Кристалічна форма 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-n-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід мезилату (варіанти), спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб лікування шлунково-кишкових розладів

1. 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат та його кристалічні форми. 2. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма А 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід 2 (19) 1 3 1095,5 1059,7 84443 21,5 20,4 5. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється триклинною елементарною коміркою з параметрами: а=8,4Å, b=14,2Å, с=19,9Å, α=93°, β=100°, γ=97°. 6. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі dвеличини: Зсув часто ти комбінаційного розсіяння (см -1) 2937,4 2928,8 1671,4 1617,0 1590,3 1533,8 1480,7 1461,0 1426,4 1417,3 1394,4 1383,1 1357,5 1305,8 1280,3 1254,9 1163,5 4 196,8 26,6 Форма В d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 11,8 8,3 4,72 11,1 5,9 4,52 9,8 5,5 7. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняє ться спектром комбінаційного розсіяння, який демонструє по суті відносні інтенсивності більші 18,6: Відносна інтенсивність Зсув часто ти комбінаційного розсіяння (см -1) Відносна інтенсивність 53,5 41,9 33,5 47,9 39,1 20,9 20,9 21,4 81,9 100,0 50,2 59,1 20,9 24,7 19,1 55,8 22,8 1100,1 1040,8 964,9 888,2 871,9 777,4 751,4 710,3 553,1 536,1 501,3 382,3 353,1 335,5 285,4 241,1 198,9 21,9 50,7 18,6 34,4 28,4 31,6 19,1 18,6 26,0 26,5 31,2 22,3 25,6 32,1 22,8 41,4 22,3 8. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма С 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі dвеличини: Форма С d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 13,1 5,7 3,57 10,7 4,88 3,51 6,8 4,39 9. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма D 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі dвеличини: Форма D d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 13,8 6,4 3,55 9,1 5,1 2,38 6,9 4,62 10. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма D 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняє ться триклинною елементарною коміркою з параметрами: а=8,6Å, b=15,9Å, с=19,4Å, α=70°, β=89°, γ=75°. 11. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма Е 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі dвеличини: Форма Е d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å 12,5 6,1 3,88 10,1 5,1 3,71 9,5 4,61 12. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма F 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняється рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі dвеличини: 5 84443 Форма F d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 13,5 5,8 3,70 7,9 5,0 3,63 6,9 3,96 13. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма G 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняє ться рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі d-величини: Форма G d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 13,6 6,4 3,82 10,1 5,7 3,61 9,2 5,1 14. Сполука за п. 1, де кристалічною формою є форма Н 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, яка відрізняє ться рентгенограмою порошку, яка демонструє по суті такі d-величини: Форма Н d-величина d-величина d-величина (Å) (Å) (Å) 11,1 6,3 3,84 8,0 5,4 3,59 7,1 4,01 15. 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, який відрізняється тим, що є сумішшю дво х або більше кристалічних форм 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату за пп. 2-14. 16. 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, який відрізняється тим, що є сумішшю форми А та форми В. 17. 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, який відрізняється тим, що є сумішшю дво х або більше форм А, В та Н. 18. Спосіб отримання форми А за будь-яким з пп. 2-4, при якому здійснюють етапи: a) розчинення або суспендування 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксаміду у придатному розчиннику; b) додавання метилсульфокислоти при вищій температурі; c) кристалізації з розчину або суспензії, та d) виділення отриманої таким чином форми А. 19. Спосіб отримання форми В за будь-яким з пп. 5-7, при якому здійснюють етапи: a) розчинення або суспендування 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксаміду у придатному розчиннику; b) додавання метилсульфокислоти при нижчій температурі; c) кристалізації з розчину або суспензії; та 6 d) виділення отриманої таким чином форми В. 20. Спосіб отримання форми А за будь-яким з пп. 2-4, при якому здійснюють етапи: a) розчинення або суспендування будь-якої форми 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату у придатному розчиннику; b) кристалізації з розчину або суспензії при вищій температурі, як варіант, застосовуючи форму А, щоб індукувати кристалізацію, та c) виділення отриманої таким чином форми А. 21. Спосіб отримання форми В за будь-яким з пп. 5-7, при якому здійснюють етапи: a) розчинення або суспендування будь-якої форми 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату у придатному розчиннику; b) кристалізації з розчину або суспензії при нижчій температурі, як варіант, застосовуючи форму В, щоб індукувати кристалізацію, та c) виділення отриманої таким чином форми В. 22. Спосіб отримання форми А за п. 20, де формою 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату є форма В. 23. Спосіб отримання форми В за п. 21, де формою 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату є форма А 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. 