Гетероциклічні похідні та їх застосування у лікуванні неврологічних розладів

E1 являє собою -C(R7)(R8)- або -C(R7)(R8)-C(R9)(R10)-. (58) E1 являє собою -C(R7)(R8)-. (59) E2 являє собою -C(R11)(R12)- або -C(R11)(R12)-C(R13)(R14)-. (60) E2 являє собою -C(R11)(R12)-. (61) або кожен з R7 та R8 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 1-8)алкіл, галоген-(C1-8)алкіл, (C1-8)алкокси-(C1-8)алкіл та (C1-8)алкілтіо-(C1-8)алкіл; або R7 та R8, взяті разом, являють собою оксо або -CH2-CH2-. (62) або кожен з R7 та R8 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 1-3)алкіл та галоген-(C1-3)алкіл; або R7 та R8, взяті разом, являють собою оксо або -CH2-CH2-. (63) або кожен з R7 та R8 являє собою водень; або R7 та R8, взяті разом, являють собою оксо. (64) кожен з R7 та R8 являє собою водень. (65) або кожен з R9 та R10 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 18)алкіл, галоген-(C1-8)алкіл, (C1-8)алкокси-(C1-8)алкіл та (C1-8)алкілтіо-(C1-8)алкіл; або R9 та R10, взяті разом, являють собою оксо або -CH2-CH2-. (66) кожен з R9 та R10 являє собою водень. (67) або кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 18)алкіл, галоген-(C1-8)алкіл, (C1-8)алкокси-(C1-8)алкіл та (C1-8)алкілтіо-(C1-8)алкіл; або R11 та R12, взяті разом, являють собою оксо або -CH2-CH2-; (68) кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, галоген, (C 1-8)алкіл та галоген-(C1-8)алкіл; 12 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-8)алкіл та галоген(C1-8)алкіл; (69) або кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 13)алкіл та галоген-(C1-3)алкіл; або R11 та R12, взяті разом, являють собою оксо або -CR15R16-CR17R18-, де R16, R17, R18 та R19 незалежно вибрані з водню та фтору; (70) або кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-3)алкіл та галоген(C1-3)алкіл; або R11 та R12, взяті разом, являють собою оксо; (71) або кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил та етил; або R11 та R12, взяті разом, являють собою оксо; (72) кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-3)алкіл та галоген-(C1-3)алкіл; (73) R11 являє собою (C1-8)алкіл, та R12 являє собою галоген-(C1-8)алкіл; (74) R11 являє собою (C1-3)алкіл, та R12 являє собою галоген-(C1-3)алкіл; (75) кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-3)алкіл та фтор(C1-3)алкіл; (76) кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил, фторметил, дифторметил та трифторметил; (77) R11 та R12 являє собою водень; (78) R11 та R12, взяті разом, являють собою оксо; (79) або кожен з R13 та R14 незалежно вибраний з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 18)алкіл, галоген-(C1-8)алкіл, (C1-8)алкокси-(C1-8)алкіл та (C1-8)алкілтіо-(C1-8)алкіл; або R13 та R14, взяті разом, являють собою оксо або -CH2-CH2-; (80) кожен з R13 та R14 являє собою водень. Спеціалістам у даній галузі повинно бути зрозуміло, що варіанти втілення (1) - (80) можна використовувати незалежно, разом або у будь-якій комбінації або суб-комбінації у обсязі даного винаходу, як описано вище у зв'язку із сполуками формули I, Ia, Ib, Ic, Id або Ie. У одному варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки формули 40 45 50 у якій X1 являє собою CR1 або N; X3 являє собою CR3 або N; X4 являє собою CR4 або N; де щонайменше один з X1, X3 та X4 являє собою N, та не більше, ніж 2 з X1, X3 та X4 являє собою N; R1 являє собою водень, ціано, галоген, (C1-4)алкіл, галоген-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси або галоген-(C1-4)алкокси; R2 являє собою 5- або 6-членну гетероарильну групу, при цьому у такій структурі 1, 2, 3 або 4 члени кільця є гетерокільцевими членами, незалежно вибраними з групи, що включає азотний кільцевий член, кисневий кільцевий член та сірчаний кільцевий член, при цьому група необов'язково заміщена 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає ціано, аміно, амінокарбоніл, тіокарбамоїл, галоген, (C1-4)алкіл, галоген-(C1-4)алкіл, гідрокси, оксо, 13 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 (C1-4)алкокси, галоген-(C1-4)алкокси, (C1-4)алкілтіо, галоген-(C1-4)алкілтіо, (C1-4)алкокси-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси-(C1-4)алкокси, (C1-4)алкокси-(C1-4)алкілтіо, (C1-4)алкілтіо-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкілтіо-(C1(C1-4)алкілтіо-(C1-4)алкілтіо, (C2-4)алкеніл, (C2-4)алкініл, (C2-4)алкенокси та (C24)алкокси, )алкінокси; 4 R3, R4 та R5 незалежно вибрані з групи, що включає водень, ціано, галоген, (C 1-4)алкіл, галоген-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси або галоген-(C1-4)алкокси; R6 являє собою (C1-3)алкіл або фтор-(C1-3)алкіл; та кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-3)алкіл та галоген(C1-3)алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки формули Ic у якій X1 являє собою CH або N; X3 являє собою CH або N; X4 являє собою CR4 або N; де один, та не більше, ніж один з X1, X3 та X4 являє собою N; R2 являє собою піридильну або піразинільну групу, яка необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає ціано, аміно, амінокарбоніл, тіокарбамоїл, галоген, (C1-4)алкіл, галоген-(C1-4)алкіл, гідрокси, оксо, (C1-4)алкокси, галоген-(C1(C1-4)алкілтіо, галоген-(C1-4)алкілтіо, (C1-4)алкокси-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкокси-(C14)алкокси, 4)алкокси, (C1-4)алкокси-(C1-4)алкілтіо, (C1-4)алкілтіо-(C1-4)алкіл, (C1-4)алкілтіо-(C1-4)алкокси, (C14)алкілтіо-(C1-4)алкілтіо, (C 2-4)алкеніл, (C2-4)алкініл, (C2-4)алкенокси та (C2-4)алкінокси; R4 та R5 незалежно являє собою водень або галоген; R6 являє собою (C1-3)алкіл або фтор-(C1-3)алкіл; та кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, (C 1-3)алкіл та фтор-(C13)алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. У наступному варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки формули 30 35 40 45 у якій X1 являє собою CH або N; X3 являє собою CH або N; X4 являє собою CR4 або N; де один, та не більше, ніж один, з X1, X3 та X4 являє собою N; R2 являє собою піридильну або піразинільну групу, яка заміщена 2 або 3 замісниками, та де один з замісників розташований у пара положенні та один з замісників розташований у орто положенні піридильної або піразинільної групи відносно амідного лінкеру, та де замісники незалежно вибрані з групи, що включає ціано, аміно, галоген, (C1-4)алкіл, галоген-(C1-4)алкіл, гідрокси, оксо, (C1-4)алкокси та галоген-(C1-4)алкокси; R4 та R5 незалежно являє собою водень або галоген; R6 являє собою метил, фторметил, дифторметил або трифторметил; та кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил, фторметил, дифторметил та трифторметил; або її фармацевтично прийнятної солі. У наступному варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки формули 14 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 у якій R2 являє собою піридин-2-ільну або піразин-2-ільну групу, яка заміщена 2 замісниками, та де один з замісників розташований у пара положенні та один з замісників розташований у орто положенні піридин-2-ільної або піразин-2-ільної групи відносно амідного лінкеру, та де замісники незалежно вибрані з групи, що включає ціано, аміно, фтор, бром, хлор, гідроксил, оксо, метил, фторметил, дифторметил, трифторметил, метокси, фторметокси, дифторметокси та трифторметокси; R5 являє собою водень або фтор; R6 являє собою метил, фторметил або дифторметил; та кожен з R11 та R12 незалежно вибраний з групи, що включає водень, метил, фторметил, дифторметил та трифторметил; або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки відповідно до даного винаходу, яку вибрано з наступних: [6-(5-аміно-3-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]-оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-бром-піридин-2карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-хлор-піридин2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-бром-піридин2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 4,6-дидейтеро5-хлор-3-тридейтерометил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-тіокарбамоїлпіридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифтор-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 4,6-дидейтеро5-хлор-3-тридейтерометил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-хлор-піридин2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [5-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-6-хлор-піридин-3-іл]-амід 5-бромпіридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 3-аміно-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-хлор-4,6-дидейтеріо-3-тридейтеріометил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-бром-3-хлор-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 3-аміно-5-(2,2,2-трифтор-етокси)-піразин-2-карбонової кислоти; 15 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 5-метокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-аміно-5-(2,2,2-трифтор-етокси)-піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-аміно-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 5-дифторметокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-хлор-5-дифторметокси-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3,5-дихлор-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 