Похідні триазолопіримідину, які мають антагоністичну активність до рецепторів ангіотензину іі, та фармацевтична композиція, що їх містить

УКРАЇНА (19) UA ( ,,,_26627 ^ (1Ч С1 (51)6 С 07 D 239/70 ОПИС ДО ПАТЕНТУ ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ ТРИАЗОЛОПІРИМІДИНУ, ЯКІ МАЮТЬ АНТАГОНІСТИЧНУ АКТИВНІСТЬ ДО РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ II, ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО IX МІСТИТЬ 1 2* 94020399 (22) 17.06 93 (24) 11.10.99 (31) 9108486 (Г2) 05.07.91 (33) FR e (46) 11.10.99. Бюл. № 6 (56) 1. Патент GB № 951652, кл. С 2 С, 1964. 2. Патент GB № 859287, кл. 2(3) CIF4d3, 1961. (72) Брю-Маньє Ніколь (FR), Ніколя Ерік (FR), Тьолон Жан-Марі (FR) (73) ЛАБОРАТУАР ЮПСА (FR) (57) 1. Производные триазолопиримидина общей формулы І (І) где R1 является низшим алкилом с 1-6 атомами углерода или С3-С7-циклоалкилом; R2 является атомом водорода, низшим алкилом с 1-6 атомами углерода, группой NH-NH 2 , группой (СН 2 ) OR4, С. тил; X - N; Y = C-SCH3; X^zrY = двойная П р и м е р 63. {7-н-Бутил-5-метил30 3-оксо-8-[{2'-циано-бифенил- 4-ил)-метил1связь; V = 1,2,4-триазол/4,3-С/пиримидин-/2Н/-2ил}этилацетат. Формула (XII): R, = н-бутил; R2 ^метил; X = СО; Y = N-CH 9 -C0,C,H 4 ; Xzzz.Y Получают по способу примера 38. Масло, используемое таким, какое есть, 35 простая связь; V = для последующего синтеза. П р и м е р 59. 7-н-Пропил-5-метил2-метилмеркапто-8-[(2'-(тетразол-5-ил)-биПолучают по способу примера 2 1 . фенил-4-ил)-метил]-1,2,4-триазол/1,5-с/40 Масло, которое используют таким, какое пиримидин. есть, для последующего синтеза. Формула (I): R = н-пропил; R2 = меП р и м е р 64. {7-н-Бутил-5-метилтил; X = N; Y = C-SCH.; Xz^zX = двойная 3-оксо-8-[(2'- (тетразол-5-ил)-бифенил- 4ил)-метил]-1,2,4-триазол/4,3-с/пиримидин связь; R- = 45 /2Н/-2-ил}-этилацетат. Формула (1): R, = н-бутил; Я2 = метил; X * СО; Y = N-CH2CO2C2H5; Xzrz:Y = Получают по способу примера 19. простая связь; R., = Кристаллы с т. пл. 169-170°С. П р и м е р 60. 7-н-Бутил-5-метил- 50 2-метилмеркапто-В-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифениЛ'4-ил)-метил]-1,2,4-триазол/1,5-с/Получают по способу примера 19. пиримидин. Кристаллы с т. пл. 174-175°С. Формула (I): R, = и-бутил; R2 = метил; П р и м е р 65. 7-н-Бутил-2,5X = N; Y = C-SCH 3 ; XrrzY = двойная 55 диметил-В-[(2'-циано-бифенил-4-ил)метил]- 1,2,4-триазол/4,3-с/-пиримидинсвязь; R, 3/2Н/-ОН. Формула (ХП): R^H-бутил; И 2 -метил; Х=СО; Y =N-CH 3 ; X ^ ^ Y = простая связь; 43 26627 44 значение до 5 и образовавшиеся кристаллы отсасывают, затем хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата в V = качестве элюирующего средства и получают 1,4 г 7-н-пропил-5-метил-3-меркапто-8-[(2'-(тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил)Получают по способу примера 24. метилі-1,2,4-триазол-/4,3-с/-пиримидина в Масло, используемое таким, какое есть, в виде кристаллов с т. пл. 247-248°С. дальнейшем синтезе. П р и м е р 69. 7-н-Пропил-5-метилП р и м е р 66. 7-н-Бутил-2,5-диме8-[(2'-циано-бифенил-4-ил) -метил]-1,2,4тил-8-[(2"-(тетразол-5-ил)- бифенил-4-ил)- 10 триазол/4,3-с/-лиримидин. метил}-1,2,4~триазол/4,3-с/-пиримидин-3 Формула (XII): R^H-пропил; Я2=метил; /2Н/он. Х=СН; Y=N; X Y = двойная связь, Формула (I): Я^н-бутил; В2~метил; Х=СО; Y=N-CH3; X^r^Y = простая связь; 15 V 20 г 6-н-пролил-2-метил-4-гидразино5-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -пиримидина, полученного в примере 12, в течение 6 часов кипятят с обратным холодильником в 200 мл триэтилортоформиата. Смесь затем концентрируют под вакуумом и остаток обрабатывают эфиром; полученные кристаллы отсасывают и промывают эфиром, получая 18,8 г 7-н-пропил-5-метил-8-[мешд} -1',2,4-триазол/1,5-с/ -пиримидина в виде кристаллов с т. пл. 132°С. П р и м е р 74. 