24. Спосіб за будь-якими пунктами 18 або 19, який полягає у засіванні розчину або суспензії, щоб індукувати кристалізацію. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 18, 20, 22 та 24, де вищою температурою є температура 40 °С або вище. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 19, 21, 23 та 24, де нижчою температурою є температура нижча 40 °С. 27. 2,3-Диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат форми А або форми В, отриманий за будь-якими пунктами 18-26. 28. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну з кристалічних форм 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату за будь-яким з пп. 1-14 у суміші принаймні з одним фармацевтично прийнятним наповнювачем. 29. Застосування 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату за будь-яким з пп. 1-14 у терапії. 30. Застосування 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату за будь-яким з пп. 1-14 як активної складової у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні або попередженні шлунково-кишкових розладів. 31. Застосування за п. 30, де шлунково-кишковими розладами є шлунково-кишкові запальні хвороби або залежні від кислоти шлункові хвороби. 32. Застосування за п. 30, де шлунково-кишковими запальними хворобами або залежними від кислоти 7 84443 8 шлунковими хворобами є гастрит, шлункова виразка, дуоденальна виразка, хвороба травних органів, рефлюксний езофагіт, синдром ЗолінгераЕлісона, гастриноми, сильна кровотеча у верхній частині шлунково-кишкового тракту. 33. Застосування за п. 30, що полягає у лікуванні або попередженні симптомів хвороби шлунковостравохідний рефлюкс (GERD), печії, регургітації, хвороби кислотний рефлюкс, яка потребує коротко- та довготермінової терапії, порушення сну, обумовленого прихованим шлунково-стравохідним рефлюксом, придушення Helicobacter pylori, нудоти, блювання, обумовленої хіміотерапією або післяопераційними станами, та укривання виразками внаслідок стресу. 34. Застосування за п. 30, що полягає у лікуванні або попередженні симптомів хвороби шлунково стравохідний рефлюкс (GERD), яке охоплює лікування ерозійного езофагіту, симптоматичної GERD, підтримування вилікуваного ерозійного езофагіту та довготермінову терапію симптоматичного GERD. 35. Застосування за п. 30, що полягає у лікуванні або попередженні розладів дихальних шля хів. 36. Застосування за п. 35, де розладами дихальних шляхів є бронхіт, хронічна обструктивна хвороба легенів (COPD), астма, пневмонія, пневмосклероз, аспірація кислоти та кислотна астма. 37. Спосіб лікування шлунково-кишкових розладів, при якому вводять страждаючому від них пацієнту терапевтично ефективну кількість 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату за будь-яким з пп. 1-14. Заявлений винахід стосується 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату та його нових кристалічних форм. Подалі заявлений винахід також стосується застосування названої сполуки для лікування шлунковокишкових розладів, фармацевтичних композицій, що їх містять та способів їх отримання. При утворенні композиції ліків важливо, щоб їх субстанція мала форму, котру можна зручно обробляти та переробляти. Це є важливим не тільки з точки зору на отримання комерційно життєздатного способу виробництва, але також з точки зору подальшого виробництва фармацевтичних композицій, які містять активну сполуку. Подалі у виробництві пероральної композиції ліків важливим є забезпечення надійного відтвореного та постійного профілю концентрації ліків у плазмі після застосування пацієнтом. Хімічна стабільність, стабільність твердого стану, та "строк життя" активних складових також є дуже важливими факторами. Потрібно, щоб субстанція ліків та композиції, що її містять, були здатними ефективно зберігатися значні періоди часу без значної зміни у фізико-хімічних характеристиках активної складової, наприклад, їх хімічного складу, густини, гігроскопічності та розчинності. Аморфні матеріали можуть представляти проблеми щодо цього. Наприклад, такі матеріали, звичайно, є більш важкими в застосуванні та формуванні, забезпечують ненадійну розчинність, та часто бувають більш нестабільними. Таким чином, у виробництві комерційно життєздатної та фармацевтично прийнятної композиції ліків є важливим запропонувати, де можливо, по суті ліки у кристалічній та стабільній формі. [Міжнародні заявки на патент WO 99/55705 та WO 99/55706] розкривають ряд сполук, визначених як похідні імідазопіридину, котрі є калійконкурентними блокаторами секреції кислоти, PCAB, дивись також [N.Vakil, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volume 19, Issue 10, Page 1041, May 2004]. Фіг.1 - рентгенодифрактограма порошку