5-фторметокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 5-метил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 3-хлор-5-дифторметокси-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-6,6-біс-фторметил-3-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-дифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]-амід 5ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-дифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]-амід 3хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3,5-диметил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-аміно-5-(3-фтор-пропокси)-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-аміно-5-(2-метокси-етил)-5H-піролo[2,3-b]піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]амід 3-аміно-5-трифторметил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 3-аміно-5-(2,2-дифтор-етил)-5H-піролo[2,3-b]піразин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 4-хлор-1-дифторметил-1H-піразол-3-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 6-хлор-1-(2,2-дифтор-етил)-1H-піролo[3,2-b]піридин-5-карбонової кислоти; та [6-(5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2іл]-амід 6-хлор-1-(2-метокси-етил)-1H-піролo[3,2-b]піридин-5-карбонової кислоти; та їх фармацевтично прийнятних солей. У іншому варіанті втілення, винахід відноситься до сполуки відповідно до даного винаходу, яку вибрано з наступних: [6-((R)-5-аміно-3-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]-оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-бром-піридин2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-хлор-піридин2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-бром-піридин2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти; [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 4,6-дидейтеро5-хлор-3-тридейтерометил-піридин-2-карбонової кислоти; 16 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [6-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-тіокарбамоїлпіридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифтор-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3S, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифтор-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3S, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 4,6-дидейтеро5-хлор-3-тридейтерометил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин-2-іл]-амід 5-хлор-піридин2-карбонової кислоти; [4-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-((3S, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [5-(5-аміно-3-фторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-6-хлор-піридин-3-іл]-амід 5-бромпіридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 3-аміно-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 5-хлор-4,6-дидейтеріо-3-тридейтеріометил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 5-бром-3-хлор-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-піридин2-іл]-амід 3-аміно-5-(2,2,2-трифтор-етокси)-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 5-метокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-аміно-5-(2,2,2-трифтор-етокси)-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-аміно-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3S, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 5-дифторметокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-хлор-5-дифторметокси-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3,5-дихлор-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 5-фторметокси-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 5-метил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти; [4-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 3-хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [4-((3S, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 3-хлор-5-дифторметокси-піридин-2-карбонової кислоти; [4-((R)-5-аміно-6,6-біс-фторметил-3-метил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин2-іл]-амід 5-ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; 17 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 [6-((R)-5-аміно-3-дифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4] оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]-амід 5ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((S)-5-аміно-3-дифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4] оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]-амід 5ціано-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((R)-5-аміно-3-дифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4] оксазин-3-іл)-5-фтор-піридин-2-іл]-амід 3хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3,5-диметил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-аміно-5-(3-фтор-пропокси)-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-аміно-5-(2-метокси-етил)-5H-піролo[2,3-b]піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]амід 3-аміно-5-трифторметил-піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 3-аміно-5-(2,2-дифтор-етил)-5H-піролo[2,3-b]піразин-2-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 4-хлор-1-дифторметил-1H-піразол-3-карбонової кислоти; [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 6-хлор-1-(2,2-дифтор-етил)-1H-піролo[3,2-b]піридин-5-карбонової кислоти; та [6-((3R, 6R)-5-аміно-3,6-диметил-6-трифторметил-3,6-дигідро-2H-[1,4]оксазин-3-іл)-5-фторпіридин-2-іл]-амід 6-хлор-1-(2-метокси-етил)-1H-піролo[3,2-b]піридин-5-карбонової кислоти; та їх фармацевтично прийнятних солей. У наступному аспекті, винахід відноситься до способу одержання сполуки формули I, у вільній формі або у формі солі, що включає a) взаємодію сполуки формули 30 у вільній формі або у формі солі, у якій X 1, X3, X4, X5, R6, E1 та E2 приймають значення, визначені для формули I, та PG являє собою захисну групу, із сполукою формули 35 у якій R2 приймає значення, визначене для формули I, та L являє собою відхідну групу, наприклад, гідрокси групу, у вільній формі або у формі солі, b) взаємодію сполуки формули 40 у вільній формі або у формі солі, у якій X1, X3, X4, X5, R6, E1 та E2 приймають значення, визначені для формули I, Hal являє собою галоген, наприклад, бром, та PG являє собою захисну групу, із сполукою формули 18 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 у якій R2 приймає значення, визначене для формули I, у вільній формі або у формі солі, c) взаємодію сполуки формули у якій X1, X3, X4, X5, R2, R6, E1 та E2 приймають значення, визначені для формули I, у вільній формі або у формі солі, з аміаком, d) необов'язкове відновлення, окислення або іншу функціоналізацію отриманої сполуки, e) розщеплення будь-якої захисної групи(груп), що необов'язково присутні, та f) виділення отримуваної таким чином сполуки формули I у вільній формі або у формі солі. Реакції можна здійснити у відповідності з традиційними способами, наприклад, як описано у Прикладах. Обробку реакційних сумішей та очищення отримуваних таким чином сполук можна здійснити у відповідності з відомими процедурами. Солі можуть бути отримані із вільних сполук за відомим способом, та навпаки. Більш докладно, взаємодію сполуки формули (II) із сполукою формули (III), як описано на стадії a), можна здійснити у присутності підходящого зв'язуючого агенту, наприклад, 1-гідрокси7-азабензотриазолу, підходящого активатору, наприклад, гідрохлориду 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду, підходящої основи, наприклад, діізопропілетиламіну, підходящого розчиннику, наприклад, диметилформаміду, та при підходящій температурі, наприклад, від 0 до 50 °C, більш підходяще від 0 до 25 °C. Більш докладно, взаємодію сполуки формули (IІa) із сполукою формули (IІІa), як описано на стадії b), можна здійснити у присутності підходящого каталізатору, наприклад, тріс(дибензиліден-ацетон)дипаладію, підходящого ліганду, наприклад, Xanthphos, підходящої основи, наприклад, карбонату цезію, підходящого розчиннику, наприклад, 1,4-діоксану, та при підходящій температурі, наприклад, від 10°до 100 °C, більш підходяще від 30 до 85 °C. Більш докладно, взаємодію сполуки формули (IV) з аміаком, як описано на стадії c), можна здійснити в присутності підходящого розчиннику, наприклад, метанолу, та при підходящій температурі, наприклад, від 0 до 50 °C, більш підходяще від 0 до 30 °C. Сполуки формули I також можуть бути отримані за іншими способами, які становлять інші додаткові аспекти даного винаходу, наприклад, як описано у Прикладах. Вихідні речовини формул II, IІa, III, IІІa та IV є відомими або можуть бути отримані у відповідності з традиційними процедурами, виходячи з відомих сполук, можуть бути отримані з відомих сполук, як описано в Прикладах, або можуть бути отримані з використанням процедур, аналогічних тим, які описані у Прикладах. Сполуки формули I, у вільній формі, у формі солі або у формі фармацевтично прийнятної солі, далі часто зазначені як "речовини відповідно до даного винаходу", демонструють цінні фармакологічні властивості при випробуванні in vitro або in vivo та, відповідно, можуть бути корисними у лікарських засобах, у терапії або для застосування як хімічні речовини для досліджень, наприклад, як інструменти для досліджень. Наприклад, речовини