Імідазольні різновиди як модулятори рецептора гамк для лікування шлунково-кишкових розладів

1. Сполука загальної формули І 2 (19) 1 3 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-(ацетиламіно)2-(метилтіо)-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-1-(2-фуранілметил)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-(ацетиламіно)1-(2-фуранілметил)-2-(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-(ацетиламіно)2-(метилтіо)-1-(2-тієнілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 2-(метилтіо)-4[[(5-нітро-2-фураніл)карбоніл]аміно]-1-(2тієнілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[[4-(1,1диметилетил)бензоїл]аміно]-1-(2-метоксифеніл)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(2,4дихлорбензоїл)аміно]-1-[4-(1-метилетил)феніл]-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[4-(1метилетил)феніл]-4-[(2-метил-1-оксопропіл)аміно]2-(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2тієнілметил]-4-[(хлорацетил)аміно]-2-(метилтіо)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2тієнілметил]-4-[(дихлорацетил)аміно]-2-(метилтіо)етиловий естер та 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2метоксифеніл]-4-[(трихлорацетил)аміно]-2(метилтіо)-етиловий естер. 2. Сполука за п.1, де R2 - С1-С10алкоксил, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 3. Сполука за п.2, де R2 - С1-С5алкоксил, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 4. Сполука за п.1, де R2 - С1-С10тіоалкоксил, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 5. Сполука за п.4, де R2 - С1-С5тіоалкоксил, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, де R1 - С1-С7алкіл або С3-С7циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1С7алкоксил, С3-С10циклоалкіл, гідроксил, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один арил чи гетероарил; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С7алкіл, С2-С7алкеніл, С2-С7алкініл, С3-С7циклоалкіл, С1-С7алкоксил, С1С7тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, 87141 4 кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 7. Сполука за п.6, де R1 - С1-С4алкіл, як варіант, незалежно заміщений одним або двома арилами або гетероарилами. 8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, де R3 - С1С7алкоксил, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1-С10тіоалкоксил, кето, С3С10циклоалкіл, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 9. Сполука за будь-яким з пп.1-7, де R3 - С1С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С1С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 10. Сполука за п.9, де R3 - С1-С10алкіл, як варіант, незалежно заміщений вибраним з групи: С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 11. Сполука за будь-яким з пп.1-10, де R4 - С1С7алкіл, С2-С7алкеніл, С2-С7алкініл або С3С7циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С7алкоксил, С1-С7тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 12. Сполука за будь-яким з пп.1-10, де R4 - арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. 13. Сполука формули І за п.1, котра вибрана з групи: 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4дихлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(2тієнілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4бромбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(2-тієнілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 2-(метилтіо)-4[(1-оксо-2-фенілбутил)аміно]-1-(фенілметил)етиловий естер; 5 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4метоксибензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(2тієнілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4метоксибензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[[4-(1,1диметилетил)бензоїл]аміно]-2-(метилтіо)-1(фенілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4дихлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4дихлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-1-(3-метилбутил)-2-(метилтіо)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4дихлорбензоїл)аміно]-1-(3-метилбутил)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 2-(метилтіо)-4[(1-оксо-2-феноксипропіл)аміно]-1-(фенілметил)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 2-(метилтіо)-4[(1-оксо-2-фенілбутил)аміно]-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4йодбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4дихлорбензоїл)аміно]-1-(2-фуранілметил)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-1-(2-метоксифеніл)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-1-[4-(1-метилетил)феніл]-2(метилтіо)-етиловий естер; трет-бутил 4-[(4-флуорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1-метилетил 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; циклопентил 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; трет-бутил 4-[(метоксіацетил)аміно]-2-(метилтіо)-1феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; ізопропіл 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2,2-диметилпропіл 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 1-ціано-1-метилетил 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 1,1-диметилпентил 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; тетрагідрофуран-3-іл 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]-2(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1,1-диметилетил 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)-1-феніл-1Німідазол-5-карбоксилат; 1,1-диметил-2-оксопропіл 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]2-(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 87141 6 1-(метоксиметил)пропіл 4-[(4-хлорбензоїл)аміно]2-(метилтіо)-1-феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1,1-диметилетил 4-[(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-2-ілкарбоніл)аміно]-2-метокси-1феніл-1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1,1-диметилетил 4-{[(3хлорфеноксил)ацетил]аміно}-2-метокси-1-феніл1Н-імідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1,1-диметилетил 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-2-метокси-1-феніл-1Німідазол-5-карбоксилат; 2-метокси-1,1-диметилетил 4-[(2,4дихлорбензоїл)аміно]-2-метокси-1-феніл-1Німідазол-5-карбоксилат. 