форми А 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.2 - рентгенодифрактограма порошку форми В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.3 - рентгенодифрактограма порошку форми C 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.4 - рентгенодифрактограма порошку форми E 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.5 - рентгенодифрактограма порошку форми F 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.6 - рентгенодифрактограма порошку форми G 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.7 - рентгенодифрактограма порошку форми H 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.8 - спектр комбінаційного розсіяння форми А 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Фіг.9 - спектр комбінаційного розсіяння форми В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Несподівано було знайдено, що 2,3-диметил8-(2,6-диметилбензиламіно)-ІЧ-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат може існувати у більш ніж одній кристалічній формі. Кристалічні форми позначено далі як 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Мгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід 9 84443 метилсульфонат, форма А, форма В, форма C, форма D, форма E, форма F, форма G та форма H та також як кристалічні форми винаходу. Індексація А, В, C, D, E, F, G та H стосується порядку в часі, коли форми винайдено, незалежно від їх термодинамічної стабільності. Різні кристалічні форми можна далі позначити як форму А, форму В, форму C, форму D, форму E, форму F, форму G та форму H. Зрозуміло, що це означає різні кристалічні форми A-H 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Мгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, та буде полегшувати читання та запобігати помилкам. Таким чином, згідно з метою заявленого винаходу запропоновано кристалічні форми 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату з різними корисними властивостями та/або діями. Згідно з аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму А. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилЗсув часто ти комбінаційного розсіяння (см -1) 2935,9 1671,2 1617,7 1597,2 1590,4 1533,9 1484,4 1427,1 1415,8 1392,9 1383,1 1296,2 1271,1 1258,2 1095,5 1059,7 10 імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму А, характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.1, що демонструє по суті такі dвеличини: Форма А d-величина (Å) d-величина (Å) 11,4 5,7 9,3 4,72 7,8 4,35 d-величина (Å) 3,92 3,18 Згідно із наступним аспектом заявленого винаходу 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму А характеризують моноклінною елементарною коміркою з параметрами: а=8,6Å, b=18,7Å, c=15,8Å, a=90°, b=113°,g=90°. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму А, характеризують спектром комбінаційного розсіяння на Фіг.8. Піки спектру з відносними інтенсивностями більше 18,6 спостерігають з таким зсувом частот комбінаційного розсіяння (см 1): Відносна інтенсив- Зсув часто ти комбінаційного роз- Відносна інтенсивність сіяння (см-1) ність 56,2 1042,3 41,6 31,8 877,6 33,6 56,6 781,7 28,1 35,8 708,6 18,6 39,4 554,9 23,7 26,3 542,8 22,3 22,6 535,7 25,9 100,0 501,2 29,9 85,8 379,6 25,2 46,7 352,9 22,6 55,8 338,1 28,8 20,1 268,3 22,3 25,5 239,7 39,8 42,0 228,2 33,2 21,5 196,8 26,6 20,4 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму В. 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]пiридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму В. Згідно із заявленим винаходом характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.2, що демонструє по суті такі dвеличини: Форма В d-величина (Å) d-величина (Å) 11,8 8,3 11,1 5,9 9,8 5,5 d-величина (Å) 4,72 4,52 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму В згідно із наступним аспектом заявленого винаходу характеризують триклинною елементарною коміркою з параметрами: 11 84443 а=8,4Å, b=14,2Å, с=19,9Å, a=93°, b=100°, g=97°. 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму В, згідно із заявленим Зсув часто ти комбінаційного розсіяння (см-1) 2937,4 2928,8 1671,4 1617,0 1590,3 1533,8 1480,7 1461,0 1426,4 1417,3 1394,4 1383,1 1357,5 1305,8 1280,3 1254,9 1163,5 Форма C d-величина (Å) 5,7 4,88 4,39 d-величина (Å) 3,57 3,51 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму D. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму D характеризують наданою рентгенограмою порошку, що демонструє по суті такі dвеличини: d-величина (Å) 13,8 9,1 6,9 Форма D d-величина (Å) 6,4 5,1 4,62 винаходом, характеризують спектром комбінаційного розсіяння на Фіг.9. Піки спектру з відносними інтенсивностями більше 18,6 спостерігають з таким зсувом частот комбінаційного розсіяння (см -1): Відносна інтенсив- Зсув часто ти комбінаційного роз- Відносна інтенсиність сіяння (см-1) вність 53,5 1100,1 21,9 41,9 1040,8 50,7 33,5 964,9 18,6 47,9 888,2 34,4 39,1 871,9 28,4 20,9 777,4 31,6 20,9 751,4 19,1 21,4 710,3 18,6 81,9 553,1 26,0 100,0 536,1 26,5 50,2 501,3 31,2 59,1 382,3 22,3 20,9 353,1 25,6 24,7 335,5 32,1 19,1 285,4 22,8 55,8 241,1 41,4 22,8 198,9 22,3 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму C. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму C характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.3, що демонструє по суті такі dвеличини: d-величина (Å) 13,1 10,7 6,8 12 d-величина (Å) 3,55 2,38 Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму D крім того характеризують триклинною елементарною коміркою з параметрами: а=8,6Å, b=15,9Å, с=19,4Å, a=70°, b=89°, g=75°. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму E. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму E характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.4, що демонструє по суті такі dвеличини: d-величина (Å) 12,5 10,1 9,5 Форма E d-величина (Å) 6,1 5,1 4,61 d-величина (Å) 3,88 3,71 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-М-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму F. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-М-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму F характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.5, що демонструє по суті такі dвеличини: 13 d-величина (Å) 13,5 7,9 6,9 Форма F d-величина (Å) 5,8 5,0 3,96 84443 d-величина (Å) 3,70 3,63 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму G. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму G характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.6, що демонструє по суті такі dвеличини: Форма G d-величина (Å) d-величина (Å) 13,6 6,4 10,1 5,7 9,2 5,1 d-величина (Å) 3,82 3,61 Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму H. Згідно із заявленим винаходом 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форму H характеризують рентгенограмою порошку на Фіг.7, що демонструє по суті такі dвеличини: d-величина (Å) 11,1 8,0 7,1 Форма H d-величина (Å) 6,3 5,4 4,01 d-величина (Å) 3,84 3,59 Вищенаведені піки, ідентифіковані dвеличинами, розрахованими за формулою Брегга та інтенсивностей, отримували з дифрактограми форми А, форми В, форми C, форми D, форми E, форми F, форми G та форми H, відповідно, 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Тільки головні піки, що є найбільш характеристичними, важливими, ясно вираженими та/або відтворювальними, зводились до таблиці, але додаткові піки можна витягнути з дифрактограми, застосовуючи звичайні способи. Присутність цих головних піків, відтворюваних у межах похибки (±2 на останній даний десятковий розряд), є в більшості обставин достатнім, щоб визначити присутність названих кристалічних модифікацій. Сполуку винаходу 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форма А, отриману згідно із заявленим винаходом, аналізували, характеризували та диференціювали від 14 форм В, C, форми D, E, F, G та H дифракцією рентгенівських променів на порошку, котра по суті є відомою. Іншою придатною технікою, щоб аналізувати, характеризувати та відрізняти форму А від інших кристалічних форм, як-то форми В, є спектроскопія комбінаційного розсіювання. Аналіз, характеристику та диференціювання форм В, C, D, E, F, G та H, можна провести відповідним способом. 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форма А та 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форма В є кристалічними формами, які демонструють корисні властивості, як-то зручне маніпулювання, а також хімічну та фізичну стабільність. 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат, форми А, В, C, D, E, F, G та H, тобто кристалічні форми заявленого винаходу, можна кристалізувати в одному окремому розчиннику, у суміші розчинників, або в їхній водній суміші. Придатними розчинниками, застосовними для кристалізації, є вода, спирти, як-то нижчі спирти, кетони, етери, естери, галогеналкани, алкани, галогенбензоли, аліфатичні нітрили та ароматичні розчинники, як-то толуол або ксилол. Однак, цей перелік розчинників не є вичерпним. Термін "нижчий спирт" тут о хоплює С1-C5спирт із лінійним чи розгалуженим ланцюгом, як-то С2-С3-спирт із лінійним чи розгалуженим ланцюгом. Іншими прикладами є метанол, етанол, ізопропанол, та бутанол. Кристалізації сполук заявленого винаходу з відповідної системи розчиннику, яка містить, принаймні, один розчинник, можна досягати перенасиченням системи у розчиннику, випарюванням розчиннику, зниженням температури та/або додаванням антирозчиннику (тобто розчиннику, у котрому сполуки винаходу погано розчиняються). Кристалізацію можна ініціювати та/або здійснювати із засіванням кристалами відповідних кристалічних сполук винаходу або без нього. Кристалізацію сполук заявленого винаходу можна досягати утворенням солі на місці, починаючи з чистого 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксаміду, а також, починаючи з 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату будь-якої форми, або сумішей будь-яких форм. Кристалізація не гідрату або гідрату, не сольвату або сольвату залежить від кінетики та умов рівноваги відповідних форм у конкретних умовах. Таким чином, як може оцінити спеціаліст, кристалічна форма, яку отримують, залежить від кінетикита термодинаміки процесу кристалізації. У відповідних умовах (система розчинників, температура, тиск та концентрація сполуки винаходу) одна кристалічна форма може бути більш стабільною ніж інша (або дійсно будь-яка інша). Однак, кристалічні форми, що мають відносно низьку термодинамічну 15 84443 стабільність, можуть бути кінетично кращими. Таким чином, крім того, фактори кінетики, як-то час, профіль забруднення, перемішування, присутність або відсутність засівання т.