Заміщені феноксипохідні n-алкіловані тіазолідиндіони як модулятори естроген-споріднених рецепторів a

Реферат: Даний винахід стосується сполук формули (І), способів одержання зазначених сполук, композицій, проміжних сполук та їхніх похідних і способів лікування стану, що включає, але не обмежується ними, анкілозивний спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), кісткові захворювання (які включають захворювання, пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи захворювання, нечутливі до антиестрогенної терапії), серцево-судинні розлади, пов'язане з хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща, і таке, яке пов'язане з утворенням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеолітичний метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, "тунельний синдром", гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність. UA 97975 C2 (12) UA 97975 C2 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується деяких нових сполук, способів одержання сполук, композицій, проміжних сполук та їхніх похідних і способів лікування станів, таких як рак, артрит, запальне захворювання дихальних шляхів і метаболічні порушення, Більш конкретно, сполуки відповідно до даного винаходу є модуляторами естроген-споріднених рецепторів альфа (ERR-), придатними для лікування, поліпшення або гальмування початку захворювань, порушень і станів, опосередкованих активністю ERR-. Попередній рівень техніки Ядерні рецептори є членами надродини факторів транскрипції. Члени зазначеної родини мають структурну подібність і регулюють різноманітні біологічні ефекти (Olefsky, J.M., J. Biol. Chem. 2001, 276(40), 36863-36864). Ліганди активують або пригнічують зазначені фактори транскрипції, які здійснюють контроль генів, що беруть участь у процесах метаболізму, диференціювання і розмноження (Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks, 2002, San Diego: Academic Press). У цей час проектом "Геном людини" ідентифіковано приблизно 48 членів даної родини, і споріднені ліганди були ідентифіковані для 28 з них (Giguere, V., Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725). Дана родина білків складається з модульних структурних доменів, які можуть замінюватися в межах членів родини без втрати функції. Типовий ядерний рецептор містить гіперваріабельну N-кінцеву ділянку, консервативний ДНКзв'язувальний домен (DBD), шарнірну ділянку і консервативний ліганд-зв'язувальний домен (LBD). Функцією DBD є націлювання рецептора на специфічні послідовності ДНК (елементи відповіді NHR або NRE), і функцією LBD є впізнавання його спорідненого ліганду. У послідовності ядерного рецептора є ділянки, що беруть участь в активації транскрипції. AF-1 домен розташований біля N-кінця і конститутивно активує транскрипцію (Rochette-Egly, С. et al. Cell 1997, 90, 97-107; Rochette-Egly, С et al., Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209), у той час як AF2 домен вбудований у LBD-ділянку, і його транскрипційна активність є ліганд-залежною (Wurtz, J.M. et al., Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94). Ядерні рецептори можуть існувати у вигляді мономерів, гомодимерів або гетеродимерів, і можуть зв'язуватися з прямими або інвертованими нуклеотидними повторами (Laudet and Gronmeyer, 2002; Aranda, A. and A. Pascual, Physiol. Rev. 2001, 81(3), 1269-1304). Члени зазначеної вище родини існують або в активованому, або в пригніченому основному біологічному стані. Основний механізм генної активації включає ліганд-залежний обмін корегуляторних білків. Зазначені корегуляторні білки називають коактиваторами або корепресорами (McKenna, L.J. et al., Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344). Ядерний рецептор у репресованому стані зв'язується з його елементом відповіді в ДНК і асоціюється з білкамикорепресорами, що рекрутують деацетилази гістонів (HDAC) (Jones, P.L. and Υ.В. Shi, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268). За присутності агоніста відбувається обмін корепресорів з коактиваторами, які в свою чергу рекрутують фактори транскрипції, що збираються в АТРзалежний хроматин-ремоделювальний комплекс. Гістони є високоацетильованими білками, що змушують нуклеосому розгорнутися і зменшують репресію. Домен AF-2 функціонує як лігандзалежний молекулярний перемикач для обміну корегуляторних білків. За присутності агоніста, домен AF-2 зазнає конфірмаційного переходу та являє собою поверхню на LBD для взаємодії з білками-коактиваторами. За відсутності агоніста або за присутності антагоніста, домен AF-2 являє собою поверхню, яка сприяє взаємодіям із білками-корепресорами. Поверхні на домені LBD, що взаємодіють як з коактиваторами, так і з корепресорами, перекриваються, і, таким чином, забезпечується консервативний молекулярний механізм генної активації або репресії, який є спільним для членів даної родини факторів транскрипції (Xu, H.E. et al., Nature 2002, 415 (6873), 813-817). Природні ліганди, які регулюють біологічну активність ядерних рецепторів, були ідентифіковані приблизно лише для половини з відомих ядерних рецепторів. Рецептори, для яких природні ліганди не були ідентифіковані, названі "сирітськими рецепторами". Виявлення лігандів або сполук, які взаємодіють із сирітським рецептором, прискорить розуміння ролі ядерного рецептора у фізіології і розвитку захворювання та полегшить пошук нових терапевтичних підходів. Підкласом зазначених рецепторів, для яких природний ліганд не був ідентифікований, є рецептори, споріднені з естрогеновими рецепторами (ERR). ERR- (також відомий як ERR-1), сирітський рецептор, є першим із трьох ідентифікованих членів родини рецепторів естрогену, споріднених із підродиною сирітських ядерних рецепторів (ERR-,,). Підродина ERR є близькоспорідненою із рецепторами естрогену (ER- і ER-). Ядерні рецептори ERR- і ERR- уперше були виділені способом гібридизації за умов зниженої жорсткості (Giguere, V. et аl., Nature 1988, 331, 91-94) із подальшим виявленням ERR- (Hong, Η. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626). Рецептори ERR і ER мають подібність 1 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 послідовності з високою гомологією, що спостерігається в їхніх доменах DBD, приблизно 60%, і всі взаємодіють із класичним елементом відгуку в ДНК на естроген. Представлені недавно біохімічні дані показали, що рецептори ERR і ER ділять між собою гени-мішені, що включають pS2, лактоферин, ароматазу та остеопонтин, і використовують спільно корегуляторні білки (Giguere, V., Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J: Biol: Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T. Teng, J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846). Тому однією з основних функцій ERR є регуляція відгуку естроген-чутливих генів. Ефект стероїдного естрогенного гормону, головним чином, опосередковується в молочній залозі, кістках та ендометрії. Таким чином, ідентифікація сполук, які будуть взаємодіяти з ERR, принесе користь для лікування зв'язаного з кістками захворювання, раку молочної залози і для процесу репродукції. Було показано, що ERR- є присутнім як у нормальній тканині молочної залози, так і в злоякісній пухлинній тканині молочної залози (Ariazi, Ε.A. et al., Cancer Res. 2002, 62, 65106518). Одержані дані показали, що основною функцією ERR- в нормальній тканині молочної залози є пригнічення чутливих до естрогену генів. Було показано, що в злоякісних пухлинах молочної залози або в лінії клітин, які не є естроген-залежними (ER- негативні), ERR- знаходиться в активованому стані (Ariazi, Ε.A. et al., 2002). Тому сполуки, які будуть взаємодіяти з ERR-, можуть виявитися придатними засобами для лікування раку молочної залози, що є ER--негативним і нечутливим до класичної антиестрогенної терапії, або вони можуть бути використані як допоміжний засіб для лікування раку молочної залози, чутливого до антиестрогенів. Зазначені засоби можуть діяти як антагоністи шляхом зниження біологічної активності ERR- у даних конкретних тканинах. Багато жінок у постклімактеричному періоді зазнають остеопорозу, стану, який виникає в результаті зниження продукції естрогену. Зниження рівнів естрогену призводить до втрати кісткової маси (Turner, R.T. et al., Endocrine Rev. 1994, 15(3), 275-300). Анаболічний вплив на ріст кісткової маси спостерігали при введенні естрогенів хворим з остеопорозом у постклімактеричному періоді (Pacifici, R., J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8), 1043-1051), але молекулярний механізм даного ефекту невідомий, оскільки нокаутовані за ER- і ER- тварини мали незначні дефекти скелета, де звичайно опосередковується дія естрогенів (Korach, K.S., Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. et al., J. Clin. Invest. 1999, 104(7), 895-901). Експресія рецептора ERR- у кістці регулюється естрогеном (Bonnelye, E. et al., Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916; Bonnelye, Ε. et al., J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984). ERR- зберігається протягом стадій диференціювання остеобластів. Підвищена експресія ERR- в остеобластах склепіння черепа щура, прийнятої моделі диференціювання кістки, призводить до підвищення утворення кісткових вузликів, у той час як оброблення остеобластів склепіння черепа щура антисмисловою послідовністю ERR- призводить до зменшення утворення кісткових вузликів. ERR- також регулює остеопонтин, білок, який,як вважають, залучений до утворення кісткового матриксу. Отже, сполуки, які будуть модулювати ERR- шляхом підвищення його активності, можуть мати анаболічний вплив на відновлення щільності кістки і чинити сприятливу дію, що перевищує дію наявних способів лікування, які запобігають втраті кісткової маси, але не мають анаболічного ефекту. Такі сполуки можуть підвищувати активність рецепторів двома можливими механізмами: і) можуть підвищувати асоціацію рецептора з білками, які збільшують його активність або поліпшують стабільність рецептора; і іі) можуть збільшувати внутрішньоклітинні концентрації рецептора і, отже, підвищувати його активність. На противагу, стосовно захворювань кістки, які виникають у результаті порушення росту кістки, сполуки, які будуть взаємодіяти з ERR- і зменшувати його біологічну активність, можуть виявитися сприятливими для лікування зазначених захворювань шляхом