Похідні піразолкарбоксаміду як модулятори рецепторів слідових амінів (taar) для застосування при лікуванні різних розладів, таких як депресія, діабет та хвороба паркінсона

Реферат: Даний винахід належить до сполук формули UA 113776 C2 (12) UA 113776 C2 Z NH O R R 1 N H 3 R N 2 N , (I) де 1 R являє собою феніл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкокси, ціано, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, нижчим алкокси, заміщеним атомом галогену, або нижчим алкокси, заміщеним гідрокси; або являє собою піридин-2, -3 або -4-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, ціано, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, нижчим алкокси, нижчим алкокси, заміщеним атомом галогену, або нижчим алкокси, заміщеним гідроксилом; або являє собою піримідин-2, -4 або -5-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, або нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену; або являє собою піразин-2-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси або ціано; або являє собою 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену; 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; Z являє собою зв'язок -СН2- або -О-; або до їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. В даний час виявлено, що сполуки формули І мають високу спорідненість до рецепторів, асоційованих із слідовими амінами (TAAR; від англ. "trace amine associated receptors"), зокрема до ТААR1. Ці сполуки можна застосовувати для лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративих розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертензії, зловживання речовинами і метаболічних розладів, таких як порушення харчування, діабет, ускладнення діабету, ожиріння, дисліпідемія, порушень поглинання енергії та асиміляції, розладів і дисфункції гомеостазу температури тіла, розладів сну і циркадного ритму та серцевосудинних розладів. Z O R R 1 N H 3 R N N 2 NH UA 113776 C2 Даний винахід належить до сполук формули Z 3 O R NH N H 2 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R N I де 1 R являє собою феніл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкокси, ціано, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, нижчим алкокси, заміщеним атомом галогену, або нижчим алкокси, заміщеним гідрокси; або являє собою піридин-2, 3 або 4-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, ціано, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, нижчим алкокси, нижчим алкокси, заміщеним атомом галогену, або нижчим алкокси, заміщеним гідроксилом; або являє собою піримідин-2, 4 або 5-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси, або нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену; або являє собою піразин-2-іл, необов'язково заміщений атомом галогену, нижчим алкілом, нижчим циклоалкілом, нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену, нижчим алкілом, заміщеним гідрокси або ціано; або являє собою 2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл, або являє собою тіазоліл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, заміщеним атомом галогену; 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або до їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. Винахід включає всі рацемічні суміші, всі їх відповідні енантіомери і/або оптичні ізомери. Крім того, в обсяг даного винаходу також включені таутомери сполук формули I. В даний час виявлено, що сполуки формули I мають високу спорідненість до рецепторів, асоційованих із слідовими амінами (TAAR; від англ. "trace amine associated receptors"), зокрема, до TAAR1. Ці сполуки можна застосовувати для лікування депресії, тривожних розладів, біполярного розладу, синдрому дефіциту уваги і гіперактивності (СДУГ), розладів, обумовлених стресом, психотичних розладів, таких як шизофренія, неврологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона, нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, епілепсії, мігрені, гіпертензії, зловживання речовинами і метаболічних розладів, таких як порушення харчування, діабет, ускладнення діабету, ожиріння, дисліпідемія, порушень поглинання енергії та асиміляції, розладів та дисфункцій гомеостазу температури тіла, розладів сну і циркадного ритму та серцево-судинних розладів. Деякі з фізіологічних ефектів (тобто серцево-судинні ефекти, гіпотензія, індукція седативного ефекту), описаних для сполук, які можуть зв'язуватися з адренергічними рецепторами (WO 02/076950, WO 97/12874 або EP 0717037), можна вважати небажаними побічними ефектами у випадку лікарських засобів, націлених на лікування захворювань центральної нервової системи, як розкрито вище. Отже, бажано одержати лікарські засоби, що мають селективність до рецептора TAAR1, у порівнянні з адренергічними рецепторами. Об'єкти даного винаходу проявляють селективність до рецептора TAAR1 у порівнянні з адренергічними рецепторами, зокрема, високою селективністю у порівнянні з альфа1- та альфа2-адренергічними рецепторами людини і щура. Класичні біогенні аміни (серотонін, норепінефрин, епінефрин, дофамін, гістамін) відіграють важливі ролі як нейротрансмітери в центральній і периферичній нервовій системі [1]. Їх синтез і накопичення, а також їх розщеплювання і зворотне захоплення після вивільнення жорстко 1 UA 113776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 регулюються. Відомо, що дисбаланс рівнів біогенних амінів відповідальний за змінену функцію головного мозку після багатьох патологічних станів [2-5]. Другий клас ендогенних амінних сполук, так звані слідові аміни (TA), значно перекривається з класичними біогенними амінами відносно структури, метаболізму та субклітинної локалізації. TA включають пара-тирамін, βфенілетиламін, триптамін та октопамін і присутні в нервовій системі ссавців в цілому на нижчих рівнях, ніж класичні біогенні аміни [6]. Порушення їх регуляції пов'язане з різними психіатричними захворюваннями, такими як шизофренія і депресія [7], і з іншими станами, такими як синдром дефіциту уваги і гіперактивності, головний біль за типом мігрені, хвороба Паркінсона, зловживання речовинами і порушення харчування [8,9]. Довгий час існування TA-специфічних рецепторів припускали лише гіпотетично на основі анатомічно дискретних високоафінних TA-зв'язуючих сайтів у центральній нервовій системі (ЦНС) людей та інших ссавців [10,11]. Відповідно, вважали, що фармакологічні ефекти TA опосередковані добре відомим механізмом класичних біогенних амінів, за допомогою або запуску їх вивільнення, або інгібування їх зворотного захоплення, або "перехресної реакції" з їх рецепторними системами [9,12,13]. Ця точка зору значно змінилася з недавньою ідентифікацією декількох нових членів сімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR; від англ. "G-protein Coupled Receptor"), які являють собою рецептори, асоційовані зі слідовими амінами (TAAR; від англ. "trace amine associated receptors") [7,14]. Існує 9 генів TAAR (що включають 3 псевдогени) у людини і 16 генів у миші (що включають 1 псевдоген). Гени TAAR не містять інтронів (за єдиним виключенням, TAAR2 містить 1 інтрон) і розташовані один за одним на одному і тому самому хромосомному сегменті. Філогенетичні відношення генів рецепторів в узгодженні з поглибленим порівнянням подібності фармакофорів GPCR і фармакологічні дані дозволяють припустити, що ці рецептори утворюють три окремі підсімейства [7,14]. TAAR1 знаходиться в першому підкласі з чотирьох генів (TAAR1-4), високо консервативних між людьми і гризунами. TA активують TAAR1 за допомогою Gα. Було показано, що порушення регуляції TA робить внесок в етіологію різних захворювань, таких як депресія, психоз, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, зловживання речовинами, Хвороба Паркінсона, головний біль за типом мігрені, порушення харчування, метаболічні розлади, і, отже, ліганди TAAR1 мають високий потенціал лікування цих захворювань. Таким чином, існує широкий інтерес до розширення знань про рецептори, асоційовані зі слідовими амінами. Використані посилання: nd 1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2 edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; 2. Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3. Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4. Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5. Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7. Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9. Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11. McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12. Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 2 UA 113776 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14. Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385. Об'єктами даного винаходу є нові сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі, їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування захворювань, пов'язаних з біологічною функцією рецепторів, асоційованих зі слідовими амінами, їх одержання і лікарські засоби на основі сполуки відповідно до винаходу при контролі або попередженні захворювань, таких як депресія, тривожні розлади, біполярний розлад, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю, розлади, обумовлені стресом, психотичні розлади, такі як шизофренія, неврологічні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, нейродегенеративні розлади, такі як Хвороба Альцгеймера, епілепсія, мігрень, зловживання речовинами і метаболічні розлади, такі як порушення харчування, діабет, ускладнення діабету, ожиріння, дисліпідемія, порушення поглинання енергії та асиміляції, розлади і дисфункції гомеостазу температури тіла, розлади сну і циркадного ритму та серцево-судинні розлади. Переважними показаннями до застосування сполук за даним винаходом є наступні показання: депресія, психоз, хвороба Паркінсона, тривога і синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) і діабет. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкіл" означає насичену прямоланцюжкову або розгалужену групу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил і тому подібне. Переважними алкільними групами є групи з 1-4 атомами вуглецю. Як використовують в даному описі, термін "нижчий циклоалкіл" означає насичене вуглецеве кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкіл, заміщений атомом галогену", означає нижчу алкільну групу, як визначено вище, де щонайменше один атом водню заміщений атомом галогену. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкіл, заміщений гідрокси", означає нижчу алкільну групу, як визначено вище, де щонайменше один атом водню заміщений гідрокси. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкокси" означає групу, де алкільний залишок є таким, як визначено вище, і приєднаний за допомогою атома кисню. Термін "атом галогену" означає атом хлору, йоду, фтору і брому. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкокси, заміщений атомом галогену", означає алкоксигрупу, як визначено вище, і де щонайменше один атом водню заміщений атомом галогену. Як використовують в даному описі, термін "нижчий алкокси, заміщений гідрокси", означає алкоксигрупу, як визначено вище, і де щонайменше один атом водню заміщений гідрокси. Термін "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" включає солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота і тому подібне. Одне здійснення винаходу являє собою сполуки формули IA Z R 4 (R )n 3 N O NH N H R 2 N IA 50 де 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; 3 UA 113776 C2 4 5 10 15 20 25 30 R являє собою атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, нижчий алкокси, ціано, нижчий алкіл, заміщений атомом галогену, нижчий алкіл, заміщений гідроксилом, нижчий алкокси, заміщений атомом галогену, або нижчий алкокси, заміщений гідрокси; n дорівнює 1 або 2; Z являє собою атом водню зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступні сполуки: (S)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-феніл-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-5-аміно-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-метоксифеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (R)-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-бром-2-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-ціано-3-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (R)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-3-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-1-(4-ціанофеніл)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (R)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (RS)-1-(4-дифторметокси-феніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (4-піролідин-3-іл-феніл)амід або (RS)-1-(4-дифторметокси-феніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (4-піперидин-3-іл-феніл)амід. Наступне здійснення винаходу являє собою сполуки формули IB 35 Z 3 NH O N H R 2 5 (R )n N N R N IB де N 40 45 являє собою піридин-2, 3 або 4-іл; 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; 5 R являє собою атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, ціано, нижчий алкіл, заміщений атомом галогену, нижчий алкіл, заміщений гідрокси, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений атомом галогену, нижчий алкокси, заміщений гідрокси; n дорівнює 1 або 2; Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступні сполуки: 4 UA 113776 C2 5 10 15 (S)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(4-хлорпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(2-бромпіридин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(6-метоксипіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-1-(2-хлорпіридин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(6-етоксипіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід або (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піридин-3-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід. Наступне здійснення винаходу є сполуками формул Ic1, Ic2 та Ic3 Z 3 O R 6 (R )n N Z NH 3 N H N 6 2 N (R )n R N IC1 N 6 (R )n 25 30 35 40 3 N O R N IC2 Z R N H 2 N N N 20 O R NH NH N H R 2 N N IC3 де 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; 6 R являє собою атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, нижчий алкіл, заміщений атомом галогену, або нижчий алкіл, заміщений гідрокси; Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступні сполуки: (S)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-1-(4-метилпіримідин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піримідин-5-іл)-1H-піразол-4карбоксамід, (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід або 5 UA 113776 C2 (S)-1-(6-циклопропілпіримідин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід. Наступне здійснення винаходу являє собою сполуки формули ID Z O 3 N H R N 7 (R )n NH 2 R N N N ID 5 10 15 20 де 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл; 7 R являє собою атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий циклоалкіл, нижчий алкіл, заміщений атомом галогену, нижчий алкіл, заміщений гідроксилом або ціано; Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступні сполуки: (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(6-метилпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-метилпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-хлорпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-ціанопіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(5-хлорпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(6-ціанопіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід, (S)-1-(3-ціанопіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксамід або (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід. Наступне здійснення винаходу являє собою сполуки формули IE Z O F F R 3 NH O N H 2 R N N O IE 25 30 де 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступна сполука: (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксамід. Наступне здійснення винаходу являє собою сполуки формули IF 6 UA 113776 C2 Z R S 3 NH O N H R N 2 N N F3 C 5 10 IF де 2 R являє собою атом водню або нижчий алкіл; 3 R являє собою атом водню, аміно або нижчий алкіл Z являє собою зв'язок -CH2- або -О-; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, наприклад, наступна сполука: (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)тіазол-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксамід. Дані сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, способами, описаними нижче, включають наступні стадії: Відщеплення захисної групи сполук формули O Z N O R O 3 N 1 R N H R 2 N 4 15 з утворенням сполуки формули I Z 3 O R NH N H 2 1 R 20 25 30 N R N I і за бажанням перетворення одержаних сполук у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Одержання сполук формули I за даним винаходом може бути виконане послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтез сполук за винаходом представлений на наведеній нижче схемі 1 і в описі 55 конкретних прикладів. Навички, необхідні для проведення реакцій та очищення одержаних в результаті продуктів, відомі фахівцям в даній галузі техніки. Замісники та індекси, що використовуються в подальшому описі способів, мають значення, наведене в даному описі вище, якщо не вказане протилежне. Детальніше сполуки формули I можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Придатні умови реакції для окремих стадій реакцій відомі фахівцям в даній галузі техніки. Послідовність реакцій не обмежена послідовністю, зображеною на схемі 1, проте, залежно від вихідних речовин та їх 7 UA 113776 C2 відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакцій може бути вільно змінена. Вихідні речовини або наявні у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в цитованих посиланнях, в описі або в прикладах, або способами, відомими в даній галузі техніки. 5 Схема 1 2 A Утворення аміду 3-1 A Утворення аміду 3-2 3-3 A-1: взаємодія з арилгалогенідом В відщеплення захисної групи 4 I Наприклад, використовуючи: 2-a 2-b 8 2-c UA 113776 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 де R , R , R та Z є такими, як описано вище. Стадія A: Утворення аміду може бути виконане за допомогою реакції поєднання між аміном 2 і хлорангідридними сполуками 3-2 в галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан та 1,2дихлоретан, або в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ), диметоксіетан (ДМЕ) або трет-бутилметиловий ефір (ТБМЕ), у присутності органічної основи, такої як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін. Приклади придатних амінів 2 включають N-захищені похідні морфоліну, такі як 2-a [CAS 1002726-96-6], похідні піперидину, такі як 2-b [CAS 875798-79-1], похідні піролідину, такі як 2-c [CAS 908334-28-1]. Переважними є наступні умови: триетиламін в ТГФ при кімнатній температурі протягом 18 годин. За бажання хлорангідридна сполука 3-2 може бути одержана in situ з відповідної карбонової кислоти 3-1 шляхом обробки оксалілхлоридом або 1-хлор-N, N-2-триметилпропеніламіном у галогенованих розчинниках, таких як дихлорметан і 1,2-дихлоретан, або в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ, ДМЕ або ТБМЕ, у присутності каталізатора, такого як N, N-диметилформамід (ДМФ). Переважними є наступні умови: дихлорметан при кімнатній температурі протягом 1 години. Альтернативне Утворення аміду може бути виконане за допомогою реакції поєднання між аміном 2 і карбоновими кислотами 3-1 у присутності реагенту поєднання, такого як N, N'дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDC), O-бензотриазол-1-іл-N, N,N'N’-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU), 2-1Нбензотриазол-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат (HBTU) або O-(7-азабензотриазол-1іл)-N, N,N'N’-тетраметилуронію гексафторфосфат (HATU), у присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін або N-метилморфолін, у галогенованих розчинниках, таких як ДМФ, дихлорметан або 1,2-дихлоретан, або в ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір, діоксан, ТГФ, ДМЕ або ТБМЕ. Переважними є наступні умови: HBTU з N-метилморфоліном у ДМФ при 60 °C протягом 18 годин. Стадія A-1: Взаємодія піразольної проміжної сполуки 3-3 з арилгалогенідами в розчиннику, такому як диметилсульфоксид (ДМСО) або ДМФ, при температурі від 0 до 150 °C. Переважними є наступні умови: ДМСО при 120 °C протягом 1-20 годин. Стадія B: Видалення N-захисної групи ВОС може бути виконане з мінеральними кислотами, такими як HCl, H2SO4 або H3PO4, або з органічними кислотами, такими як CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc або пара-толуолсульфонова кислота, в розчинниках, таких як CH2Cl2, CHCl3, ТГФ, діоксан, MeOH, EtOH або H2O при температурі від 0 до 80 °C. Переважними є наступні умови: HCl в діоксані при 60 °C протягом 1-20 годин. Виділення та очищення сполук Виділення та очищення сполук і проміжних сполук, розкритих в даному винаході, можна виконати, якщо це бажано, будь-яким придатним методом розділення або очищення, таким як, наприклад, фільтрування, екстракція, кристалізація, колонкова хроматографія, тонкошарова хроматографія, товстошарова хроматографія, препаративна рідинна хроматографія низького або високого тиску або комбінацією цих методів. Конкретні ілюстрації придатних методів розділення і виділення можна одержати шляхом посилання на приклади одержання і приклади, наведені нижче. Проте, звичайно, можна також використовувати інші еквівалентні методи розділення або виділення. Рацемічні суміші хіральних сполук формули I можна розділити, використовуючи хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Солі сполук формули I Сполуки формули I є основними і можуть бути перетворені у відповідну сіль приєднання кислоти. Це перетворення виконують шляхом обробки щонайменше стехіометричною кількістю придатної кислоти, такої як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібне, і органічних кислот, таких як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота і тому подібне. У характерному випадку вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол і тому подібне, і додають кислоту в аналогічному розчиннику. Температуру підтримують від 0 °C до 50 °C. Одержана в результаті сіль випадає в осад спонтанно або може бути виділена з розчину розчинником меншої полярності. 