д., також можуть впливати на форму, що кристалізується. Однією метою заявленого винаходу є забезпечення способів отримання форм А, В, C, D, E, F, G та H 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Форми А 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату можна досягти кристалізацією з нижчого спирту або їх суміші, або з їх водної суміші. Кристалізацію виконують при вищій температурі, тобто при температурі 40°C або більше, переважно при температурі 50°C або більше. Форми В 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату можна досягти кристалізацією з нижчого спирту, або їх суміші, або з їхньої водної суміші. Кристалізацію виконують при нижчій температурі, тобто при температурі нижче 40°C, переважно при кімнатній температурі, тобто при приблизно 20°С або нижче. Форм С, D та E 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату можна досягти кристалізацією форми А або сумішей із формою В із води, або водного нижчого спирту. Залежно від кількості присутньої води, а також температур протягом способу отримуються різні кристалічні форми C, D та E. Форми F 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату можна досягти кристалізацією із суміші води та нижчого спирту, виконаної при нижчій температурі, переважно при кімнатній температурі, найкраще нижче кімнатної температури. Форми G 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат та форми H 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метил-сульфонату можна досягти кристалізацією з метанолу або етанолу, відповідно. Кристалізацію форми H виконують при низькій температурі, переважно при кімнатній температурі, найкраще нижче кімнатної температури. Для того, щоб забезпечити отримання конкретної кристалічної форми при відсутності по суті інших кристалічних форм, кристалізацію переважно виконують засіванням кристалами бажаної кристалічної форми. Це застосовують конкретно до кожної з конкретних кристалічних форм, котрі описано у прикладах. Засівання всіх форм можна досягти звичайними способами, наприклад, повторюваною кристалізацією конкретної кристалічної форми. Форми А та В 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, досяжні згідно із заявленим винаходом, є по суті вільни 16 ми від інших кристалічних та некристалічних форм 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Під терміном "по суті вільна від інших кристалічних та некристалічних форм 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-Nгідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату" мається на увазі, що бажана кристалічна форма 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату містить менше 10%, переважно менше 5%, більш переважно менше 3% та ще краще менше 1% будь-яких інших форм 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. В іншому аспекті винаходу запропоновано суміші різних кристалічних форм 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Суміші можуть містити дві або більше будь-яких із кристалічних форм A, C, В, D, E, F, G або H. Такі суміші можна також отримувати просто змішуванням двох або більше кристалічних форм. Кілька особливих комбінацій кристалічних форм винаходу можуть бути переважними, як-то комбінація двох або і більше кристалічних форм А, В та H, комбінація двох, або більше кристалічних форм C, D та E, або комбінація кристалічних форм E та G. В одному аспекті винаходу запропоновано суміші, які містять одну або більше різних кристалічних форм A, C, D, E, F, G або H разом із формою В, де досяжна кількість форми В дорівнює 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%,18%, 19%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% (за масою). Такі суміші можна також отримувати просто змішуванням різних кристалічних форм, тобто змішуванням одної або більше форми А, форми C, форми D, форми E, форми F, форми G та форми H із формою В. В одному аспекті винаходу запропоновано суміші форми А та форми В, де досяжна кількість форми В дорівнює 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% (маси). Так суміші можна також отримувати просто змішуванням двох форм, форми А та форми В. У подальшому аспекті винахід стосується сполуки винаходу для застосування у терапії, зокрема, для застосування супроти шлунково-кишкових запальних хвороб. Згідно з винаходом також запропоновано застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для інгібування секреції шлункової кислоти або для лікування шлунковокишкової запальної хвороби. Згідно з винаходом сполуки, таким чином, можна застосовувати для попередження та лікування шлунково-кишкової запальної хвороби та залежних від кислоти шлункових хвороб у ссавців, о хоп 17 84443 люючи людину, як-то гастриту, виразки шлунку, дуоденальної