14. Сполука формули І за п.1 R2 R1 N N O O R3 N H R4 , (І) де R1 - С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С3С10циклоалкіл, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; R2 - С1-С10алкоксил або С1-С10тіоалкоксил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; R3 - С1-С10алкоксил, як варіант, заміщений групою: С1-С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С1С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; або аміно, що, як варіант, моно- або дизаміщено групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3-С10циклоалкіл; 7 R4 - С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С1С10алкоксил або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1С10алкоксил, С3-С10циклоалкіл, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; де кожний алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл можуть незалежно мати один або більше атомів карбону, заміщених О, N або S; для застосування у терапії. 15. Сполука за будь-яким з пп.1-13 для застосування як позитивного алостеричного модулятора рецептора ГАМКВ. 16. Застосування сполуки формули І за пп.14 або 15, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ХШСР). 17. Застосування сполуки формули І за пп.14 або 15, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, для виробництва медикаменту для попередження рефлюксу. 18. Застосування сполуки формули І за п.14 або 15, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування функціонального шлунково-кишкового розладу. 19. Застосування за п.18, де вказаний функціональний шлунково-кишковий розлад є функціональною диспепсією. 20. Застосування сполуки формули І за п.14 або 15, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК). 21. Застосування за п.20, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням запору. 22. Застосування за п.20, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням діареї. 23. Застосування за п.20, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням змінної перистальтики кишечнику. 24. Спосіб лікування хвороби шлунковостравохідний рефлюкс (ХШСР), згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І за п.14, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, вводять особі, що потребує такого лікування. 25. Спосіб попередження рефлюксу, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І за п.14, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, вводять особі, що потребує такого попередження. 26. Спосіб лікування функціонального шлунковокишкового розладу, згідно з яким фармацевтично 87141 8 та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І за п.14, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, вводять особі, що потребує такого лікування. 27. Спосіб за п.26, де вказаний функціональний шлунково-кишковий розлад є функціональною диспепсією. 28. Спосіб лікування синдрому подразненого кишечнику (СПК), згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І за п.14, як варіант, у комбінації з агоністом рецептора ГАМКВ, вводять особі, що потребує такого лікування. 29. Спосіб за п.28, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням запору. 30. Спосіб за п.28, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням діареї. 31. Спосіб за п.28, де вказаний синдром подразненого кишечнику є синдромом подразненого кишечнику з домінуванням змінної перистальтики кишечнику. 32. Сполука формули II NH2 O N R3 N R2 R1 , (II) де R1 - С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С3С10циклоалкіл, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; R2 - С1-С10алкоксил або С1-С10тіоалкоксил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; R3 - С1-С10алкоксил, як варіант, заміщений групою: С1-С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С1С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, 9 87141 10 С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; або аміно, що, як варіант, моно- або дизаміщено групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3-С10циклоалкіл; де кожний алкіл, алкеніл, алкініл та циклоалкіл можуть незалежно мати один або більше атомів карбону, заміщених О, N або S; за винятком сполук: 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-1-метил2-(метилтіо)-етиловий естер; етил-4-аміно-1-(2-фурилметил)-2-(метилтіо)-1Німідазол-5-карбоксилат; етил-4-аміно-1-(4-ізопропілфеніл)-2-(метилтіо)-1Німідазол-5-карбоксилат; етил-4-аміно-1-(2-метоксифеніл)-2-(метилтіо)-1Німідазол-5-карбоксилат; метанон, [4-аміно-1-метил-2-(метилтіо)-1Німідазол-5-іл]феніл; метанон, [4-аміно-2-(метилтіо)-1-феніл-1Німідазол-5-іл]феніл; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-2(метилтіо)-1-фенілетиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-1-метил2-(метилтіо)-етиловий естер та 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-2(метилтіо)-1-(2-пропеніл)-етиловий естер. Заявлений винахід стосується нових сполук, що мають позитивну алостеричну модуляторну дію стосовно рецептору ГАМКB (РГВ), способів отримання вказаних сполук та їх застосування для інгібування минущих релаксацій нижчого стравохідного сфінктера, для лікування хвороби