відповідно до даного винаходу є інгібіторами BACE-1 та BACE-2 та можуть бути використані для лікування або профілактики стану, захворювання або розладу, що включає процесинг таких ферментів, зокрема, утворення бета-амілоїду та наступну агрегацію у олігомери та фібрили та втрату β- клітинної маси та/або функції. Інгібуючі властивості речовини відповідно до даного винаходу у відношенні протеаз можна оцінити у випробуваннях, описаних далі у даній заявці. Випробування 1: Інгібування людського BACE-1 19 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рекомбінантний BACE-1 (позаклітинний домен, що експресується у бакуловірусі та очищений з використанням стандартних способів) при концентрації 0,1-10 нм інкубували з випробовуваною сполукою при різних концентраціях протягом 1 години при кімнатній температурі у 10-100 мМ ацетатному буфері, pН 4,5, що містить 0,1 % CHAPS. Синтетичний флуоресцентний-гасний пептидний субстрат, який утворений з послідовності APP та який містить підходящу пару флуорофор-гасник, додавали до кінцевої концентрації 1-5 мкМ та посилення флуоресценції реєстрували при підходящій довжині хвилі збудження/емісії у спектрофлуориметрі для мікропланшетів протягом 5-30 хвилин з 1-хвилинними інтервалами. Значення ІЧ50 розраховували з відсотку інгібування активності BACE-1 як функцію концентрації випробовуваної сполуки. Випробування 2: Інгібування людського BACE-2 Рекомбінантний BACE-2 (позаклітинний домен, що експресується у бакуловірусі та очищений з використанням стандартних способів) при концентрації 0,1-10 нм інкубували з випробовуваною сполукою при різних концентраціях протягом 1 години при кімнатній температурі у 10-100 мМ ацетатного буферу, pН 4,5, що містить 0,1 % CHAPS. Синтетичний флуоресцентний-гасний пептидний субстрат, який утворений з послідовності APP та який містить підходящу пару флуорофор-гасник, додавали до кінцевої концентрації 1-5 мкМ та посилення флуоресценції реєстрували при підходящій довжині хвилі збудження/емісії у спектрофлуориметрі для мікропланшетів протягом 5-30 хвилин з 1-хвилинними інтервалами. Значення ІЧ50 розраховували з відсотку інгібування активності BACE-2 як функцію концентрації випробовуваної сполуки. Випробування 3: Інгібування людського катепсину D Рекомбінантний катепсин D (що експресується у вигляді прокатепсину D у бакуловірусі, очищений з використанням стандартних способів та активований шляхом інкубації у натрійформіатному буфері pН 3,7) інкубували з випробовуваною сполукою при різних концентраціях протягом 1 години при кімнатній температурі в натрійформіатному або натрійацетатному буфері при підходящому рівні pН, що знаходиться в межах pН 3,0-5,0. Синтетичний пептидний субстрат Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 додавали до кінцевої концентрації 1-5 мкМ та посилення флуоресценції реєстрували при довжині хвилі збудження 325 нм та довжині хвилі емісії 400 нм у спектро-флуориметрі для мікропланшетів протягом 5-30 хвилин з 1-хвилинними інтервалами. Значення ІЧ50 розраховували з відсотку інгібування активності катепсину D як функцію концентрації випробовуваної сполуки. Випробування 4: Інгібування клітинного вивільнення амілоїдного пептиду 1-40 Клітини яєчників китайського хом'ячка трансфікували людським геном для амілоїдного білкупопереднику. Клітини висівали при щільності 8000 клітин/лунку у 96-лункові мікротитрувальні планшети та культивували протягом 24 годин у клітинному культуральному середовищі DMEM, що містить 10 % FCS. Випробовувану сполуку додавали до клітин при різних концентраціях та клітини культивували протягом 24 годин у присутності випробовуваної сполуки. Надосадові рідини збирали та концентрацію амілоїдного пептиду 1-40 визначали з використанням відомих методів імуноаналізу, наприклад, сендвічевого аналізу ELISA, гомогенного флуоресцентного імуноаналізу з розділенням у часі (HTRF) або електро-хемілюмінесцентного імуноаналізу. Активність сполуки розраховували з відсотку інгібування вивільнення амілоїдного пептиду як функції концентрації випробовуваної сполуки. Речовини відповідно до даного винаходу були випробувані, щонайменше, у одному з описаних вище випробувань. Сполуки Прикладів показали наступні середні значення ІЧ50 у Випробуванні 1, описаному вище: Таблиця 1 Приклад 1 3 5 7 9 11 13 15 BACE-1 ІЧ50 [мкМ] 0,39 2,6 0,27 2,1 6,2 0,004 3,7 >10 Приклад 2 4 6 8 10 12 14 16 20 BACE-1 ІЧ50 [мкМ] 0,79 1,6 0,55 0,005 0,039 0,49 8,1 0,082 UA 113051 C2 Таблиця 1 Приклад 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 BACE-1 ІЧ50 [мкМ] 7,6 0,043 0,031 1,2 0,093 0,011 0,026 0,007 0,82 0,15 