виразки, хвороб травних органів, рефлюкс-езофагіту та синдрому ЗолінгераЕлісона. Крім того, сполуки можна застосовувати для лікування інших шлунково-кишкових розладів, де бажаною є шлункова антисекреторна дія, наприклад, у пацієнтів із гастриномами та у пацієнтів із сильною кровотечею у верхній частині шлунково-кишкового тракту. Сполуки також можна застосовувати для ефективного контролю та лікування печії та інших симптомів хвороби шлунково-стравохідний рефлюкс (GERD), тобто лікування ерозійного езофагіту, догляду при ерозійному езофагіті, симптоматичного GERD, довготермінової терапії симптоматичного GERD; печії; регургітації; викорінення Helicobacter pylori; коротко- та довготермінової терапії хвороби кислотний рефлюкс; лікування порушення сну, обумовленого схованим шлунково-стравохідним рефлюксом; та нудо ти. їх також можна застосовувати у пацієнтів у випадках інтенсивної терапії до та після операції для попередження кислотної аспірації та укривання виразками внаслідок стресу. Звичайна добова доза активної субстанції змінюється в межах широкого діапазону та залежить від різних факторів, як-то, наприклад, індивідуальної потреби кожного пацієнта, способу застосування та тяжкості хвороби. Взагалі, пероральне та парентеральне дозування активної субстанції повинне бути в діапазоні 5-1000мг на добу, переважно в діапазоні 20-60мг, наприклад, 50мг. Сполуки винаходу можна призначати пацієнту протягом лікування, а також у разі потреби лікування, залежно від індивідуальних потреб та хвороби. Можливості сполук винаходу надають покращення якості життя особам, страждаючим від хвороб, залежних від шлункової кислоти, та/або шлунково-кишкових запальних хвороб. Сполуки винаходу подалі можна обробляти перед підбором складу придатної фармацевтичної композиції. Наприклад, кристалічну форму можна подрібнювати або розтирати до менших частинок. Згідно з подальшим аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить одну сполуку винаходу. Фармацевтична композиція також може містити суміш двох або більше сполук винаходу, наприклад, суміш форми А та форми В 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату в суміші принаймні з одним фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Для клінічного застосування, сполуки винаходу формують у фармацевтичну композицію для перорального, ректального, парентерального або інших способів застосування. Фармацевтична композиція містить сполуку винаходу або суміш сполук у комбінації з одною, або більше фармацевтично прийнятних складових. Носій може бути у формі твердого, напівтвердого або рідкого розріджувача або капсули. Ці фармацевтичні препарати є подальшим предметом винаходу. Звичайно кількість активних сполук складає 0,1%-95мас.% препарату, переважно 0,1%-20мас.% у препаратах 18 для парентерального застосування, та переважно 0,1%-50мас.% у препаратах для перорального застосування. В отриманні фармацевтичних композицій, що містять кристалічні форми заявленого винаходу або їх суміш, у формі одиниць дозування для перорального застосування відібрані сполуки можна змішува ти з твердими порошкоподібними складовими, як-то лактозою, цукрозою, сорбітолом, манітолом, крохмалем, амілопектином, похідними целюлози, желатиною або іншою придатною складовою, а також з дезінтеграторами та змащувальними засобами, як-то магній стеаратом, кальцій стеаратом, натрій стеарилфумаратом та поліетиленгліколевими восками. Тоді суміш можна перетворювати у гранули або пресувати в таблетки. М'які желатинові капсули можна отримувати у вигляді капсул, які містять активну сполуку винаходу, рослинну олію, жир, або інший придатний наповнювач для м'яких желатинових капсул. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули кристалічних форм винаходу. Тверді желатинові капсули також можуть містити кристалічні форми у комбінації із твердими порошкоподібними складовими, як-то лактозою, цукрозою, сорбітолом, манітолом, картопляним крохмалем, кукурудзяним крохмалем, амілопектином, похідними целюлози або желатиною. Дозовані одиниці для ректального застосування можна отримувати (і) у формі супозиторіїв, котрі містять кристалічні форми винаходу, змішані з нейтральною жировою основою; (іі) у формі желатинової ректальної капсули, котра містить кристалічні форми винаходу у суміші з рослинною олією, парафіновою олією або іншим придатним наповнювачем для желатинових ректальних капсул; (ііі) у формі готової мікроклізми; або (iv) у формі сухої композиції мікроклізми, яку відтворюють у придатному розчиннику або розчині безпосередньо перед застосуванням. Рідкі препарати для перорального застосування можна отримувати у формі сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, або суспензій, які містять від 0,1% до 20 мас.% активної складової та залишок, який складається, наприклад, з цукру абоцукрозамінних спиртів та суміші етанолу, води, гліцерину, пропіленгліколю та поліетиленгліколю. Якщо бажано, такі рідкі препарати можуть містити барвники, ароматизатори, сахарин та карбоксиметилцелюлозу або інший згущувач. Рідкі препарати для перорального застосування також можна отримувати відтворенням сухого порошку із придатним розчинником або розчином точно перед застосуванням. Розчини для парентерального застосування можна отримувати як розчин кристалічної форми винаходу у фармацевтично прийнятному розчиннику або розчині, переважно з концентрацією 0,1%-10мас.