гальмування росту кістки. Антагонізм асоціації рецептора з білками-коактиваторами знижує активність рецептора. ERR- також є присутнім у тканині серця, жировій і м'язовій тканині та утворює транскрипційний активний комплекс із родиною коактиваторів PGC-1, коактиваторів, залучених до енергетичного гомеостазу, мітохондріального біогенезу, глюконеогенезу у печінці та до регуляції генів, що беруть участь в бета-окисненні жирних кислот (Каmеі, Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100 (21), 12378-12383). ERR- регулює експресію промотору середньоланцюгової ацил-СоА дегідрогенази (MCAD). Середньоланцюгова ацил-СоА дегідрогеназа залучається до початкової реакції бета-окиснення жирних кислот. Вважають, що у жировій тканині ERR- регулює витрату енергії за допомогою регуляції MCAD (Sladek, R. et al., Mol. Cell Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and D.P. Kelly, J. Biol. Chem. 1997, 272, 3169331699). В експериментах з антисмисловими послідовностями, проведених на остеобластах склепіння черепа щура, крім інгібування утворення кісткових вузликів спостерігали збільшення 2 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 маркерів диференціювання адипоцитів, які включають аР2 і PPAR- (Bonnelye, Ε. et al., Endocrinology 2002, 143, 3658-3670). Недавно описана нокаутована за ERR- модель, яка має знижену жирову масу щодо дикого типу, і аналіз даних ДНК-чіпа показав зміну рівнів експресії генів, залучених до адипогенезу та енергетичного метаболізму (Luo, J. et al., Mol. Cell Biol. 2003, 23(22), 7947-7956). Дослідниками зовсім недавно показано, що ERR- регулює експресіюендотеліальної синтази оксиду азоту, ген якої має захисний механізм від атеросклерозу (Sumi, D. and L.J. Ignarro, Proc. Natl. Acad. Sci. 2003, 100, 14451-14456). Дані біохімічного дослідження підтверджують участь ERR- у метаболічному гомеостазі та диференціюванні клітин в адипоцити. Отже, сполуки, що взаємодіють з ERR-, можуть впливати на енергетичний метаболізм і тому можуть виявиться сприятливими для лікування ожиріння і хворобливих станів, споріднених з метаболічним синдромом, що включають атеросклероз і діабет (Grundy, S.M. et al., Circulation 2004, 109(3), 433-438). Компанія Lion Bioscience AG описує використання деяких похідних піразолу як антагоністів ERR- для лікування раку, остеопорозу, ожиріння, ліпідних порушень і серцево-судинних захворювань та для регуляції репродуктивної функції (European Published Patent Application 1398029). Постійна потреба в нових зворотних агоністах ERR- існує і досі. Також існує потреба в зворотних агоністах ERR-, придатних для лікування станів, що включають, але не обмежуються ними, анкілозивний спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (що включають такі захворювання, які пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (що включає такі захворювання, які нечутливі до антиестрогенної терапії), серцево-судинні розлади, пов'язане з хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща, і таке, яке пов'язане з утворенням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне захворювання спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеолітичний метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, "тунельний синдром", гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність. Суть винаходу У багатьох варіантах здійснення винаходу, даний винахід стосується нових сполук, придатних, наприклад, як зворотні агоністи рецептора ERR-, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять одну або більше таких сполук, способів одержання фармацевтичних композицій, що містять одну або більше таких сполук, і способів лікування, запобігання, гальмування або зменшення інтенсивності одного або більше захворювань, пов'язаних з ERR-, за допомогою таких сполук або фармацевтичних композицій. Один аспект даного винаходу характеризується сполукою формули (І) 40 , 45 50 де X є S або О; n дорівнює 1-4; R1 означає галоген, необов'язково заміщений С1-4алкій, необов'язково заміщений С14алкокси або гідроксил; R2 вибирають із заміщеного галогеном С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С14алкілу, або альтернативно R2 сполучається разом із R3 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого R2 і R3, як показано, приєднані; R3 означає Н, або альтернативно R3 зв'язується разом із R2 з утворенням арильного кільця, конденсованого з фенільним кільцем, до якого R3 і R2, як показано, приєднані; R4 означає галоген, ціано, заміщений галогеном С1-3алкіл, -С=СН, -С(О)О-С1-4алкіл, -C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і 3 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 R5 і R6 означають незалежно Η або необов'язково заміщений С1-4алкіл, або альтернативно R5 і R6 сполучаються разом із атомом Ν, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково'заміщеного 5-9-членного N-вмісного гетероарилу або необов'язково заміщеного 5-7-членного N-вмісного гетероциклілу; або її оптичним ізомером, енантіомером, діастереомером, цис-транс-ізомером, рацематом, проліками або фармацевтично прийнятною сіллю. Інший аспект даного винаходу характеризується фармацевтичною