9 UA 113776 C2 5 Соли приєднання кислоти основних сполук формули I можуть бути перетворені у відповідні вільні основи шляхом обробки щонайменше стехіометричним еквівалентом придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, бікарбонат натрію, аміак і тому подібне. Приклад 1 (S)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-феніл-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N O O N H 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a) Одержання (S)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат: (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат (40 мг, 144 мкмоль, екв.: 1,00), 5метил-1-феніл-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 91138-00-0) (37,8 мг, 187 мкмоль, екв.: 1,3) та HBTU (81,8 мг, 216 мкмоль, екв.: 1,5) розчиняли в ТГФ (2,00 мл), обробляли Nметилморфоліном (43,6 мг, 47,4 мкл, 431 мкмоль, екв.: 3) і перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш наливали у воду (10 мл) та екстрагували двічі EtOAc. Органічні шари промивали соляним розчином, висушували над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищували колонковою хроматографією (8 г силікагелю, елюент: гептан/EtOAc 2:1) з одержанням сполуки, вказаної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини (120 мг, 74,5 %). Мас-спектрометрія (МС) з індуктивно-зв'язаною + плазмою (ІЗП): 407,4 ([M+Н] -tBu). b) Одержання (S)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-феніл-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлориду (S)-трет-бутил-2-(4-(5-метил-1-феніл-1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)морфолін-4карбоксилат (18,4 мг, 39,8 мкмоль, екв.: 1,00) розчиняли в тетрагідрофурані (0,75 мл) і обробляли 4 M HCl в діоксані (149 мкл, 597 мкмоль, екв.: 15). Реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 5 годин, охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і висушували у високому вакуумі з одержанням цільової сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (14,6 мг, 92 %). МС (ІЗП): 363,5 ([M+Н]+). Одержання (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилату Стадія а) (S)-2-(4-бромфеніл)морфолін: 2,27 г (RS)-2-(4-бром-феніл)-морфоліну (CAS-1131220-82-0) розділяли на колонці ВЕРХ Chiralpak IA (8 × 32 см), використовуючи н-гептан/етанол (1:11) + 0,1 % діетаноламін (DEA). (S)-2-(4-бром-феніл)-морфолін: фракції збирали з 7,6 хв. до 9,4 хв. Вихід 0,97 г (42,9 %) з енантіомерним надлишком (ЕН) 97,4 % (R)-2-(4-бром-феніл)-морфолін: фракції збирали з 9,8 хв. до 13,9 хв. Вихід 0,99 г (43,6 %) з ЕН 97,4 % Стадія b) (S)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилат: (S)-2-(4-бром-феніл)-морфолін (36,3 г, 150 ммоль) і N, N-діізопропілетиламін (23,3 г, 31,4 мл, 180 ммоль) в ТГФ (360 мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (39,3 г, 180 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин при КТ, концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом, промивали 1 M лимонною кислотою (2 × 100 мл), висушували над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину кристалізували з гексану з одержанням 47,1 г (92 %) (S)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилату у вигляді білуватої твердої речовини. МС (ІЗП): 344,1 ([M+Н]+). Стадія с) (S)-трет-бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилат: (S)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилат (47 г, 137 ммоль), дифенілметанімін (29,9 г, 27,6 мл, 165 ммоль), 2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтил (BINAP; від англ. "2,2'bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl") (6,41 г, 10,3 ммоль) і Pd2(dba)3 (3,14 г, 3,43 ммоль) розчиняли в атмосфері аргону в безводному і деаерованому толуолі (940 мл) і обробляли третбутилатом натрію (18,5 г, 192 ммоль). Темно-коричневу суміш перемішували при 90 °C протягом 18 годин. Жовто-коричневу реакційну суміш розбавляли толуолом (700 мл), охолоджували до кт та екстрагували двічі водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт розбавляли 300 мл гексану, перемішували протягом 1 години і фільтрували з одержанням оранжевої твердої речовини (68 10 UA 113776 C2 5 10 15 г), яку очищували колонковою хроматографією (1,3 кг силікагелю, 20 % етилацетат/гептан). Об'єднані і концентровані фракції суспендували в гексані, перемішували протягом 17 годин, фільтрували і висушували у високому вакуумі з одержанням 54,1 г (89 %) жовтої твердої речовини. МС (ІЗП): 443,3 ([M+Н]+). Стадія d) (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат: Суспензію (S)-трет-бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилату (54,1 г, 122 ммоль), форміату амонію (116 г, 1,83 міль) і 5 % Pd/С (6,5 г, 3,06 ммоль) в метанолі (930 мл) перемішували при 60 °C протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті і воді. Органічні фази екстрагували двічі 0,5 M HCl. Об'єднані водні фази підлуговували 2 M NаOH і екстрагували двічі ДХМ. Органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і висушували у вакуумі з одержанням 31,95 г білуватої твердої речовини. МС (ІЗП): 279,1 ([M+Н]+). Приклад 2 (S)-5-аміно-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду дигідрохлорид N F H N N H2N O O N H 20 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 1, використовуючи 5-аміно-1-(4-фтор-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 187949-90-2) замість 5-метил-1феніл-1H-піразол-4-карбонової кислоти. + Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІЗП): 382,2 ([M+Н] ). Приклад 3 (S)-1-(4-метоксифеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 25 N O H N N O O N H 30 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 1, використовуючи 1-(4-метокси-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 138907-79-6) замість 5-метил-1феніл-1H-піразол-4-карбонової кислоти. + Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІЗП): 379,4 ([M+Н] ). Приклад 4 (S)-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N F H N N O O N H 35 a) (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксамідо)феніл)морфолін-4карбоксилат: 11 UA 113776 C2 5 10 15 До розчину (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилату (50 мг, 180 мкмоль, екв.: 1,00), 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (CAS 138907-81-0) (37,0 мг, 180 мкмоль, екв.: 1,00) та HBTU (102 мг, 269 мкмоль, екв.: 1,5) в ДМФ (4 мл) додавали Nметилморфолін (54,5 мг, 59,2 мкл, 539 мкмоль, екв.: 3). Реакційну суміш перемішували протягом 2 діб при кімнатній температурі. Реакційну суміш наливали в 20 мл води, екстрагували двічі EtOAc, промивали соляним розчином, і органічний шар висушували над MgSO4 і випаровували у вакуумі. Неочищену речовину очищували флеш-хроматографією (колонка Silicycle Si 20 г, від 20 % до 25 % EtOAc в гептані) з одержанням білої твердої речовини (43 мг, 51 %). МС (ІЗП): + 467,2 ([M+Н] ). b) (S)-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид До суспензії (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (43 мг, 92,2 мкмоль, екв.: 1,00) в діоксані (200 мкл) додавали 4 M HCl в діоксані (346 мкл, 1,38 ммоль, екв.: 15). Реакційну суспензію перемішували при 60 °C протягом 2 годин. Суспензію охолоджували, розбавляли 3 мл діоксану, фільтрували, промивали ефіром і висушували у високому вакуумі. Біла тверда речовина. МС: 367,1 ([M+Н]+). Приклад 5 (S)-1-(3-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N O F O N H 20 25 30 35 40 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 4, використовуючи 1-(3-фтор-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту замість 1-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4карбонової кислоти, і шляхом нагрівання при 60 °C протягом 17 годин замість кімнатної температури на стадії а). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 367,1 ([M+Н] ). Одержання 1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти: Розчин етил-5-аміно-1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбоксилату (CAS 138907-70-7) (1,596 г, 6,4 ммоль, екв.: 1,00) і ізопентилнітриту (1,13 г, 1,28 мл, 9,61 ммоль, екв.: 1,5) в ТГФ (41,6 мл) кип'ятили із зворотним холодильником протягом 3 годин. Через 3 години реакція пройшла не повністю. До суміші додавали додатково 0,2 еквівалента ізопентилнітриту і перемішували із зворотним холодильником протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини. До цієї твердої речовини додавали гептан, і жовту суспензію фільтрували з одержанням світло-жовтої твердої речовини, яку розчиняли в ТГФ (20 мл) і MeOH (4,00 мл) та обробляли 1 M LiOH (9,65 мл, 9,65 ммоль, екв.: 2). Суміш перемішували протягом ночі. Після додавання LiOH розчин ставав коричневим. До залишку додавали воду і 1 н. HCl (рН: 1), цю водну фазу екстрагували двічі етилацетатом, одержані в результаті органічні шари об'єднували і промивали соляним розчином, потім висушували над MgSO4, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (880 мг, 88 %) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. МС: 205,0 ([M-H]-). Приклад 6 (S)-1-(4-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N O O N H 45 12 UA 113776 C2 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(4-ціано-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1152945-21-5) замість 1-(3-фторфеніл)1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 374,2 ([M+Н] ). Приклад 7 (S)-1-(5-хлорпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N Cl N O O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(5-хлор-піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1247865-00-4) замість 1-(3фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 384,2 ([M+Н] ). Приклад 8 (S)-1-(5-ціанопіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N O O N H 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(5-ціано-піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1248081-54-0) замість 1-(3фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 375,3 ([M+Н] ). Приклад 9 (S)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N Br N O O N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(5-бром-піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1249288-99-0) замість 1-(3фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 430,1 ([M+Н] ). Приклад 10 (S)-1-(5-йодпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 13 UA 113776 C2 N H N N I N O O N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(5-йод-піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1373148-07-2) замість 1-(3фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 476,1 ([M+Н] ). Приклад 11 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 10 N F H N N F F N O O N H 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(5-трифторметил-піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1006465-65-1) замість 1(3-фторфеніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 418,2 ([M+Н] ). Приклад 12 (R)-1-(4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N F H N N O N H 20 25 30 35 O Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 4, стадія а), використовуючи (R)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат замість (S)-третбутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилату, і проводячи реакцію при 60 °C протягом 4 годин замість 2 діб при кімнатній температурі на стадії а). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 367,1 ([M+Н] ). Одержання (R) -трет-бутил 2-(4-амінофеніл) морфолін-4-карбоксилату: Стадія а) (R)-2-(4-бромфеніл)морфолін: 2,27 г (RS)-2-(4-бром-феніл)-морфоліну (CAS-1131220-82-0) розділяли на колонці ВЕРХ Chiralpak IA (8 × 32 см), використовуючи н-гептан/етанол (1:11) + 0,1 % DEA. (S)-2-(4-бром-феніл)-морфолін: фракції збирали з 7,6 хв. до 9,4 хв. Вихід 0,97 г (42,9 %) з ЕН 97,4 % (R)-2-(4-бром-феніл)-морфолін: фракції збирали з 9,8 хв. до 13,9 хв. Вихід 0,99 г (43,6 %) з ЕН 97,4 % Стадія b) (R)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилат: (R)-2-(4-бромфеніл)морфолін (6 г, 24,8 ммоль) і N, N-діізопропілетиламін (3,84 г, 5,19 мл, 29,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (6,49 г, 29,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 17 годин при кт, концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом, промивали 1 M лимонною кислотою, висушували над сульфатом магнію, 14 UA 113776 C2 5 10 15 20 25 фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину кристалізували із суміші гептан/етилацетат з одержанням 8,48 г (87 %) (R)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4карбоксилату у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЗП): 344,1 ([M+Н]+). Стадія с) (R)-трет-бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилат: (R)-трет-бутил-2-(4-бромфеніл)морфолін-4-карбоксилат (5,4 г, 15,8 ммоль), дифенілметанімін (3,43 г, 3,17 мл, 18,9 ммоль), BINAP (737 мг, 1,18 ммоль) і Pd2(dba)3 (361 мг, 0,39 ммоль) розчиняли в атмосфері аргону в безводному і деаерованому толуолі (108 мл) та обробляли трет-бутилатом натрію (2,12 г, 22,1 ммоль). Темно-коричневу суміш перемішували при 90 °C протягом 18 годин. Жовто-коричневу реакційну суміш розбавляли толуолом (100 мл), охолоджували до кт та екстрагували двічі водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт розбавляли 50 мл гексану, перемішували протягом 1 години і фільтрували з одержанням жовтої твердої речовини (7,4 г), яку очищували колонковою хроматографією (50 г силікагелю, від 5 % до 15 % етилацетат/гептан). Об'єднані і концентровані фракції суспендували в гексані, перемішували протягом 17 годин, фільтрували і висушували у високому вакуумі з одержанням 6,15 г (86 %) жовтої твердої речовини. МС (ІЗП): 443,4 ([M+Н]+). Стадія d) (R)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат: Суспензію (R)-трет-бутил-2-(4-(дифенілметиленаміно)феніл)морфолін-4-карбоксилату (6 г, 13,6 ммоль), форміату амонію (12,8 г, 203 ммоль) і 5 % Pd/С (721 мг, 0,339 ммоль) в метанолі (103 мл) перемішували при 60 °C протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті і воді. Органічну фазу екстрагували двічі 0,5 M HCl. Об'єднані водні фази підлуговували 2 M NaOH та екстрагували двічі ДХМ. Органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували і висушували у вакуумі з одержанням 3,04 г білуватої твердої речовини. МС (ІЗП): 279,1 ([M+Н]+). Приклад 13 (S)-1-(3-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N O O N N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(3-ціано-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 345966-94-1) замість 1-(3-фторфеніл)1H-піразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 374,2 ([M+Н] ). Приклад 14 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид F F N F H N N N O O N H 40 45 a) (S)-Трет-бутил-2-(4-(1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат: У круглодонній колбі на 100 мл (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат (12,5 г, 44,9 ммоль, екв.: 1,00), 1H-піразол-4-карбонову кислоту (5,03 г, 44,9 ммоль, екв.: 1,00), HBTU (25,5 г, 67,4 ммоль, екв.: 1,5) і N-метилморфолін (13,6 г, 14,8 мл, 135 ммоль, екв.: 3) об'єднували з ДМФ (1250 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 діб. Реакційну суміш наливали в 200 мл 15 UA 113776 C2 5 10 15 20 25 H2O, екстрагували EtOAc (2 x) і промивали соляним розчином. Об'єднані органічні шари висушували над MgSO4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищували колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням + . 8,8 г білуватої твердої речовини. МС (ІЗП): 373,2 ([M+Н] ) b) (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат: Суспензію (S)-трет-бутил-2-(4-(1Н-піразол-4-карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (35 мг, 94,0 мкмоль, екв.: 1,00), 2-бром-4-(трифторметил)піридину (21,1 мг, 94,0 мкмоль, екв.: 1,00) і карбонату калію (26,0 мг, 188 мкмоль, екв.: 2) в ДМСО (600 мкл) перемішували протягом 4 годин при 120 °C. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, наливали в 5 мл води, екстрагували EtOAc, і об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, висушували над MgSO4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину суспендували в суміші гептан/EtOAc, 9:1 і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували і висушували у високому вакуумі з одержанням 31 мг білої твердої речовини. МС (ІЗП): 518,2 ([M+Н]+). c) (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид До суспензії (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметил)піридин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилату (30 мг, 58,0 мкмоль, екв.: 1,00) в діоксані (100 мкл) додавали 4 M HCl в діоксані (217 мкл, 870 мкмоль, екв.: 15). Реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 2 годин. Суміш розбавляли 2 мл діоксану і охолоджували до кімнатної температури. Суспензію фільтрували, промивали ефіром і висушували у високому вакуумі з + одержанням білої твердої речовини. МС: 418,2 ([M+Н] ). Приклад 15 (S)-1-(4-хлорпіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N O Cl O N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-бром-4-хлорпіридин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 384,2 ([M+Н] ). Приклад 16 (S)-1-(2-бромпіридин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N Br H N N O O N H 40 45 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-бром-4-хлорпіридин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b) (побічний продукт Прикладу 15 стадій b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 428,2 ([M+Н] ). Приклад 17 (S)-1-(4-бром-2-ціанофеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 16 UA 113776 C2 N H N N Br O O N N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 5-бром-2-фторбензонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 454,1 ([M+Н] ). Приклад 18 (S)-1-(6-метоксипіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N O O O N H 10 15 20 25 30 35 a) (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипіридин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат: В атмосфері N2 1-(6-метоксипіридин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (CAS 1342157-521) (0,785 г, 3,58 ммоль, екв.: 1,00) суспендували в CH2Cl2 (4,00 мл). Додавали по краплях 1хлор-N, N2-триметилпропеніламін (550 мг, 545 мкл, 4,12 ммоль, екв.: 1,15). Через 15 хвилин при кт реакційна суміш ставала коричневим розчином (хлорангідрид). (S)-Трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат (997 мг, 3,58 ммоль, екв.: 1) розчиняли в CH2Cl2 (4,00 мл) і додавали етилдіізопропіламін (1,16 г, 1,48 мл, 8,95 ммоль, екв.: 2,5). До цього розчину додавали по краплях одержаний вище розчин хлорангідриду, і реакційну суміш перемішували при кт протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували CH2Cl2 і 1 M розчином лимонної кислоти; органічну фазу висушували над MgSO4; фільтрували; потім концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищували флеш-хроматографією (силікагель, 100 г, 5 % - 60 % EtOAc в гептані) з одержанням 1,71 г світло-жовтої піни. МС (ІЗП): 480,1 + . ([M+Н] ) b) (S)-1-(6-метоксипіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид: В атмосфері N2 (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(6-метоксипіридин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат (1,520 г, 3,17 ммоль, екв.: 1,00) розчиняли в діоксані (3 мл). Додавали по краплях 4 M HCl в діоксані (11,9 мл, 47,5 ммоль, екв.: 15) (реакційна суміш ставала білою суспензією). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 години. Розчинник випаровували, і залишок висушували у високому вакуумі. Залишок перекристалізовували в 200 мл EtOH (кип'ятіння із зворотним холодильником); розчинник випаровували доти, доки не залишилося 40 мл EtOH; білу суспензію фільтрували з одержанням 1,05 г білої твердої речовини; МС (ІЗП): 380,2([M+Н]+). Приклад 19 (S)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид F N N H N N F F F O O N H 40 17 UA 113776 C2 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-бром-3-фтор-5-(трифторметил)піридин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання протягом 22 годин замість 4 годин при 120 °C на стадії b). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 436,2 ([M+Н] ). Приклад 20 (S)-1-(2-хлорпіридин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N O Cl O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-хлор-4-йодпіридин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання протягом 22 годин замість 4 годин при 120 °C на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 384,2 ([M+Н] ). Приклад 21 (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид F N F H N N O O O N H 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(4-дифторметокси-феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту замість 1-(3-фторфеніл)-1Hпіразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 415,3 ([M+Н] ). Одержання 1-(4-дифторметокси-феніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти: див. приклад 26 ab. Приклад 22 (S)-1-(3-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N F O O O F N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 5, використовуючи 1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту замість 1-(3-фторфеніл)-1Hпіразол-4-карбонової кислоти на стадії а). + Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІЗП): 415,3 ([M+Н] ). Одержання 1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти: a) Етил-1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксилат (3-(Дифторметокси)феніл)гідразину гідрохлорид (4,2 г, 19,9 ммоль; CAS 479581-64-1) суспендували в етанолі (80 мл) та охолоджували до 0 °C. Додавали розчин етил-2-форміл-3 18 UA 113776 C2 5 10 15 20 оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; CAS 80370-42-9) в етанолі (40 мл), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розподіляли між розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. Органічні шари об'єднували, висушували (MgSO4) і випаровували з одержанням оранжевої твердої речовини. Цю тверду речовину суспендували в пентані (50 мл) і перемішували при 35 °C протягом 90 хв. Суспензію охолоджували в льодяній бані протягом однієї години, і тверду речовину фільтрували і промивали пентаном. Після висушування одержали 5,12 г (91 %) жовтої твердої речовини. МС (ІЗП): 283,1 ([M+Н]+). b) 1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонова кислота До розчину етил-1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксилату (5 г, 17,7 ммоль) у суміші ТГФ (100 мл), метанолу (50 мл) і води (50 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (2,23 г, 53,1 ммоль). Цей розчин нагрівали до 80 °C протягом 2 годин. Велику частину органічного розчинника видаляли при зниженому тиску. Додавали розчин бікарбонату натрію, і органічний шар відокремлювали. Водний шар підкислювали додаванням 25 % водної соляної кислоти (до кислого рН), і суміш екстрагували двічі етилацетатом. Органічні шари об'єднували, висушували (MgSO4) і випаровували з одержанням твердої речовини. Цю тверду речовину перемішували в суміші гептану та етилацетату протягом 2 годин, фільтрували і висушували з одержанням 1-(3-(дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти у вигляді білуватої твердої речовини (3,5 г, 78 %). Приклад 23 (S)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N F O O N H 25 30 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 3,4-дифторбензонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання при 120 °C протягом 24 годин на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 392,1 ([M+Н] ). Приклад 24 (S)-1-(4-ціано-3-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N O F O N H 35 40 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2,4-дифторбензонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання при 120 °C протягом 24 годин на стадії b). + Жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 392,3 ([M+Н] ). Приклад 25 (S)-1-(2-ціано-4-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 19 UA 113776 C2 N H N N F O N O N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2,4-дифторбензонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання при 120 °C протягом 24 годин на стадії b). + Світло-коричнева тверда речовина. МС (ІЗП): 392,0 ([M+Н] ). Приклад 26 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 10 F F F O N H N N O O N H 15 20 25 30 35 40 45 a) Етил-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксилат (4-(Трифторметокси)феніл)гідразину гідрохлорид (229 мг, 1,0 ммоль; CAS 133115-72-7) суспендували в етанолі (5 мл) та охолоджували до 0 °C. Додавали розчин етил-2-форміл-3оксопропаноата (2,87 г, 19,9 ммоль; CAS 80370-42-9) в етанолі (1 мл), і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і залишок розподіляли між розчином бікарбонату натрію та етилацетатом. Органічні шари об'єднували, висушували (MgSO4) і випаровували з одержанням жовтих кристалів (241 мг, 80 %). Продукт використовували безпосередньо для наступної стадії. b) 1-(3-(Дифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонова кислота Суспензію етил-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксилату (100 мг, 0,33 ммоль) у гідроксиді натрію (1,3 мл, 2,66 ммоль) розбавляли етанолом (0,2 мл) і перемішували при 80 °C протягом 30 хв. Через 30 хв. додавали 0,5 мл етанолу, і перемішування продовжували при 90 °C протягом 1 години. Ця суміш утворює гель при охолоджуванні. Додавали 1 мл води, і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Гель нагрівали до 80 °C, додавали 1 мл води, і суміш екстрагували двічі 1 мл етилацетатом для видалення деякої залишкової вихідної речовини. Цю суміш підкислювали 25 % водною соляною кислотою та екстрагували етилацетатом три рази. Органічні шари об'єднували, висушували (MgSO4) і випаровували з одержанням білуватої твердої речовини (84 мг, 93 %), яка показала слабку розчинність в органічних розчинниках. c) (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат (60 мг, 0,216 ммоль), 1-(4(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (58 мг, 0,21 ммоль), HBTU (123 мг, 0,325 ммоль) і N-метилморфолін (65 мг, 71 мкл, 0,65 ммоль) об'єднували з ДМФ (2,5 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш наливали в 25 мл води та екстрагували етилацетатом двічі. Об'єднані органічні шари промивали соляним розчином, висушували над MgSO4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищували флеш-хроматографією (20 г силікагелю, 30-50 % етилацетат в гептані) з одержанням білої твердої речовини (66 мг, 57 %). + МС (ІЗП): 477,1 ([M-tbu+h] ), 533,1 ([M+Н]+). d) (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) розчиняли в діоксані (0,5 мл) і 20 UA 113776 C2 5 додавали розчин HCl в діоксані (4 M, 0,42 мл, 1,69 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 90 хв. при 60 °C. Після охолоджування додавали ефір, тверду речовину фільтрували, промивали ефіром і висушували у вакуумі при 60 °C з одержанням (S)-N-(4-(морфолін-2іл)феніл)-1-(4-(трифторметокси)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлориду (46 мг, 87 %) у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЗП): 433,2 ([M+Н]+). Приклад 27 (R)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид O F O N H N N 10 15 NH O F Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з прикладом 26, використовуючи 4-(дифторметокси)феніл)-гідразину гідрохлорид замість 4-(трифторметокси)феніл)гідразину гідрохлориду на стадії а) і (R)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат замість (S)трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4-карбоксилату на стадії с). Білувата тверда речовина. + МС (ІЗП): 415,2 ([M+Н] ). Приклад 28 (S)-1-(6-етоксипіридин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 20 N H N N N O O O N H 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-бром-6-етоксипіридин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і нагрівання при 120 °C протягом 24 годин на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 394,1 ([M+Н] ). Приклад 29 (S)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид 30 F F O N H N N O O O N H 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з прикладом 26, використовуючи (2,2-дифторбензо[d][1,3]-діоксол-5-іл) гідразину гідрохлорид замість 4(трифторметокси)феніл)гідразину гідрохлориду на стадії а). Жовта тверда речовина. МС (ІЗП): + 429,3 ([M+Н] ). Приклад 30 (S)-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 40 21 UA 113776 C2 N N H N N Cl N O O N H 5 10 15 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 18, використовуючи 1-(5-хлор-піримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту замість 1-(3-фторфеніл)-1H-піразол-4карбонової кислоти на стадії а) і нагрівання протягом 30 хвилин при 60 °C замість кімнатної температури на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 385,1 ([M+Н] ). Одержання 1-(5-хлор-піримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти: a) Етил-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксилат: В атмосфері N2 5-хлор-2-гідразинілпіримідин (200 мг, 1,38 ммоль, екв.: 1,00) об'єднували з етанолом (15 мл). Додавали 4 M HCl в діоксані (346 мкл, 1,38 ммоль, екв.: 1,00) (реакційна суміш ставала безбарвним розчином), і реакційну суміш охолоджували до 0 °C (реакційна суміш ставала білою суспензією). Додавали розчин етил-2-форміл-3-оксопропаноата (CAS 80370-429) (199 мг, 1,38 ммоль, екв.: 1,00) в етанолі (2,6 мл) (реакційна суміш ставала темно-жовтою суспензією), і реакційну суміш перемішували при кт протягом 1 години. Розчинник видаляли, і реакційну суміш суспендували в CH2Cl2, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 230 мг білої твердої речовини. МС (ІЗП): 253,0 ([M+Н]+). b) 1-(5-хлор-піримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонова кислота: В атмосфері N2 етил-1-(5-хлорпіримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксилат (230 мг, 910 мкмоль, екв.: 1,00) розчиняли в ТГФ (1,5 мл) і воді (0,8 мл). Додавали 1 M розчин LiOH у воді (1,18 мл, 1,18 ммоль, екв.: 1,3) (реакційна суміш ставала оранжевим розчином), і реакційну суміш перемішували при 80 °C протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, потім розбавляли у воді. Розчин підкислювали 1 M розчином HCl до рН = 2; кислоту осаджували; суміш фільтрували, і осад висушували у вакуумі з одержанням 89 мг білуватої твердої речовини. Приклад 31 (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид F F O N H N N O O N H 30 35 40 a) трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-1H-піразол-4-карбоксилат: В атмосфері N2 трет-бутил-3-оксобутаноат (387 мг, 406 мкл, 2,37 ммоль, екв.: 1,00), p-TsOH моногідрат (10 мг, 52,6 мкмоль, екв.: 0,0221) об'єднували з 1,1-диметокси-N, Nдиметилметанаміном (337 мг, 376 мкл, 2,66 ммоль, екв.: 1,12) в мікрохвильовій посудині. Жовтий розчин нагрівали при 130 °C протягом 15 хв. Одержаний в результаті темно-червоний розчин концентрували у вакуумі і розчиняли в ацетонітрилі (1,8 мл). Додавали триетиламін (1,83 г, 2,5 мл, 18,1 ммоль, екв.: 7,61) і (4-(дифторметокси)феніл)гідразину гідрохлорид (0,500 г, 2,37 ммоль, екв.: 1,00). Реакційну суміш перемішували при кт протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між водою і EtOAc; екстрагували; органічну фазу висушували над MgSO4; фільтрували; концентрували у вакуумі: 781 мг. Неочищену речовину очищували флешхроматографією (силікагель, 70, від 5 % до 15 % EtOAc в гептані). + Жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 325,1 ([M+Н] ). Додатково було виділено 65 мг трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)феніл)-3-метил-1H-піразол+ 4-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ІЗП): 325,1 ([M+Н] ). 