%. Ці розчини також можуть містити стабілізатори та/або буферні складові, та їх можна розподіляти в одиничні дози у ампули, або флакони. Розчини для парентерального застосування, приготовлені перед застосуванням, також можна 19 84443 отримати відтворенням сухого препарату із придатним розчинником або розчином. Кристалічні форми згідно з винаходом також можна застосовувати у композиціях разом з іншими активними складовими, наприклад, для лікування або профілактики станів, де наявне інфікування Helicobacter pylori слизової оболонки шлунку людини. Такими іншими активними складовими можуть бути протимікробні засоби, зокрема: - b-лактамові антибіотики, як-то амоксицилін, ампіцилін, цефалотин, цефаклор або цефіксим; - макроліди, як-то еритроміцин, або кларитроміцин; - тетрацикліни, як-то тетрациклін або доксициклін; - аміноглікозиди, як-то гентаміцин, канаміцин або амікацин; - хінолони, як-то норфлоксоксацин, ципрофлоксацин або еноксацин; - інші, як-то метронідазол, нітрофурантоїн або хлорамфенікол; або - препарати, які містять солі бісмуту, як-то основний бісмут цитрат, основний бісмут саліцилат, основний бісмут карбонат, основний бісмут нітрат або основний бісмут галат. Кристалічні форми згідно з винаходом також можна застосовувати у композиціях разом з іншими активними складовими, наприклад, для лікування або профілактики станів, які залучають виразку шлунку, обумовлену медикаментом. Такими іншими активними складовими можуть бути NSAID, як-то напроксен, кетопрофен, кеторолак, та диклофенак, NO-вивільнення NSAID, інгібітор СОХ-2 або бісфосфонат. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування станів, де 2,3-диметил8-(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонат згідно з винаходом є потрібним або бажаним, спосіб полягає у забезпеченні пацієнту терапевтично ефективної кількості кристалічної форми винаходу в разі потреби такого лікування. Щоб уникнути сумніву, "лікування" охоплює терапевтичне лікування, а також профілактику станів. Кристалічні форми винаходу мають корисні властивості та/або дії. Прикладами таких дій є хороша хімічна стабільність та стабільність твердого стану, а також низька гігроскопічність. Таким чином, кристалічні форми можуть бути кристалами, які легко виділити, вони можуть бути стабільними при низькій температурі та/або протягом довгого періоду зберігання. Форму А можна отримувати додаванням метилсульфокислоти при вищій температурі до суміші отриманого згідно з [WO 99/55706] 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксаміду у нижчому спирті або переважно у його водній суміші. Дозволяється кристалізація осадженням із розчину або суспензії. Кристалізацію виконують при вищій температурі, тобто при температурі 40°C або більш переважно при температурі 5°C або більше. Кристали кристалічної форми А винаходу відокремлюють. 20 Форму В можна отримувати додаванням метилсульфокислоти до суміші отриманого Згідно з [WO 99/55706] 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксаміду у нижчому спирті або в його водній суміші. Кристалічну форму В винаходу можна отримувати, якщо реакцію проводять при нижчій температурі, тобто при температурі нижчій 40°C, переважно при кімнатній температурі, тобто приблизно при 20°С або нижче. Форма В кристалічних форм винаходу осаджується та кристали відокремлюють. Форму А також можна отримувати розчиненням, суспендуванням або перекристалізацією форми В винаходу в одному розчиннику або у суміші розчинників, відібраних із води та нижчих спиртів, або переважно у їх суміші. Суспендування або розчинення переважно виконують при вищій температурі. Кристалізацію можна ініціювати засіванням формою А кристалічних форм винаходу. Форму В можна також отримувати розчиненням, суспендуванням або перекристалізацією форми А. Це виконують суспендуванням або розчиненням форми А кристалічних форм винаходу у одному розчиннику, або у суміші розчинників, відібраних із нижчих спиртів. Суспендування та перекристалізацію виконують при нижчій температурі. Кристалізацію можна ініціювати засіванням кристалічною формою В винаходу. Форму C можна отримувати суспендуванням форм А, В, D, E, F, G або H, або їх суміші у воді або водній суміші нижчого спирту. Кристалічну форму C винаходу осаджують та кристали відокремлюють. Форму D можна отримувати суспендуванням форм А, В, C, E, F, G або H, або їх суміші у воді або водній суміші нижчого спирту. Кристали форми D винаходу осаджують та відокремлюють. Форму E можна отримувати суспендуванням форм А, В, C, D, F, G або H, або їх суміші у воді або водній суміші нижчого спирту при нижчій температурі, як-то при кімнатній температурі. Кристали форми E винаходу осаджують та відокремлюють. Форму F можна отримувати суспендуванням форм А, В, C, D, G або H, або їх суміші у воді або водній суміші нижчого спирту при нижчій температурі, як-то при кімнатній температурі. Кристали форми F винаходу осаджують та відокремлюють. Форму G можна отримувати суспендуванням форм А, В, C, D, F або H, або їх суміші у метанолі. Кристали форми G винаходу осаджують та відокремлюють. Форму H можна отримувати суспендуванням форм А, В, C, D, F, або форми G або їх суміші в етанолі при нижчій температурі, як-то при кімнатній температурі або нижче. Кристали форми H винаходу осаджують та відокремлюють. Кристалічні форми А, В та E 2,3-диметил-8(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетилімідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату є негідратованими/несольватованими сполуками винаходу, форма C, форма O та форма F є гідратами, форма G та форма H є сольватами. 