композицією, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід також характеризується способом лікування суб'єкта, що страждає на або з поставленим діагнозом захворювання, порушення або стану, опосередковуваного активністю ERR-, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, порушення або стан може включати, але не обмежуватися ними, анкілозивний спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (що включають такі, які пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи нечутливий до антиестрогенної терапії), серцево-судинні розлади, пов'язане з хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща, і захворювання, пов'язані з утворенням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеолітичний метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, "тунельний синдром", гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) може складати приблизно від 0,1 мг/добу до 5000 мг/добу. Даний винахід також характеризується способом одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої зі сполук відповідно до формули (І) і фармацевтично прийнятного носія. Додаткові варіанти здійснення винаходу і переваги винаходу стануть очевидними з детального обговорення, схем, прикладів і формули винаходу, наведених нижче. Детальний опис винаходу Даний винахід стосується нових модуляторів ERR- та їхніх композицій для лікування, зменшення інтенсивності, запобігання або інгібування численних станів, що включають, але не обмежуються ними, рак, артрит, запальне захворювання дихальних шляхів, пов'язані з кістками захворювання, метаболічні порушення і пов'язані з ними симптоми або ускладнення. Один аспект даного винаходу відрізняється сполукою формули (І) , 40 45 50 дe X є S або О; n дорівнює 1-4; R1 означає галоген, необов'язково заміщений С1-4алкіл, необов'язково заміщений С14алкокси або гідроксил; R2 вибирають із заміщеного галогеном С1-3алкілу, ціано, галогену, -C(O)NH2 і -С(О)О-С14алкілу, або альтернативно R2 сполучається разом із R3 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до якого R2 і R3 приєднані; R3 означає Н, або альтернативно R3 сполучається разом із R2 з утворенням арильного кільця, конденсованого з фенільним кільцем, до якого R 3 і R2 приєднані; R4 означає галоген, ціано, заміщений галогеном С1-3алкіл, -С=СН, -С(О)О-С1-4алкіл, -C(O)NH2 або -S(О2)-С1-4алкіл; і R5 і R6 означають незалежно Η або необов'язково заміщений С1-4алкіл, або альтернативно R5 і R6 сполучаються разом з атомом N, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково 4 UA 97975 C2 5 заміщеного 5-9-членного N-вмісного гетероарилу або необов'язково заміщеного 5-7-членного Nвмісного гетероциклілу; або її оптичним ізомером, енантіомером, діастереомером, цис-транс-ізомером, рацематом, проліками або фармацевтично прийнятною сіллю. Зокрема, даний винахід-включає цис-транс-ізомер сполуки формули (І), яка має нижченаведену структуру, де X, n, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 є такими, як описано вище: . 10 15 20 25 30 Зокрема, R1 є незаміщеним С1-4алкокси. Точніше, R1 означає -О-СН3. Зокрема, R2 означає CF3. Зокрема, R3 означає Н. Зокрема, R2 сполучається разом із R3 з утворенням арилу, конденсованого з фенільним кільцем, до-якого R2 i R3, як показано, приєднані. Точніше, R2 сполучається разом із R3 з утворенням фенілу, конденсованого з фенільним кільцем, з яким R2 і R3, як показано, з'єднані. Зокрема, R2 означає CF3, і R3 означає Η. Зокрема, R4 означає ціано. Точніше, R4 означає ціано, і R2 означає CF3. Зокрема, X означає S. Зокрема, даний винахід включає сполуку формули (І), де R1 означає -О-СН3; R2 означає CF3; R3 означає Н; R4 означає CN; X означає S; R5 і R6 означають незалежно С1-4алкіл, або альтернативно R5 і R6 сполучені разом з атомом N, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного члена, вибраного з або її оптичний ізомер, енантіомер, діастереомер, рацемат, цис-транс-ізомер, проліки або фармацевтично-прийнятну сіль. Конкретніше, приклад даного винаходу включає сполуки формули (І), де R 5 і R6 означають СН3, або альтернативно R5 і R6 сполучені разом з атомом N, до якого вони приєднані, з утворенням необов'язково заміщеного члена, вибраного з 35 40 Варіантом здійснення даного винаходу є надання сполуки, вибраної з: 4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 5 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 4-{4-[3-(2-диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]-2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-фтор-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-діетиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-імідазол-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піперидин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піразол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензoнітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-[1,2,4]триазол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-азепан-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-пірол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; і 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-фтор-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу. Точніше, сполукою є . 