22 UA 113776 C2 5 10 15 20 25 b) (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат: В атмосфері N2 трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-1H-піразол-4-карбоксилат (0,100 г, 308 мкмоль, екв.: 1,00) розчиняли в ДХМ (5,00 мл). Додавали триетилсилан (343 мг, 468 мкл, 2,95 ммоль, екв.: 9,55) і ТФУ (696 мг, 468 мкл, 6,11 ммоль, екв.: 19,8), і реакційну суміш перемішували при кт протягом 4 діб. Реагенти і розчинник випаровували; висушували у високому вакуумі. Залишок розтирали в ДХМ (3 рази) і випаровували. Залишок розчиняли в ДХМ (1,00 мл). Додавали по краплях 1-хлор-N, N2-триметилпропеніламін (47,4 мг, 46,9 мкл, 355 мкмоль, екв.: 1,15). Після 10 хвилин при кт додавали розчин, що містить (S)-трет-бутил-2-(4амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат (94,4 мг, 339 мкмоль, екв.: 1,1) та етилдіізопропіламін (120 мг, 153 мкл, 925 мкмоль, екв.: 3,00) в ДХМ (1,00 мл). Реакційну суміш перемішували при кт протягом 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагували CH2Cl2 і 1 M лимонною кислотою; органічну фазу висушували над MgSO4; фільтрували; концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищували флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, 5 % - 50 % EtOAc в гептані) з одержанням 114 мг білої твердої речовини. Хроматограма за струмом вибраних іонів (EIC; від англ. "extracted ion current"): 527,5 (M-H) . c) (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид: В атмосфері N2 (S)-трет-бутил-2-(4-(1-(4-(дифторметокси)феніл)-5-метил-1H-піразол-4карбоксамідо)феніл)морфолін-4-карбоксилат (0,144 г, 272 мкмоль, екв.: 1,00) розчиняли в діоксані (0,5 мл). Додавали по краплях 4 M HCl в діоксані (1,02 мл, 4,09 ммоль, екв.: 15) (реакційна суміш ставала жовтим розчином). Реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом 1 години. Розчинник випаровували, і залишок висушували у високому вакуумі. Залишок розтирали в CH2Cl2; фільтрували і висушували у високому вакуумі з одержанням 124 мг білої + твердої речовини. МС (ІЗП): 429,2 ([M+Н] ). Приклад 32 (S)-1-(4-(дифторметокси)феніл)-3-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид F N F H N N O O O N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 31, використовуючи трет-бутил-1-(4-(дифторметокси)феніл)-3-метил-1H-піразол-4-карбоксилат, виділений на стадії а), на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 429,2 ([M+Н] ). Приклад 33 (S)-1-(6-хлорпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид Cl N N H N N N O O N H 40 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 18, використовуючи 1-(6-хлорпіразин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонову кислоту замість 1-(6-метоксипіридин-2-іл)-1Hпіразол-4-карбонової кислоти. + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 385,1 ([M+Н] ). 23 UA 113776 C2 5 Одержання 1-(6-хлорпіразин-2-іл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти: за аналогією з 1-(5хлор-піримідин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоновою кислотою (Приклад 30 a-b), використовуючи 2хлор-6-гідразинілпіразину гідрохлорид замість 5-хлор-2-гідразинілпіримідину на стадії а). Приклад 34 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид F F N N F H N N N O O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 4-хлор-2-(трифторметил)піримідин замість 2-бром-4-(трифторметил) на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 419,2 ([M+Н] ). Приклад 35 (S)-1-(4-ціанофеніл)-5-метил-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N O O N H 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 31, використовуючи 4-гідразинілбензонітрилу гідрохлорид замість (4-(дифторметокси)феніл)гідразину гідрохлориду і метил-3-оксобутаноата замість трет-бутил-3-оксобутаноата на стадії а). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 388,4 ([M+Н] ). Приклад 36 (S)-1-(2-хлорпіримідин-4-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид Cl N N N H N N O O N H 30 35 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2,4-дихлорпіримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 2,5 години при кімнатній температурі на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 385,0 ([M+Н] ). Приклад 37 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(5-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид 24 UA 113776 C2 F N N H N N F N F O O N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-хлор-5-(трифторметил)піримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 419,0 ([M+Н] ). Приклад 38 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піразин-2-іл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 10 F F N N F H N N N O O N H 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-йод-6-(трифторметил) піразин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 419,0 ([M+Н] ). Приклад 39 (S)-1-(6-метилпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 20 N N H N N N O O N H 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-хлор-6-метилпіразин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 365,2 ([M+Н] ). Приклад 40 (S)-1-(5-метилпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 30 25 UA 113776 C2 N N H N N N O O N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-хлор-5-метилпіразин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 365,2 ([M+Н] ). Приклад 41 (S)-1-(3-хлорпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N Cl O O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2,3-дихлорпіразин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Біла тверда речовина. МС (ІЗП): 385,0 ([M+Н] ). Приклад 42 (S)-1-(5-ціанопіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N N O O N H 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 5-бромпіразин-2-карбонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і 1 годину при 120 °C на стадії b). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 376,1 ([M+Н] ). Приклад 43 (S)-1-(4-метилпіримідин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N O O N H 30 26 UA 113776 C2 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-бром-4-метилпіримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 365,2 ([M+Н] ). Приклад 44 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(6-(трифторметил)піримідин-4-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N F O F F O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 4-хлор-6-(трифторметил)піримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 419,2 ([M+Н] ). Приклад 45 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піримідин-5-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид F N N H N N F N F O O N H 20 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 5-хлор-2-(трифторметил)піримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 419,2 ([M+Н] ). Приклад 46 (S)-1-(5-хлорпіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N H N N Cl N O N H 25 30 O Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2,5-дихлорпіразин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 385,0 ([M+Н] ). Приклад 47 (S)-1-(6-ціанопіразин-2-іл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид 27 UA 113776 C2 N N N H N N N O O N H 5 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 6-хлорпіразин-2-карбонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 376,1 ([M+Н] ). Приклад 48 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(4-(трифторметил)піримідин-2-іл)-1H-піразол-4карбоксаміду гідрохлорид N N H N N N F F O F O N H 10 15 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 2-хлор-4-(трифторметил)піримідин замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину на стадії b). + Білувата тверда речовина. МС (ІЗП): 419,2 ([M+Н] ). Приклад 49 (R)-1-(4-ціано-2-фторфеніл)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N H N N N F O O N H 20 25 Сполука, вказана в заголовку, була одержана за аналогією з Прикладом 14, використовуючи 3,4-дифторбензонітрил замість 2-бром-4-(трифторметил)піридину і (R)-трет-бутил-2-(4амінофеніл)морфолін-4-карбоксилат замість (S)-трет-бутил-2-(4-амінофеніл)морфолін-4карбоксилату і нагрівання при 120 °C протягом 24 годин на стадії b). + Світло-жовта тверда речовина. МС (ІЗП): 392,3 ([M+Н] ). Приклад 50 (S)-N-(4-(морфолін-2-іл)феніл)-1-(2-(трифторметил)піридин-4-іл)-1H-піразол-4-карбоксаміду гідрохлорид N N F F H N N F O O N H 30 28