Інгібітор ферменту imфдг (інозин-5′-монофосфат дегідрогенази), композиція, що містить цей інгібітор, спосіб лікування чи профілактики хвороби чи стану, опосередкованих імфдг, спосіб інгібування реплікації вірус

1. Інгібітор ферменту ІМФДГ (інозин-5'-монофосфат дегідрогенази), представлений сполукою формули (А):

, (A)

в якій:

кожний з R1 і R2 незалежно вибирають із водню; -CF3; -(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу-R7; -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-R7 або -R7; і в якій щонайменше один з R1 і R2 є -[(C1-C6)-лінійний чи розгалужений алкіл]-R7; -[(C2-C6)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл]-R7 або R7;

в якій до 4 атомів водню в будь-якому з названих алкілу, алкенілу чи алкінілу необов'язково й незалежно заміщені на R3; і

в якій один чи обидва з R1 і R2 необов'язково етерифікують, щоб отримати проліки; або

в якій R1 і R2 альтернативно беруть разом з утворенням тетрагідрофуранілу,

в якій, коли R9 є воднем, (R)-метилом, (R)-етилом або (R)-гідроксиметилом, один атом водню в названому тетрагідрофурані заміщується на -OR6 або -R7 і в якій, коли R9 є (S)-метилом, (S)-етилом або (S)-гідроксиметилом, один атом водню в названому тетрагідрофурані необов'язково заміщується на -OR6 або -R7;

в якій, коли R9 є воднем, (R)-метилом, (R)-етилом або (R)-гідроксиметилом і кожний з R1 і R2 є незалежно воднем, незаміщеним -(C1-C6)-лінійним чи розгалуженим алкілом або незаміщеним -(C2-C6)-лінійним чи розгалуженим алкенілом чи алкінілом, то частина даної сполуки, представлена -CH(R1)R2, є С5-С12 лінійним чи розгалуженим алкілом, алкенілом чи алкінілом;

кожний R3 незалежно вибирають із галогену, CN, -OR4 або -N(R5)2;

R4 вибирають із водню, -(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу; -[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-R7; -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-R7, -C(O)-[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу], -C(O)-[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу], -C(O)-[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-N(R8)2, -C(O)-[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-N(R8)2, -P(O)(OR8)2, -P(O)(OR8)(R8), -C(O)-R7, -S(O)2N(R5)2, -[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-CN або -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-CN;

кожний R5 незалежно вибирають із водню, -(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу; -(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу, -[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-R7; -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-R7, -[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-CN, -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-CN, -[(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу]-OR4; -[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу]-OR4, -C(O)-(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу, -C(O)-[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу], -С(О)-R7, -C(O)O-R7, -C(O)O-(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу, -C(O)O-[(C2-C6)-лінійного чи розгалуженого алкенілу чи алкінілу], -S(O)2-(C1-C6)-лінійного чи розгалуженого алкілу чи -S(O)2-R7; або дві частини R5, коли вони зв’язані з тим самим атомом азоту, беруться разом з цим атомом азоту, щоб утворити 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому це гетероциклічне кільце не обов'язково може містити 1-3 додаткових гетероатоми, незалежно вибраних з N, O, S, S(O) або S(O)2;

R6 вибирають із -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-OH, -CH2-C(O)-O-tBu, -CH2-CN або -CH2-CCH;

кожний R7 є моноциклічною чи біциклічною кільцевою системою, в якій:

i) кожне кільце включає 3-7 кільцевих атомів, незалежно вибраних із C, N, O або S;

ii) не більше ніж 4 кільцевих атомів вибираються з N, O або S;

iii) будь-який СН2 факультативно заміщується на С(О);

iv) будь-який S факультативно заміщується на S(O) або S(O)2;

кожний R8 незалежно вибирають із водню чи -[C1-C4]-лінійного або розгалуженого алкілу;

в якій у будь-якій кільцевій системі названої сполуки до 3 атомів водню, зв’язаних із кільцевими атомами, необов'язково і незалежно заміщують на галоген, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С1-С4)-лінійний чи розгалужений алкіл; О-(С1-С4)-лінійний чи розгалужений алкіл, (С2-С4)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл, або О-(С2-С4)-лінійний чи розгалужений алкеніл чи алкініл; і

в якій будь-яка кільцева система є не обов'язково бензозлитою;

R9 вибирають із водню, (R)-метилу, (S)-метилу, (R)-етилу, (S)-етилу, (R)-гідроксиметилу або (S)-гідроксиметилу;

R10 вибирають із -CN або 5-оксазолілу; і

R11 вибирають із галогену, -О-(С1-С3) лінійного алкілу або -О-(С2-С3) лінійного алкенілу чи алкінілу.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (I):

, (І)

в якій R1 і R2 є такими, як визначено в пункті 1.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу (IА):

, (ІА)

в якій R9 вибирають із (R)-метилу, (S)-метилу, (R)-етилу, (S)-етилу, (R)-гідроксиметилу або (S)-гідроксиметилу; і R1 і R2 є такими, як визначено в пункті 1.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R9 вибирають із (S)-метилу, (S)-етилу або (S)-гідроксиметил метилу.

5. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що R9 є (S)-метил.

6. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що R11 вибирають з О-метилу, О-етилу або О-ізопропілу.

7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що:

щонайменше один із R1 або R2 вибирають із водню, метилу, етилу, n-пропілу, ізопропілу, n-бутилу, t-бутилу, n-пентилу, фенілу, піридилу, -CH2OCH3, -CH2CN, -CH2OCH2CH2CN, -CH2C(CH3)2CH2CH2CN, -CH2C(CH2CH3)2CH2CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2N(CH2CH2CN)2, -CH2N(CH3)CH2CH2CN, -CH(NH2)CH2CN, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2OC(O)CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2CH2N+(CH3)3, -CH2OCH2CH(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)C(O)OC(CH3)3, -CH2N(CH2CH2CN)CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CN)N(CH3)2, -CH2CH(CH2CN)NHC(O)OC(CH3)3,

, , , , , , ,  або ,

де n - це 0 або 1.

8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що R1 і R2 беруть разом, щоб утворити 3-тетрагідрофуранільний компонент, який заміщується в 5 позиції на –OR6.

9. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що один з R1 або R2 вибирають з водню, етилу або фенілу, а інший з R1 або R2 вибирають з -СН2OН, -CH2CN, -CH2CH2CN або -CH2N(СН2СН3)2, або в якій R1 і R2 беруть разом, щоб утворити 3-тетрагідрофуранільний компонент.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з наступних сполук:

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33  

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186  та

187 .

11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказану сполуку вибирають з будь-якої зі сполук

1

23

 26

 27

 29

 32

 76

 80

87

89

98

101

103

104

106

108

110

157

163

169

171

181

185

186 та

187 .

12. Композиція, що містить сполуку за п. 1 у кількості, ефективній для інгібування ІМФДГ, і фармацевтично прийнятний носій, ад’ювант чи розчинник.

13. Композиція за п. 12, що містить сполуку за цим винаходом і додатковий препарат, вибраний з імунодепресанта, протиракового препарату, противірусного препарату, протизапального препарату, протигрибкового препарату, антибіотика або протигіперпроліферативного судинного препарату.

14. Спосіб лікування або профілактики хвороби або стану, опосередкованих ІМФДГ, у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що опосередковані ІМФДГ хворобу чи стан вибирають із відторгнення трансплантата, хвороби трансплантат-проти-хазяїна або автоімунної хвороби.

16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий імунодепресант в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.

17. Спосіб інгібування реплікації вірусу у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.

18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаний ссавець страждає від вірусної інфекції, викликаної вірусом, вибраним з ортоміксовірусу, параміксовірусу, герпесвірусу, ретрофірусу, флавівірусу, пестівірусу, гепатотрофічного вірусу, буньявірусу, вірусу Hantaan, вірусу Caraparu, вірусу папіломи людини, вірусу енцефаліту, ареновірусу, реовірусу, вірусу везикулярного стоматиту, ріновірусу, ентеровірусу, вірусу лихоманки Ласса, тогавірусу, вірусу вітряної віспи, аденовірусу або краснухи.

19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий противірусний препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.

20. Спосіб інгібування судинної клітинної гіперпроліферації у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.

21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують у лікуванні чи профілактиці рестенозу, стенозу, атеросклерозу або іншої гіперпроліферативної судинної хвороби.

22. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий протигіперпроліферативний судинний препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.

23. Спосіб інгібування пухлин і раку у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.

24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують для лікування чи профілактики лімфоми, лейкемії та інших видів раку.

25. Спосіб за п. 24, в якому вказаному ссавцю вводять додатковий протипухлинний чи протираковий препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.

26. Спосіб інгібування запалення або запальної хвороби у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять композицію за п. 12 або п. 13.

27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вказаний спосіб застосовують для лікування чи профілактики остеоартриту, гострого панкреатиту, хронічного панкреатиту, астми або синдрому респіраторного дистресу у дорослих.

28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять додатковий протизапальний препарат в окремій дозовій формі або як складову частину вказаної композиції.