30 Точніше, сполукою є . 35 Точніше, сполукою є . Точніше, сполукою є 40 . 45 Інший аспект даного винаходу характеризується фармацевтичною композицією, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу також може містити щонайменше один додатковий агент, ліки, лікарський засіб, антитіло і/або інгібітор для 6 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лікування, зменшення інтенсивності або запобігання захворювання, опосередкованого ERR-. Більш конкретно, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить сполуку, вибрану з: 4-{2-метокси-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-(2-метокси-4-{3-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]-2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонітрилу;4-{4-[3-(2-диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-фтор-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{2-фтор-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-діетиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-імідазол-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піперидин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піразол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-[1,2,4]триазол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[3-(2-азепан-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-пірол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу; і 4-{4-[2,4-діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-фтор-фенокси}-3трифторметилбензонітрилу. Конкретніше, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить щонайменше одну сполуку такої формули . Даний винахід також характеризується способом лікування суб'єкта, що страждає на або з поставленим діагнозом захворювання, порушення або стану, опосередковуваного активністю ERR-, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також характеризується способом запобігання або гальмування розвитку стану, опосередкованого ERR-, у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Даний винахід також характеризується способом лікування предіабетичного стану в суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І). Таке захворювання, порушення або стан може включати, але не обмежуватися ними, анкілозивний спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), пов'язані з кістками захворювання (що включають такі, які пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи нечутливий до антиестрогенної терапії), серцево-судинні розлади, пов'язане з хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща, і таке захворювання, яке пов'язане з утворенням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеолітичний метастаз кістки, остеомаляцію, 7 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, "тунельний синдром", гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність. Відповідно до одного аспекту винаходу, описані сполуки і композиції придатні для зменшення інтенсивності симптомів, пов'язаних із перерахованими нижче станами і захворюваннями, для лікування і запобігання або гальмування розвитку таких станів і захворювань: кісткового захворювання, утворення кісток, утворення хрящової тканини, втрати хряща, дегенерації хряща, ушкодження хряща, анкілозивного спондиліту, хронічного ушкодження спини, подагри, остеопорозу, остеолітичного метастазу кістки, множинної мієломи, хондросаркоми, хондродисплазії, недосконалого остеогенезу, остеомаляції, хвороби Педжета, ревматичної поліміалгії, псевдоподагри, артриту, ревматоїдного артриту, інфекційного артриту, остеоартриту, псоріатичного артриту, реактивного артриту, дитячого артриту, синдрому Рейтера і "тунельного синдрому". Відповідно до іншого аспекту винаходу, описані сполуки і композиції придатні для зменшення інтенсивності симптомів, пов'язаних із перерахованими нижче станами і захворюваннями, для лікування і запобігання і/або гальмування розвитку таких станів і захворювань: періодонтального захворювання, хронічного запального захворювання дихальних шляхів, хронічного бронхіту і хронічного обструктивного захворювання легенів. Відповідно до наступного аспекту винаходу, описані сполуки і композиції придатні для зменшення інтенсивності симптомів, пов'язаних із раком молочної залози, для лікування і запобігання і/або гальмування розвитку раку молочної залози. Відповідно до ще одного аспекту винаходу, описані сполуки і композиції придатні для зменшення інтенсивності симптомів, пов'язаних із перерахованими нижче станами і захворюваннями, для лікування і запобігання і/або гальмування розвитку таких станів і захворювань: метаболічного синдрому, ожиріння, порушень енергетичного гомеостазу, діабету, ліпідних порушень, серцево-судинних розладів, атеросклерозу, гіперглікемії, підвищених рівнів глюкози в крові та інсулінорезистентності. Зокрема, спосіб відповідно до даного винаходу включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості (а) щонайменше, однієї сполуки формули (І); і (b) щонайменше, одного додаткового агента, вибраного з другого зворотного агоніста ERR-, антагоніста ERR-, модулятора глюкокінази, антидіабетичного засобу, засобу проти