0,38 1,5 0,23 1,2 >10 >10 Приклад 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 BACE-1 ІЧ50 [мкМ] 0,14 0,01 0,013 0,006 0,4 1,1 0,025 0,045 0,007 0,41 0,033 0,042 0,2 0,04 0,01 7,3 Сполуки Прикладів показали наступні середні значення ІЧ50 у Випробуванні 2, описаному вище: Таблиця 2 Приклад 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 BACE-2 ІЧ50 [мкМ] 0,26 1,4 1 8,7 9,9 0,012 1,5 >10 4,2 0,082 0,008 >10 0,015 0,012 0,024 0,001 0,33 0,12 0,43 6,5 0,13 >10 >10 5,4 Приклад 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 BACE-2 ІЧ50 [мкМ] 0,36 1,7 0,24 0,02 0,1 1,3 4,8 0,055 0,13 0,041 0,005 0,01 6,4 1,9 0,024 0,007 0,03 0,28 0,16 0,17 1,0 0,18 0,005 >10 5 Сполуки Прикладів показали наступні середні значення ІЧ50 у Випробуванні 4, описаному вище: 21 UA 113051 C2 Таблиця 3 Приклад 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 Вивільнення Амілоїд-β1-40 ІЧ50 [мкМ] 0,041 0,14 0,04 0,64 1,9 0,002 0,55 NT 4,8 0,048 0,11 0,7 0,076 0,005 0,024 0,01 0,13 0,14 0,083 0,29 0,161 0,37 3,6 NT Приклад 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Вивільнення Амілоїд-β1-40 ІЧ50 [мкМ] 0,058 0,098 0,063 0,006 0,017 0,28 0,66 0,077 0,015 0,005 0,029 0,003 0,28 NT 0,024 0,026 0,003 0,41 0,005 0,012 0,072 0,03 NT NT NT = не випробовували 5 10 15 20 25 Як це використовується у даному винаході, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, середовища для диспергування, покриття, поверхневоактивні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні засоби, протигрибкові засоби), ізотонічні речовини, речовини, що уповільнюють абсорбцію, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі речовини, ексципієнти, розпушувачі, змащуючі речовини, підсолоджувачі, віддушки, барвники та т.п. та комбінації таких речовин, як повинно бути відомо фахівцям у даній області (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За винятком тих випадків, коли який-небудь традиційний носій несумісний з активним інгредієнтом, передбачається його використання у терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки відповідно до даного винаходу відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь у суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку або зменшення важкості симптомів, полегшення станів, уповільнення або відстрочку розвитку захворювання або запобігання розвитку захворювання, та т.п. У одному необмежуючому варіанті втілення, термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка, при введенні суб'єктові, є ефективною для (1) щонайменше часткового полегшення, інгібування, профілактики та/або зменшення важкості стану або розладу або захворювання, (i) опосередкованого BACE-1 або (ii) пов'язаного з активністю BACE-1 або (iii) що характеризується активністю (нормальною або аномальною) BACE-1; або (2) зниження або інгібування активності BACE-1. У іншому необмежуючому варіанті втілення, термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка, при введенні в клітину або тканину, або у неклітинний біологічний матеріал або середовище, є ефективною для, щонайменше, часткового зниження або інгібування активності BACE-1. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", проілюстроване у описаних вище варіантах втілення для BACE-1, також застосовне, при 22 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використанні таких же засобів, до будь-яких інших релевантних білків/пептидів/ферментів, таких як BACE-2 або катепсин D. Як це використовується у даному винаході, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Як правило, тварина являє собою ссавця. Суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людини чоловічої або жіночої статі), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів тощо. У деяких варіантах втілення, суб'єктом є примат. У інших варіантах втілення, суб'єктом є людина. Як це використовується у даному винаході, термін "інгібувати", "інгібування" або "інгібуючий" відноситься до ослаблення або пригнічення певного стану, симптому або розладу або захворювання, або до істотного зниження базової лінії біологічної активності або процесу. Як це використовується у даному винаході, термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" якого-небудь захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті втілення, до зменшення важкості захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). Ще у одному варіанті втілення, "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до модуляції захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізація помітного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметру), або