шлунковостравохідний рефлюкс, а також для лікування функціональних шлунково-кишкових розладів та синдрому подразненого кишковику (СПК). Нижчий стравохідний сфінктер (НСС) є схильним до періодичного релаксування. Як результат, рідина з шлунка може попадати у стравохід, оскільки механічний бар'єр тимчасово втрачається у цей час, це далі визначено як "рефлюкс". Хвороба шлунково-стравохідний рефлюкс (ХШСР) є найпоширенішою хворобою вищого шлунково-кишкового тракту. Сучасна фармакотерапія спрямована на зменшення секреції шлункової кислоти, або на нейтралізацію кислоти у стравоході. Головний механізм в основі рефлюксу, як вважають, є залежним від гіпотонічності нижчого стравохідного сфінктера. Однак, нещодавнє дослідження [наприклад, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp.517-535] показало, що більшість випадків рефлюксу відбуваються при минущій релаксації нижчого стравохідного сфінктера (МРНСС), тобто релаксації не викликаються ковтанням. Також показано, що секреція шлункової кислоти звичайно є нормальною у пацієнтів з ХШСР. Тому, є необхідність у терапії, що зменшує інцидентність МРНСС та таким чином попереджує рефлюкс. Агоністи рецепторів ГАМКB, як показано, інгібують МРНСС, що розкрито у [WO 98/11885 А1]. Функціональні шлунково-кишкові розлади, якто функціональна диспепсія, можна визначити згідно з [Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KVy, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. С Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl,2), ll1-ll81,91-1999. Синдром подразненого кишковику (СПК) можна визначити згідно з [Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, MuellerLissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds. Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment. 2 ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45(Suppl,2), ll1-ll81,91-1999]. Агоністи рецепторів ГАМКB ГАМК (4-амінобутанова кислота) є ендогенним нейротрансмітером у центральній та периферійній нервових системах. Рецептори для ГАМК традиційно поділено на підтипи рецепторів ГАМКA та ГАМКB. Рецептори ГАМКB належать до надродини рецепторів, сполучених з G-білком (GPCR). Найбільш досліджений агоніст рецептору ГАМКВ, баклофен, (4-аміно-3-(рхлорфеніл)бутанова кислота; розкрита у СН 449046) є корисним як антиспазматичний засіб. [ЕР 356128 А2] описує застосування агоністу рецептору ГАМКВ, (3-амінопропіл)метилфосфінової кислоти для застосування у терапії, зокрема у лікуванні розладів центральної нервової системи. [ЕР 463969 А1 та FR 2722192 А1] розкривають похідні 4-амінобутанової кислоти, що мають відмінні гетероциклічні замісники на 3-карбоні бутильного ланцюга. [ЕР 181833 А1] розкриває заміщені 3-амінопропілфосфінові кислоти, що мають високі спорідненості стосовно сайтів рецепторів ГАМКВ. [ЕР 399949 А1] розкриває похідні (3амінопропіл)метилфосфінової кислоти, котрі описані як потужні агоністи рецепторів ГАМКB. Крім 11 87141 того інші (3-амінопропіл)метилфосфінові кислоти та (3-амінопропіл)фосфінові кислоти розкриті у [WO 01/41743 А1 та WO 01/42252 А1], відповідно. Взаємозв'язки структура-активність деяких аналогів фосфінових кислот відносно їх спорідненості стосовно рецепторів ГАМКB обговорені у [J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312]. Аналоги сульфінової кислоти та їх активності стосовно рецепторів ГАМКB описані у [Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064]. Більш загальний огляд лігандів ГАМКВ, [дивись Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42]. Позитивна алостерична модуляція рецепторів ГАМКB 2,6-Ди-трет-бутил-4-(3-гідрокси-2,2диметилпропіл)фенол (CGP7930) та 3-(3,5-дитрет-бутил-4-гідроксифеніл)-2,2диметилпропаналь [розкриті у US 5,304,685], як описано, викликає позитивну алостеричну модуляцію нативного та рекомбінантного рецепторів ГАМКB активність [Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans , La., Nov. 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant ГАМКВ Receptor Activity, S. Urwyleretal.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963971]. N,N-Дициклопентил-2-метилсульфаніл-5нітро-піримідин-4,6-діамін, як описано, викликає позитивну алостеричну модуляцію рецептору ГАМКВ [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330]. Похідні 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти Кілька етилових естерів 4-аміно-1Н-імідазол-5карбонової кислоти розкриті як інтермедіати для синтезу пуринів [Tetrahedron Lett. (1966), 18851889] або імідазо[4,5-d]піримідонів та імідазо[4,5b]піридинів [Monatshefte fur Chemie (1976), 107: 1413-1421]. Також, 1,7-дигідро-6Н-пурин-6-они отримують з етилових естерів 4-ациламіно-1Німідазол-5-карбонової кислоти [Tetrahedron (1982), 38: 1435-1441]. Однак, ці сполуки не відомі як позитивні алостеричні модулятори рецептору ГАМКB та не описані як корисні для лікування ХШСР або функціональних шлунково-кишкових розладів. Для сучасного огляду алостеричних модуляцій GPCR, [дивись: Expert Opin. Ther. Patents (2001), 11, 1889-1904]. Заявлений винахід стосується нових сполук формули І: (I) де R1 - С1-С10алкіл; C2-С10алкеніл; C2-С10алкініл; або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С3С10циклоалкіл, С1-С10тіоал-коксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, С2 12 С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкок-сил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; R2 - C1-С10алкоксил або С1-С10тіоалкоксил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або ге-тероарили; R3 - С1-С10алкоксил, як варіант, заміщений групою: С1-С10тіоалкоксил, С3-С10циклоалкіл, кето, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; С1-С10алкіл; С2-С10алкеніл; С2-С10алкініл; або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкоксил, С3С10циклоалкіл, кето, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, C2С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; або аміно, що, як варіант, моно- або ди-заміщено групою: С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл або С3-С10циклоалкіл; R4 - С1-С10алкіл; С2-С10алкеніл; С2-С10алкініл; С1-С10алкоксил; або С3-С10циклоалкіл, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1С10алкоксил, С3-С10циклоалкіл, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; арил або гетероарил, кожний, як варіант, незалежно заміщений групою: С1-С10алкіл, C2С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили; за винятком сполук: 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4(ацетиламіно)-1-метил-2-(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4(ацетиламіно)-2-(метилтіо)-1-феніл-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(4хлорбензоїл)аміно]-1-(2-фуранілметил)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4(ацетиламіно)-1-(2-фуранілметил)-2-(метилтіо)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4(ацетиламіно)-2-(метилтіо)-1-(2-тієнілметил)етиловий естер; 13 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 2-(метилтіо)4-[[(5-нітро-2-фураніл)карбоніл]аміно]-1-(2тієнілметил)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[[4-(1,1диметилетил)бензоїл]аміно]-1-(2-метоксифеніл)-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(2,4дихлорбензоїл)аміно]-1-[4-(1-метилетил)феніл]-2(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[4-(1метилетил)феніл]-4-[(2-метил-1-оксопропіл)аміно]2-(метилтіо)-етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2тієнілметил]-4-[(хлор-ацетил)аміно]-2-(метилтіо)етиловий естер; 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2тієнілметил]-4-[(дихлор-ацетил)аміно]-2(метилтіо)-етиловий естер; та 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 1-[2метоксифеніл]-4-[(ігіхлор-ацетил)аміно]-2(метилтіо)-етиловий естер. В одому втіленні заявленого винаходу, R2 - С1С10алкоксил, як варіант, заміщений групою: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. У наступному втіленні винаходу, R2 - С1С10тіоалкоксил, як варіант, заміщений групою: С1С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Цей новий клас сполук формули І, 1Німідазол-5-карбонової кислоти етилові естери або аміди, є корисними як позитивні алостеричні модулятори рецептору ГАМКВ. Загальні терміни, застосовані у визначення формули І мають такі значення: С1-С10алкілом є алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що має 1-10 атомів карбону, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторинний бутил, третинний бутил, пентил, ізопентил, гексил або гептил. Алкіл може бути заміщеним одним або більше з групи: С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Алкіли можуть містити один або більше гетероатомів, вибраних з О, N та S, тобто один або більше атомів карбону можуть бути заміненими таким гетероатомом. Прикладами таких груп є метил-етиловий етер, метилетиламін та метилтіометил. Алкіл може утворювати частину кільця. Один або більше атомів гідрогену алкілу можуть бути заміщеними на атом флуору. С2-С10алкенілом є алкеніл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що має 2-10 атомів карбону, наприклад, вініл, ізопропеніл та 1-бутеніл. Алкеніл може бути заміщеним одним або більше з групи: С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Алкеніли мо 87141 14 жуть містити один або більше гетероатомів, вибраних з О, N та S, тобто один або більше атомів карбону можуть бути заміненими таким гетероатомом. Один або більше з атомів гідрогену алкенілу можуть бути заміщеними на атом флуору. С2-С10алкінілом є алкініл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що має 2-10 атомів карбону, наприклад, етиніл, 2-пропініл та бут-2-иніл. Алкініл може бути заміщеним одним або більше з групи: С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Алкініли можуть містити один або більше гетероатомів, вибраних з О, N та S, тобто один або більше атомів карбону можуть бути заміненими таким гетероатомом. Один або більше з атомів гідрогену алкінілу можуть бути заміщеними на атом флуору. С3-С10циклоалкілом є циклічний алкіл, що має 3-10 атомів карбону, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Циклоалкіл може також бути ненасиченим. Циклоалкіл може бути заміщеним одним або більше з групи: С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Циклоа-лкіли можуть мати один або більше гетероатомів, вибраних з О, N та S, тобто один або більше атомів карбону можуть бути заміненими таким гетероатомом. Один або більше з атомів гідрогену циклоалкілу можуть бути заміщеними на атом флуору. С1-С10алкоксилом є алкоксил, що має 1-10 атомів карбону, наприклад, метоксил, етоксил, нпропоксил, н-бутоксил, ізопропоксил, ізобутоксил, вторинний бутоксил, третинний бутоксил, пентоксил, гексоксил або гептоксил. Алкоксил може бути циклічним, частково ненасиченим або ненасиченим, як-то пропеноксил або циклопентоксил. Алкоксил може бути ароматичним, як-то у бензилоксил або феноксил. Алкоксил може містити один або більше гетероатомів, вибраних з О, N та S, тобто один або більше атомів карбону можуть бути заміненими таким гетероатомом. Алкоксил може бути заміщеним одним або більше з групи: С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркап-то, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. С1-С10тіоалкоксилом є тіоалкоксил, що має 110 атомів карбону, наприклад, тіо-метоксил, тіоетоксил, н-тіопропоксил, н-тіобутоксил, тіоізопропоксил, тіоізобутоксил, вторинний