7-н-Пропил-2,5диметил-8-[(2'-тетразол-5-ил)-бифенил-4ил)метил] -1,2,4-триазол/1,5-с/-пиримидин. Формула (I): І^-н-пропил; Р2=метил; X=N; Y=C-CH 3 ; X Y = двойная связь; 35 40 NC 10 г 6-н-пропил-2-метил-4-гидразино5-[(2'-цианобифенил-4-ил)- метил]-пиримидина, полученного в примере 12, растворяют в 100 мл безводного тетрагидрофурана и прикапывают 5 мл трифторуксусного ангидрида. Смесь кипятят 2 часа с обратным холодильником и растворитель выпаривают под вакуумом. Полученный остаток обрабатывают 40 мл оксихлорида фосфора и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Оксихлорид фосфора выпаривают под вакуумом и остаток затем обрабатывают 40 мл муравьиной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 3-х часов. После выпаривания под вакуумом муравьиной кислоты, маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле диизопропиловым эфиром для получения 4,8 г 7-н-пропил-5-метил-2-трифторметил-8-[(2'-циано-бифенил-4ил)-метил]-1,2,4 -триазол/1,5-с/-пиримидина в виде масла, используемого таким, какое есть, для последующего синтеза. П р и м е р 76. 7-н-Пропил-5-метил2-трифторметил-5-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)-метил] -1,2,4-триазол/1,5-с/пиримидин. Формула (II): R^H-пропил; П г =метил; X й X=N, Y ^ C - C F двойная связь; 45 Получают по способу примера 19. Кристаллы с т. пл. 161-162°С. П р и м е р 77. 7-н-Пропил-5-метил50 8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -1,2,4триазол/1,5-с/-пиримидин. Формула (Xil): И^н-пропил; N=X; Y^C-C-H' 5 Y = двойная связь; й 2 і і 55 V = Получают по способу примера 73 из триэтилортопропионата. Кристаллы с т. пл. 96°С. 47 48 26627фенил-4-ил)-метил]-1,2,4-триазол/1,5-с/пиримидин. Формула (I): П,=н-пролил; П2~метил; CNH й ; Y=C-NH-CH.t XY X^z двойная связь; П р и м е р 78. 7-н-Лропил-5-метил8-[(2'-(тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил)-метил] -2-этил-1,2,4-триазол/1,5-с/-пиримидин. Формула (I): R(-H-nponnn; ^-метил; X=N; Y~C-C2H5; X Y = двойная связь; 10 Получают по способу работы примера Получают по способу работы примера 19. Кристаллы с т. пл. 229-230°С. *19. Кристаллы с т. пл. 190-191°С. П р и м е р 81. З-Оксо-этилпентаноат. П р и м е р 79. 7-н-Пропил-5-метиФормула (II): Г^-этил; Р16=этил. ламино-8 -[(2'-циано-бифенил-4~ил)Получают по способу примера 1. Масметил] -1,2,4-триазол/1,5-с/-пиримидин. 15 ло с т. кип 86-90°С/15 мм рт. ст. Формула (XII): R^H-пропил; В2~метил; П р и м е р 82. 2-[(2'-ЦианоX-N; Y=C-NH-CH • X Y = двойная связь; •і бифенил-4-ил)-метил]-3- оксо-этилпентаноат. V = NJC Формула (IV): Й,=этил; Р 6 =этил; 20 V = 5 г иодгидрата 6-н-пропил-2-метил-5[{2'-циано-бифенил-4-ил)-метилї-4-/4'- метил-5-метил-изотиосемикарбазидо/-пиримидина кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов в 50 мл 2-этоксиэтанола в присутствии 1,5 г карбоната калия. Растворитель затем выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой, образовавшиеся кристаллы отсасывают, промывают водой, затем эфиром, получая 3,3 г 7-н-пропил-5»метил-2-метиламино8-[(2'-циано-бифенил-4-ил)-метил] -1,2,4триазол/1,5-с/-пиримидина в виде кристаллов с т. пл. 159°С. Получение иодгидрата 6-н-пропил-2метил-5-[{2"-цианобифенил-4-ил)-метил]-4(4'- метил-5-метил-изотиосемикарбазидо)пиримидина. 10 г 6-н-пропил-2-метил-5-[(2'-цианобифенил-4-ил)-метил]-4 -гидразино-пиримидина, полученного в примере 12, растворяют в 100 мл толуола. Добавляют 2,1 г метилизотиоцианата и смесь в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником, затем оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 2 мл метилиодида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов. После охлаждения, образовавшиеся кристаллы отсасывают и промывают эфиром, получая 14 г иодгидрата 6-н-пропил-2-метил-5~[{2'-цианобифенил-4-ил)-метил]-4-(4'- метил-Э-метил-изотиосемикарбазидо)-пиримидина в виде кристаллов с т. пл. 220°С (разложение) П р и м е р 80. 7-н-Пропил-5-метил2-метиламино-8-[(2'- (тетразол-5-ил)-би 25 Получают согласно способу работы примера 3. Масло используют таким, какое есть, на дальнейших операциях. П р и м е р 83. 6-Этил-2-метил-530 [