і тим і іншим чином. Як це використовується у даному винаході, термін "профілактика" будь-якого конкретного захворювання або розладу відноситься до введення сполуки відповідно до даного винаходу суб'єктові до очевидного прояву симптомів такого захворювання або розладу. Як це використовується у даному винаході, суб'єкт “ потребує" лікування, якщо цей суб'єкт може одержати користь, з точки зору біологічної, медичної або якості життя, від такого лікування. Як це використовується у даному винаході, термін "речовина" відповідно до даного винаходу використовується взаємозамінним чином з терміном "сполука" відповідно до даного винаходу та не відрізняється від нього за змістом. Як це використовується у даному винаході, невизначені та визначені артиклі та подібні терміни, використовувані у контексті даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу), слід розглядати як такі, що охоплюють форми як однини, так і множини, якщо не зазначено інше, або якщо контекст явно не суперечить цьому. Використання будь-якого та всіх прикладів або слів для представлення як приклад (наприклад, "такий як"), представлених у даній заявці, призначено просто для більш ясного представлення винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, заявлений у формулі винаходу. Завдяки їх інгібуючим властивостям у відношенні протеаз, та особливо BACE-1, речовини відповідно до даного винаходу можуть бути корисними, наприклад, для лікування або профілактики різних, що приводять до непрацездатності психіатричних, психотичних, неврологічних або судинних станів, наприклад, стану, захворювання або розладу судинної системи або нервової системи, у якому відіграє роль утворення та агрегація бета-амілоїдів. На підставі інгібування BACE-2 (бета-сайт APP-розщеплюючого ферменту 2) або катепсину D, які є близькими гомологами пепсинового типу аспарагінпротеаз та бета-секретаз, та кореляції експресії BACE-2 або катепсину D з більш канцерогенним або метастатичним потенціалом пухлинних клітин, речовини відповідно до даного винаходу також можуть бути корисними як протиракові лікарські засоби, наприклад, у пригніченні метастатичного процесу, пов'язаного з пухлинними клітинами. Крім того, на підставі інгібування BACE-2 та взаємозв'язки BACE-2 активності з розщепленням TME27 та β-клітинною масою, речовини відповідно до даного винаходу також можуть бути корисними для лікування або запобігання втрати β- клітинної маси та/або функції, наприклад, у лікуванні діабету. Зазначений стан, захворювання або розлад судинної системи або нервової системи являє собою, як приклад, та включає, без обмеження, тривожний розлад, такий як панічний розлад з або без агорафобій, агорафобії без історії панічного розладу, тваринні або інші специфічні фобії, включаючи соціальні фобії, соціальний тривожний розлад, занепокоєння, обсесивнокомпульсивний розлад, стресовий розлад, включаючи після-травматичний або гострий стресовий розлад, або генералізований або обумовлений дією певних речовин тривожний розлад; невроз; судомні напади; епілепсію, зокрема, часткові судоми, прості, комплексні або часткові судоми, що розвиваються у вторинні генералізовані судоми або генералізовані судоми [відсутність (типову або атипову), міоклонічні, клонічні, тонічні, тонічно-клонічні або атонічні судоми]; конвульсії; мігрень; афективний розлад, включаючи депресивний або біполярний розлад, наприклад, сильний депресивний розлад, що проявляється у вигляді одного епізоду або періодично повторюваний, глибоку депресію, дистимічний розлад, дистимію, депресивний розлад NOS, біполярний I або біполярний II маніакальний розлад або циклотимічний розлад; 23 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 психотичний розлад, включаючи шизофренію або депресію; нейродегенеративний розлад, наприклад, нейродегенеративний розлад, що виникає в результаті церебральної ішемії; гострий, травматичний або хронічний дегенеративний процес нервової системи, такий як хвороба Паркінсона, синдром Дауна, деменція, наприклад, стареча деменція, деменція з тільцями Леві або фронто-темпоральна деменція, когнітивний розлад, погіршення пізнавальних здатностей, наприклад, слабковиражене погіршення пізнавальних здатностей, погіршення пам'яті, амілоїдна невропатія, периферична невропатія, хвороба Альцгеймера, синдром Герстмана-Стройслера-Шейнкера, хвороба Німана-Піка, наприклад, хвороба Німана-Піка типу C, запалення головного мозку, ураження головного мозку, спинного мозку або нервів, наприклад, травматичне ураження головного мозку (TBI), нервова травма або травма головного мозку, судинний амілоїдoз, церебральний