тіобутоксил, третинний тіобутоксил, тіопентоксил, тіогексоксил або тіогепток-сил. Тіоалкоксил може бути ненасиченим, як-то тіопропеноксил або ароматичним, якто тіобензилоксил або тіофеноксил. Тіоалкоксил може бути заміщеним одним або більше з групи: С1-С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили. Термін арил тут визначено як ароматичне кільце, що має 6-14 атомів карбону, охоплюючи од 15 нокільцеві та поліциклічні сполуки, як-то феніл, бензил або нафтил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, як-то С1-С10алкіл, С2С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил, або один чи два арили або гетероарили, як-то у біфенілі. Поліциклічні кільця є насиченими, частково ненасиченими або насиченими. Термін гетероарил тут визначено як ароматичне кільце, що має 3-14 атомів карбону, охоплюючи однокільцеві та поліциклічні сполуки, де одним або кількома з кільцевих атомів є оксиген, нітроген або сульфур, як-то фураніл, тіофеніл або імідазопіридин. Гетероарил, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, як-то С1-С10алкіл, С2С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10циклоалкіл, С1С10алкоксил, С1-С10тіоалкоксил, галоген, гідроксил, меркапто, нітро, кето, карбонова кислота, естер карбонової кислоти, амід карбонової кислоти, нітрил або один чи два арили або гетероарили, як-то у біфеніл. Поліциклічні кільця є насиченими, частково ненасиченими або насиченими. Галоген вибрано з групи: хлор, флуор, бром або йод. Коли сполуки формули І мають принаймні один асиметричний атом карбону, вони можуть існувати у деяких стереохімічних формах. Заявлений винахід стосується суміші ізомерів а також індивідуальних стереоізомерів. Заявлений винахід крім того стосується геометричних ізомерів, ротаційних ізомерів, енантіомерів, рацематів та діастереоізомерів. Де відповідно, сполуки формули І можна застосовувати у нейтральній форм, наприклад, як карбонову кислоту, або у формі солі, переважно фармацевтично прийнятної солі, як-то солі натрію, калію, амонію, кальцію або магнію розглянутої сполуки. Сполуки формули І є корисними як позитивні алостеричні модулятори РГВ (рецептор ГАМКB). Позитивний алостеричний модулятор рецептору ГАМКВ визначено як сполуку, котра робить рецептор ГАМКВ більш чутливим до ГАМК та агоністів рецепторів ГАМКB зв'язуванням з рецепторним білком ГАМКВ на сайті відмінному застосованого ендогенним лігандом. Позитивний алостеричний модулятор РГВ діє синергічно з агоністом та збільшує потужність та/або притаманну ефективність агоністу рецептору ГАМКВ. Також показано, що позитивні алостеричні модулятори, діючі на рецептор ГАМКВ, можуть продукувати агоністичну дію. Тому сполуки формули І можуть бути ефективними як повні або часткові агоністи. Наступним аспектом винаходу є застосування сполук формули І у терапії. Як результат більшої чутливості рецептору ГАМКB до агоністів рецепторів ГАМКВ при застосуванні позитивного алостеричного модулятору спостерігають посилене інгібування минущої релаксації нижчого стравохідного сфінктера (МРНСС) для агоністу ГАМКB. Як результат, заявлений винахід стосується застосування позитивного алостеричного модулятору рецептору ГАМКB формули І, як 87141 16 варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, для отримання медикаменту для інгібування минущої релаксації нижчого стравохідного сфінктера (МРНСС). Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для попередження рефлюксу. Ще одним наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, для виробництва медикаменту для лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ХШСР). Ефективна терапія регургітації у дітей могла б бути важливим шляхом попередження, а також лікування хвороб легень внаслідок аспірації регургітованого вмісту шлунку, та для терапії поганого зростання ваги, серед іншого внаслідок надлишкової втрати живильної речовини. Таким чином, наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування хвороб легень. Ще одним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для терапії поганого зростання ваги. Ще одним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування або попередження астми, якто пов'язаної з рефлюксом астми. Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування або попередження ларингіту або хронічного ларингіту. Наступним аспектом заявленого винаходу є спосіб інгібування минущої релаксації нижчого стравохідного сфінктера (МРНСС), згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, застосовують до особи, що потребує такого інгібування. Ще одним аспектом винаходу є спосіб попередження рефлюксу, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого попередження. Ще одним наступним аспектом винаходу є спосіб лікування хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (ХШСР), згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Ще одним аспектом заявленого винаходу є спосіб лікування або попередження ре-гургітації, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження регургітації у дітей, згід 17 но з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Ще одним наступним аспектом винаходу є спосіб лікування, попередження або інгібування хвороби легень, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Хвороба легень, яку лікують, може серед іншого бути внаслідок аспірації регургітованого вмісту шлунку. Ще одним наступним аспектом винаходу є спосіб терапії поганого зростання ваги, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження астми, як-то пов'язаної з рефлюксом астми, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження ларингіту або хронічного ларингіту, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Наступним втіленням є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування функціонального шлунковокишкового розладу (FGD). Ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування функціонального шлунково-кишкового розладу, згідно з яким ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потерпає від вказаного стану. Наступним втіленням є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування функціональної диспепсії. Ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування функціональної диспепсії, згідно з яким ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, застосовують до особи, що потерпає від вказаного стану. Функціональна диспепсія стосується болю або дискомфорту, що знаходиться у вищій частині живота. Дискомфорт може характеризуватися або поєднуватися з вищою абдомінальною повнотою, почуттям швидкого насичення, здуттям живота або нудотою. Етіологічно пацієнтів з функціональною диспепсією можна поділити на дві групи: 1 - Пацієнти з ідентифікованою патофізіологічною або мікробіологічною анормальністю сумнівної клінічної релевантності (наприклад, гастрит від Helicobacter pylori, гістологічний дуоденіт, камені жовчного міхура, вісцеральна гіперчутливість, по 87141 18 рушення моторики шлунку та дванадцятипалої кишки) 2 - Пацієнти без ідентифікованого пояснення симптомів. Функціональна диспепсія може бути діагнозованою таким чином: Принаймні 12 тижні, котрі повинні не бути консекутивними протягом попередніх 12 місяців 1 - Постійної або рецидивної диспепсії (біль або дискомфорт у вищій частині живота) та 2 - Відсутність свідоцтв органічної хвороби (охоплюючи вищу ендоскопію), що можуть пояснити симптоми та 3 - Відсутність свідоцтв, що диспепсія винятково полегшується дефекацією або асоційована з початком зміни частоти або форми стулу. Функціональну диспепсію можна поділити на підгрупи на основі відмітної картини симптомів, якто диспепсія виразкового типу, диспепсія з порушенням моторики та неспецифічна диспепсія. Сучасна терапія функціональної диспепсії є винятково емпіричною та спрямована на полегшення видимих симптомів. Більшість звичайно застосованих терапій все ще охоплюють антидепресанти. Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування або попередження синдрому подразненого кишковику (СПК), як-то СПК з домінуванням запору, СПК з домінуванням діареї або СПК з домінуванням змінної перистальтики кишковику. Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження синдрому подразненого кишковику (СПК), згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. СПК тут визначено як хронічний функціональний розлад зі специфічними симптомами, що охоплюють постійний або рецидивний абдомінальний біль та дискомфорт, що супроводжується зміненою функцією кишковику, часто з абдомінальним здуттям живота та абдомінальним розтяганням. Це загалом поділено на 3 підгрупи згідно з домінуючою картиною кишковику: 1 - домінування діареї 2 - домінування запору 3 - змінна перистальтика кишковику. Абдомінальний біль або дискомфорт є ознакою СПК та поділений на три підгрупи. СПК симптоми розподілені на групи згідно з Римськими критеріями та послідовно модифіковані згідно з Римськими критеріями II. Ця узгодженість в описуванні симптоми допомогла досягти згоди у плануванні та оцінці СПК клінічних досліджень. Римськими критеріями діагностики II є: 1 - Наявність абдомінального болю або дискомфорту протягом принаймні 12 тижнів (не обов'язково послідовно) поза межами попередніх років 2 - Два або більше з наступних симптомів: a) Полегшення при дефекації 19 b) Початок, асоційований зі зміною частоти стулу c) Початок, асоційований зі зміною консистенції стулу Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування або попередження розладів центральної нервової системи, як-то тривожність. Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження розладів центральної нервової системи, як-то тривожність, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Наступним аспектом винаходу є застосування сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, для виробництва медикаменту для лікування або попередження депресії. Наступним аспектом винаходу є спосіб лікування або попередження депресії, згідно з яким фармацевтично та фармакологічно ефективну кількість сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, застосовують до особи, що потребує такого лікування. Для цього винаходу, термін «агоніст» охоплює повні агоністи а також часткові агоністи, де «частковий агоніст» охоплює сполуку здатну частково, але не повністю активувати рецептори ГАМКB. Вираз «МРНСС», минуща релаксація нижчого стравохідного сфінктера, тут визначено згідно з [Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R, Blackshaw, L.A, Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.601610]. Вираз «рефлюкс» визначено як рідину з шлунка, що попадає у стравохід, оскільки механічний бар'єр тимчасово втрачається у цей час. Вираз «ХШСР», хвороба шлунковостравохідний рефлюкс, визначено згідно [van Heerwarden, Μ.