в 3,5 мл етилацетату і декількох краплях метанолу, щоб збільшити розчинність, додавали триетиламін (0,053 мл, 0,38 ммоль) і паладій на вуглеці (10 мол. %). Реакційну суміш поміщали в атмосферу H 2 (g) з балоном на 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через Целіт, промивали надлишком метанолу і концентрували. Одержаний залишок піддавали очищенню ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи цільову сполуку, яка дала + 1 іонну мас-спектрометрію (ES+) 362,1866 для M+Н . Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,49 (дд, J=1,3, 4,8 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,15 (дд, J=0,7, 8,6 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,78-7,74 (м, 1 H), 7,63-7,52 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,19 (дд, J=4,9, 7,9 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 3,93-3,84 (м, 1H), 3,62-3,54 (м, 1H), 3,36 (д, J=4,2, 1H), 2,17-2,12 (м, 2H) 1,82-1,79 (м, 2H), 1,52-1,34 (м, 4H). ПРИКЛАД 7 N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(метилсульфаніл)піридин-3-іл]метил}хінолін-2карбоксамід 4-[(6-Хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід одержували, як описано в Прикладі 1. У мікрохвильову ампулу, що містить 4-[(6-хлорпіридин-3-іл)метил]-N-[(1S,2S)-2гідроксициклогексил]хінолін-2-карбоксамід (А) (40 мг, 0,10 ммоль) і тіометоксид натрію (25 мг, 0,30 ммоль), додавали 0,5 мл ДМСО. Реакційну суміш нагрівали до 120 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок піддавали очищенню ВЕРХ з оберненою фазою, одержуючи цільову сполуку, яка дала іонну + 1 мас-спектрометрію (ES+) 408,1743 для M+Н . Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,31 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,87 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,58 (м, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,81 (м, 2H) 1,53-1,31 (м, 4H). ПРИКЛАД 8 N-[(1S,2S)-2-гідроксициклогексил]-4-{[6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1-оксидопіридин-3іл]метил}хінолін-2-карбоксамід 28