21 84443 Винахід ілюстровано, але без обмеження нижченаведеними прикладами. Приклади Загальні способи Аналіз дифракції рентгенівських променів на порошку (РДП) виконували на зразках, отриманих звичайними способами, наприклад, способами, описаними в [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. та Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]. Рентгенографічний аналіз виконували, застосовуючи дифрактометр Philips X'Pert MPD та/або PANalytical X'Pert PRO MPD. Диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) виконували, застосовуючи прилад Perkin Elmer ДСК 7 звичайними способами, наприклад, описаними у [Hohne, G. W. H. et аI (1996), Dsfferential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]. Термогравіметричний аналіз (ТГА) виконували, застосовуючи прилад Perkin Elmer ТГА7. Початкові температури ДСК можна змінювати в діапазоні ±5°С (наприклад, ±2°С), а інтервал РДП можуть змінюватися в діапазоні ±2 на останньому даному десятковому розряді. Дані рентгенодифракції на монокристалі отримували при кімнатній температурі на приладі Enraf-Nonius Kappa-CCD, оснащеному графітовим монохроматором МоK(a) радіовипромінювання (2000). Точність параметрів елементарної комірки отримували з дослідження матриць реальних інтервалів, що індексувало усі спостережувані зони дифракції. ФП-спектроскопію комбінаційного розсіювання виконували, застосовуючи прилад Perkin Elmer Spectrum GX. 1. Отримання форми А 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Приклад 1:1 Форма А d-величина (Å) Відносна інтенсивність 11,4 дc 9,3 c 8,0 сер. 7,8 c 7,4 д.сл. 7,3 сл. 6,8 сл. 6,5 д.сл. 6,1 сер. 5,8 сер. 100г 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксаміду суспендували у 200мл етанолу. С успензію нагрівали приблизно до 60°C та завантажували суміш метилсульфокислоти (28,9г) та етанолу (40мл) протягом приблизно 80 хвилин. Після промивання етанолом (10мл) суспензію охолоджували приблизно до 50°C. Кристали відокремлювали та промивали етанолом. Кристали висушували (сухою продувкою) протягом 1,5 годин. Отримували 102г форми А 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату. Приклад 1:2 3,0г форми В 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату суспендували у 6мл води. Суспензію засівали кристалами форми А 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату (0,02г). Суспензію перемішували приблизно 2 години при 40°C. Зразок відфільтровували та аналізували. Зразок, який складався із кристалів форми А 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, перевіряли (РДП). Приклад 1:3 150г форми В 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, суспендували у 11,25мл води та 101мл етанолу. Суспензію перемішували приблизно при 40°C протягом 5 годин. Зразок відфільтровували та аналізували. Зразок, який складався із кристалів форми А 2,3-диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, перевіряли (РДП). Кристали форми А 2,3-диметил-8-(2,6диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2а]піридин-6-карбоксамід метилсульфонату, згідно із заявленим винаходом, характеризуються рентгенограмою порошку на Фіг.1, що демонструє по суті такі d-величини та інтенсивності; Форма А d-величина (Å) Відносна інтенсивність 5,7 с 5,0 сл. 4,72 с 4,66 сер. 4,62 сл. 4,49 сл. 4,43 сер. 4,35 сер. 4,29 сл. 4,10 сл. Піки, ідентифіковані d-величинами, розрахованими з формули Брегга та інтенсивностей, отримували з дифрактограми форми А 2,3диметил-8-(2,6-диметилбензиламіно)-N-гідроксіетил-імідазо[1,2-а]піридин-6-карбоксамід метилсу 22 Форма А d-величина (Å) Відносна інтенсивність 3,96 сер. 3,92 с 3,86 сер. 3,68 сл. 3,63 сл. 3,56 сер. 3,42 сл. 3,18 сер. льфонату. Відносні інтенсивності є менш надійними та були визначені без будь-якого зіставлення меж дивергенції. Визначення відносної інтенсивності: відносні інтенсивності % * 23 84443 де дуже сильна с сильна 27-85% сер. середня 10-27% сл. слабка 5-10% д.сл. дуже слабка 60% с сильна 30-60% сер. середня 10-30% сл. слабка 5-10% д.сл. дуже слабка 85% с сильна 27-85% сер. середня 12-27% сл. слабка 6-12% д.сл. дуже слабка 60% сер. середня 17-60% сл. слабка 7-17% д.сл. дуже слабка 70% с сильна 33-70% сер. середня 10-33% сл. слабка 5-10% д.сл. дуже слабка 60% сер. середня 17-60% сл. слабка 7-17% д.сл. дуже слабка 50% сер. середня 22-50% сл. слабка 6-22% д.сл. дуже слабка