Α., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp.759-774]. «Комбінація» згідно з винаходом може охоплювати «визначену комбінацію» або як «комплект комбінованих частин». «Визначена комбінація» визначена як комбінація, де (і) сполука формули і; та (іі) агоніст рецептору ГАМКВ наявні в одній одиниці. Одним прикладом «визначеної комбінації» є фармацевтична композиція, де (і) сполука формули І та (іі) агоніст рецептору ГАМКB наявні у суміші. Ще одним прикладом «визначеної комбінації» є фармацевтична композиція, де (і) сполука формули І та (іі) агоніст рецептору ГАМКB наявні в одній одиниці не у суміші. «Комплект комбінованих частин» визначено як комбінацію де (і) сполука формули І та (іі) агоніст рецептору ГАМКВ наявні у більше, ніж в одній одиниці. Одним прикладом «комплекту комбінованих частин» є комбінація, де (і) сполука формули І та (іі) агоніст рецептору ГАМКB наявні окремо. Компоненти «комплекту комбінованих частин» можна 87141 20 застосувати одночасно, послідовно або окремо, тобто окремо або разом. Термін «позитивний алостеричний модулятор» визначено як сполуку, котра робить рецептор більш чутливим до агоністів рецепторів зв'язуванням з рецепторним білком на сайті, відмінному від застосованого ендогенним лігандом. Термін «терапія» та термін «лікування» також охоплюють «профілактику» та/або попередження якщо не вказане інше. Терміни «терапевтичний» та «терапевтично» є відповідними. Фармацевтичні композиції Сполуку формули І можна формувати саму або у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB. Для клінічного застосування, сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, згідно з заявленим винаходом відповідним чином формують у фармацевтичні композиції для перорального застосування. Також ректальне, парентеральне або будь-як інше застосування може бути розглянуте фахівцем у композиціях. Таким чином, сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, формують з фармацевтично та фармакологічно прийнятним носієм або ад'ювантом. Носій може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого розріджувачу. При отриманні пероральних фармацевтичних композицій згідно з винаходом, сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, що треба формувати, змішують з твердими порошковими інгредієнтами, як-то лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, крохмаль, амілопектин, похідні целюлози, желатин, або ще один придатний інгредієнт, а також з дезинтеграторами та мастилами, як-то магній стеарат, кальцій стеарат, натрій стеарил-фумарат та поліетиленгліколеві воски. Суміш тоді обробляють у гранули або пресують у таблетки. М'які желатинові капсули можна отримувати з капсул, що містять суміш сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, з рослинною олією, жиром, або іншим придатним носієм для м'яких желатинових капсул. Тверді желатинові капсули можуть містити сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКB, у комбінації з твердими порошковими інгредієнтами, як-то лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, амілопектин, похідні целюлози або желатин. Дозовані одиниці для ректального застосування можна отримувати (і) у формі свічок, котрі містять активну субстанцію, змішану з нейтральної жировою основою; (іі) у формі желатинової ректальної капсули, котра містить сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, у суміш з рослинною олією, парафіновим маслом, або іншим придатним носієм для желатинових ректальних капсул; (ііі) у формі готової мікроклізми; або (iv) у формі сухої композиції мікроклізми для виготовлення з придатним розчинником для негайного застосування. Рідкі препарати для перорального застосування можна отримувати у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів або суспензій, що містять 21 сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, та додаткової композиції, що складається з цукру або солодких спиртів, та суміші етанолу, води, гліцерину, пропіленгліколю та поліетиленгліколю. Якщо потрібно, такі рідкі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та карбоксиметилцелюлозу або інші загусники. Рідкі препарати для перорального застосування можна також отримувати у формі сухого порошку для виготовлення з придатним розчинником для негайного застосування. Розчини для парентерального застосування можна отримувати як розчин сполуки формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, у фармацевтично прийнятному розчиннику. Ці розчини можуть також містити стабілізатори та/або буфери та розділені на одиничні дози у формі ампул або склянок. Розчини для парентерального застосування можна також отримувати як сухий препарат для виготовлення з придатним розчинником для негайного приймання. Згідно з одним аспектом заявленого винаходу, сполуку формули І, як варіант, у комбінації з агоністом рецептору ГАМКВ, можна застосувати раз або двічі на добу, залежно від суворості стану пацієнта. Звичайною добовою дозою сполуки формули І є від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла особи, яку лікують, але це залежатиме від різних факторів, як-то шляху застосування, віку та мас пацієнта, а також суворості стану пацієнта. Способи отримання Сполуки формули І заявленого винаходу, де R1, R2, R3 та R4 визначені вище, можна отримувати наступними загальними способами [Схема 1; Tetrahedron (1982), 38: 1435-1441]. де аміноімідазоли (II) ефективно ацилують у (І), застосовуючи ацилхлориди (звичайно 1,5-2,5 еквіваленти) в органічних розчинниках, як-то ТГФ або подібне. Реакцію проводять у присутності діізопропілетиламу на полімерній підкладці (PSDIPEA; 1,5-3 еквіваленти) при температурі між зовнішньою та 50°С з перемішуванням протягом 418 годин. Фільтрування реакційної суміші через нуклеофільну аніонообмінну смолу Isolute-NH2, елювання ТГФ та випарювання у вакуумі дає потрібні продукти як масла або аморфні тверді продукти. Аміноімідазоли (II) отримують з інтермедіатів (III) або (IV) нагріванням реагентів в основних умовах з альфа-галогенкарбонільною сполукою [Схема 2; Tetrahedron Lett. (1966), 1885-1889 та Monatshefte fur Chemie (1976), 107: 1413-1421] 87141 22 Інтермедіат (III), де R2 – С1-C7алкоксил, отримують заміщенням тіометоксилу в ін-термедіат (IV) відповідним С1-С7алкоксилом за схемою 3. Інтермедіат (IV) отримують обробкою диметилціанодитіоімідокарбонату в етанолі 1-2 еквівалентами первинного аміну та