крововилив з амілоїдозом, хорея Гентінгтона, аміотрофічний бічний склероз, розсіяний склероз або синдром ламкої X хромосоми; скріпи; церебральну амілоїдну ангіопатію; енцефалопатію, наприклад, трансмісивну спонгіформну енцефалопатію; інсульт; синдром дефіциту уваги, наприклад, синдром дефіциту уваги та гіперактивності; синдром Туретта; розлад мовлення, включаючи заїкуватість; порушення циркадного ритму, наприклад, у суб'єктів, що страждають від ефектів розладу біоритмів у зв'язку з перельотом через кілька годинних поясів або позмінної роботи; біль; ноцицепцію; сверблячку; блювоту, включаючи гостру, уповільнену або передчасну блювоту, таку як блювота, індукована хіміотерапією або опроміненням, морська хвороба або пост-операційна нудота або блювота; розлад харчової поведінки, включаючи анорексію або булімію; передменструальний синдром; м'язовий спазм або м'язову спазтичність, наприклад, у пацієнтів, що страждають паралічем нижніх кінцівок; розлад слуху, наприклад, дзенькіт у вухах або вікове погіршення слуху; нетримання сечі; глаукому; міозит з тельцями включень; або розлад, пов'язаний з деякими речовинами, у тому числі зловживання ними або залежність від них, включаючи такі речовини, як алкоголь, синдром скасування. Речовини відповідно до даного винаходу також можуть бути корисними для поліпшення пізнавальної здатності, наприклад, у суб'єктів, що страждають на деменцію, наприклад, хворобу Альцгеймера; як попереднє лікарське лікування перед анестезією або невеликим медичним втручанням, таким як ендоскопія, включаючи гастроендоскопію; або як ліганди, наприклад, радіоліганди або ліганди для позитрон-емісійної томографії (PET). Беручи до уваги їх інгібуючі властивості у відношенні BACE-2, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути корисними для лікування або профілактики захворювання або розладу, опосередкованого BACE-2. Захворювання та розлади, пов'язані з BACE-2, включають: метаболічний синдром (такий як дисліпідемія, ожиріння, інсулінорезистентність, гіпертензія, мікроальбумінемія, гіперурикемія та гіперкоагуляція), інсулінорезистентність, нестерпність глюкози (також відома як порушена толерантність до глюкози або порушення толерантності до глюкози, IGT), ожиріння, гіпертензія або діабетичні ускладнення (такі як ретинопатія, нефропатія, діабетичне ураження ніг, виразки, макроангіопатії, метаболічний ацидоз або надлишкове накопичення кетонових тіл, реактивна гіпоглікемія, гіперінсулінемія), порушення глюкозного метаболізму, дисліпідемії різного походження, атеросклероз та споріднені захворювання, підвищений кров'яний тиск, хронічна серцева недостатність, синдром X, діабет, інсулін-незалежний цукровий діабет, діабет 2 типу, діабет 1 типу, розлади, пов'язані зі зміною маси тіла, втратою маси тіла, індексом маси тіла, та пов'язані з лептином захворювання. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути підходящими для профілактики бетаклітинної дегенерації, такої як апоптоз або некроз панкреатичних бета-клітин, для поліпшення або відновлення функціональності панкреатичних клітин та/або збільшення кількості та/або розміру панкреатичних бета-клітин. Як це використовується у даному винаході, пацієнт страждає від "ожиріння", якщо пацієнт демонструє щонайменше один з наступних ознак: - індекс маси тіла (BMI), тобто маса тіла пацієнта (у кг), поділена на зріст пацієнта у квадраті (у м), дорівнює 30 або більше; - абсолютний об'єм талії >102 см у чоловіків або >88 см у жінок; - відношення об'єму талії до об'єму стегон >0,9 у чоловіків або >0,85 у жінок; або - відсоток жиру у організмі >25 % у чоловіків або >30 % у жінок. Як це використовується у даному винаході, пацієнт страждає від "діабету 2 типу", якщо він відповідає критеріям Всесвітньої Організації Охорони здоров'я для діагностики діабету (Definition and diagnosis of dianetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006), тобто пацієнт демонструє щонайменше одну з наступних ознак: - вміст у плазмі глюкози натще ≥7,0 ммоль/л (126 мг/дл); або 24 UA 113051 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - вміст глюкози у венозній плазмі ≥11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 години після перорального введення 75 г глюкозного навантаження. Як це використовується у даному винаході, пацієнт страждає на "IGT", якщо він відповідає критеріям Всесвітньої Організації Охорони здоров'я для діагностики IGT (Definition and diagnosis of dianetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006), тобто пацієнт демонструє щонайменше одну з наступних ознак: - вміст у плазмі глюкози натще