нагріванням при кипінні під зворотним холодильником протягом 3-5 годин (дивись схему 4). Реакційній суміші дають охолонути, випарюють у вакуумі та тоді потрібні сполуки збирають фільтруванням безпосередньо або після осадження продукту додаванням води. Альтернативний шлях до інтермедіату (II) полягає в обробці інтермедіату (IV) альфагалогенкарбонільною сполукою у присутності основи, як-то калій карбонат, отримуючи інтермедіат (V). Наступна обробка інтермедіату (V) нуклеофілами, як-то, наприклад, похідні алкоксилу або тіоалкоксилу (наприклад, NaOMe, NaOEt), дає інтермедіат (II) через тіометильне заміщення та замикання кільця. Крім того, інтермедіат (II) можна отримувати аналогічно описаному вище застосуванням дифенілціанокарбонімідату як вихідного матеріалу замість диметилціанодитіоімідокарбонату [Схема 6; порівняння з Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2225-2228 та Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4225-4229]. 23 87141 24 Приклад 1: Синтез 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-[(3,4-дихлорбензоїл)аміно]-2-(метилтіо)1-(фенілметил)-етилового естеру Паралельний синтез 4-ациламіно-1Н-імідазол5-карбонової кислоти етилових естерів До 80 комірок тефлонового 96-коміркового блоку Robbins Flex Chem додають діізопропілетиламін на полімерній підкладці (35мг, 3,5ммоль/г), застосовуючи завантажувач Titan Resin Loader™. До цих 80 комірок послідовно додають 1Німідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-2(метилтіо)-1-(фенілметил)-етиловий естер у ТГФ (600мкл, 0,05ммоль), а потім 1 з 80 ацилхлоридів (2-2,5екв.), розчинених у ТГФ (600мкл). Блок закривають та ротують протягом 18 годин при кімнатній температурі, після чого кожну комірку фільтрують через Isolute-NH2 (200мг), елюючи ТГФ (1,5мл). ТГФ випарюють у вакуумі для отримання ацилованих продуктів як аморфних твердих продуктів або масел. Паралельний синтез 4-ациламіно-1Н-імідазол5-карбонової кислоти етилових естерів До 24 комірок тефлонового 96-коміркового блоку Robbins Flex Chem додають діізопропілетиламін на полімерній підкладці (70мг, 3,5ммоль/г), застосовуючи завантажувач Titan Resin Loader™. До цих комірок послідовно додають 1 з 8 аміноімідазолів на колонку у ТГФ (600мкл, 0,1ммоль), а потім 1 з 3 ацилхлоридів (2-2,5екв.) на ряд, розчинених у ТГФ (600мкл). Блок закривають та ротують протягом 18 годин при кімнатній температурі, після чого кожну комірку фільтрують через Isolute-NH2 (400мг), елюючи ТГФ (2,5мл). ТГФ випарюють у вакуумі для отримання ацилованих продуктів як аморфних твердих продуктів або масел. Приклади 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аіиіно-2(метилтіо)-1-(фенілметил)-етиловий естер (29мг, 0,1ммоль) розчиняли у ТГФ (700мкл) у склянці 1мл. 50мг діізопропілетиламу на полімерній підкладці (3,5ммоль/г), а потім додавали 3,4дихлорбензоїлхлорид (31мг, 0,15ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі та тоді фільтрували через колонку Isolute-NH2 (200мг), промиваючи ТГФ (1мл). ТГФ випарювали у вакуумі для отримання продукту (35мг, 75%). ЯМР 1Н 400МГц (CDCI3): 1,15(31-1, t, СООСН2СН3), 2,85 (3Н, с, SCH3), 4,3 (2Н, q, СООСН2СН3), 5,45 (2Н, с, Ar-CH2), 7,1 (2Н, Ar-H), 7,27,35 (3Н, m, Ar-H), 7,55(1Η, Ar-Η), 7,75 (1H, Ar-H), 8,05 (1H, Ar-H), 10,0 (1H, с, NH) Приклад 2: Синтез 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)етилового естеру (застосованого як інтермедіат) Карбамімідотіонової кислоти, N'-ціано-N(фенілметил)-, метиловий естер (2г, 9,7ммоль), брометилацетат (1,79г, 10,7ммоль) та калій карбонат (1,48г, 10,7ммоль) розчиняли/суспендували у ДМФ (20мл) та перемішували протягом 1 години при 60°С. Протягом того ж часу 0,56г металевого натрію розчиняли у 12мл етанолу (99,9%). Реакційну суміш охолоджували та розчин натрій етоксиду додавали краплями протягом 5 хвилин. Реакційну суміш тоді доводили до 90°С протягом 5 хвилин, охолоджували до кімнатної температури та додавали воду до осадження продукту. Продукт фільтрували та промивали сумішшю етанол/вода (1:1) для отримання 1,9г (67%) 1Н-імідазол-5карбонової кислоти 4-аміно-2-(метилтіо)-1(фенілметил)-етилового естеру. 0,5г перекристалізовували з етанолу/води для отримання >95% чистого (410мг) 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти 4-аміно-2-(метилтіо)-1-(фенілметил)-етилового естеру. ЯМР 1Н 400МГц (CDCI3): 1,15(3Н, t, СООСН2СН3), 2,60 (3Н, с, SCH3), 4,25 (2Н, q, СООСН2СН3), 4,95(1Η, br. с, NH2), 5,40 (2Н, с, АrСН2), 7,1 (2Н, Аr-Н), 7,2-7,35 (3Н, m, Аr-Н) 25 Приклад 3: Синтез карбамімідотіонової кислоти, N'-ціано-N-(фенілметил)-, метилового естеру (застосованого як інтермедіат) До диметилціанодитіоімідокарбонату (8,2г, 56ммоль) розчиненого в етанолі (150мл, 99,9%) додавали бензиламін (10г, 93ммоль). Утворювався тонкий білий осад після приблизно 10 с Суміш гріли при кипінні під зворотним холодильником протягом 3 годин. Реакційну суміш охолоджували до 87141 26 кімнатної температури та утворений осад збирали фільтруванням та промивали етанолом (вихід 6,43г). Фільтрат випарювали та додавали етанол (50мл). Утворений білий осад фільтрували, промивали етанолом для отримання другої партії (вихід 2,66г). Загальний вихід карбамімідотіонової кислоти, N'-ціано-N-(фенілметил)-, метилового естеру був 79%. ЯМР 1Н 400МГц (ДМСО): 2,6 (3Н, с, SCH3), 4,5 (2Н, с, Аr-СН2), 7,2-7,4 (5Н, m, Аr-Н), 8,9 (2Н, br. с, NH2) Наступні сполуки синтезували аналогічно способу з прикладу 1 (RT= час затримки, ЕР+= електророзпилення МС, тобто молекулярна маса+1): 27 87141 28 29 87141 30 31 87141 32 33 87141 34 35 87141 36 37 87141 38 39 87141 40 41 87141 42 43 87141 44 45 87141 46 47 87141 48 49 87141 50 51 87141 52 53 87141 54 55 87141 56 57 87141 58 59 87141 60