ожиріння, засобу, що знижує рівень ліпідів, антитромботичного засобу, прямого інгібітора тромбіну і засобу, що знижує кров'яний тиск, причому зазначене введення здійснюється в будь-якому порядку. Більш конкретно, додатковий агент у пункті (b) є другим зворотним агоністом ERR-, відмінним від сполуки в пункті (а). Точніше, додатковий агент у пункті (b) являє собою засіб проти ожиріння, вибраний з антагоністів СВ1, інгібіторів зворотного захоплення моноамінів та інгібіторів ліпази. Точніше, додатковий агент у (b) вибирають із римонабанту, сибутраміну та орлістату. Даний винахід також-характеризується способом лікування або гальмування розвитку одного або більше ERR--опосередкованих станів, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, фармацевтично ефективної кількості композиції відповідно до винаходу. Іншим аспектом даного винаходу є надання способу одержання фармацевтичної композиції, що включає зміщення будь-якої зі сполук формули (І) і фармацевтично прийнятного носія. Винахід також характеризується фармацевтичною композицією, яка включає, без обмеження, одну або більше з описаних сполук і фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти. У нижченаведеному варіанті здійснення винаходу, спосіб лікування або зменшення інтенсивності ERR--опосередкованого стану в суб'єкта, який цього потребує, включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,5 мг/дозу до 1000 мг/дозу. Точніше, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу, кількість доз на добу сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. У ще одному варіанті здійснення винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,001 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. Точніше, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,01 мг/кг/добу до 2 мг/кг/добу. У нижченаведеному варіанті здійснення винаходу, спосіб запобігання або гальмування розвитку ERR--опосередкованого стану в суб'єкта, який цього потребує, включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де 8 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу, кількість доз на добу сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. У ще одному варіанті здійснення винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,001 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. Точніше, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,01 мг/кг/добу до 2 мг/кг/добу. У ще одному варіанті здійснення винаходу, спосіб лікування предіабетичного стану в суб'єкта, який цього потребує, включає введення зазначеному вище суб'єкту терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки формули (І), де терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,1 мг/дозу до 5 г/дозу. Зокрема, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 1 мг/дозу до 100 мг/дозу. В іншому варіанті здійснення винаходу, кількість доз на добу сполуки формули (І) складає від 1 до 3 доз. У ще одному варіанті здійснення винаходу, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,001 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. Точніше, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) складає приблизно від 0,01 мг/кг/добу до 2 мг/кг/добу. Винахід додатково описаний нижче. А) Терміни Деякі терміни визначені нижче за допомогою їхнього використання по всьому описі. Якщо не зазначене інше, термін "алкіл", який вживають в описі, чи використовується він самостійно, чи як частина групи-замісника, стосується насиченого, розгалуженого або з прямим ланцюгом одновалентного вуглеводневого радикала, одержаного при видаленні одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкану. Типові алкільні групи включають, але не обмежуються ними, метил; етили, такі як етаніл; пропіли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопропан-1-іл; бутили, такі як бyтан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метилпропан-1-іл, 2-метилпропан-2-іл, циклобутан-1-іл, тощо. У переважних варіантах здійснення винаходу, алкільними групами є С 16алкіл, із С1-3алкілом будучи особливо переважними. Радикали "алкокси" є простими О-ефірами, утвореними з раніше описаних алкільних груп із прямим і розгалуженим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення винаходу, алкіл або алкокси незалежно заміщені від однієї до п'яти, переважно, від однієї до трьох, групами, що включають, але не обмежуються ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген (F, СІ, Вr або І). Термін "алкеніл" стосується ненасиченого розгалуженого, із прямим ланцюгом або циклічного одновалентного вуглеводневого радикала, що має щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок, утвореного в результаті видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкену. Радикал може знаходитися або в цис-, або в трансконформації біля подвійного зв'язку (зв'язків). Типові алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу, алкеніл заміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох, групами, що включають, але не обмежуються ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін "алкініл" стосується ненасиченого розгалуженого, із прямим ланцюгом або циклічного одновалентного вуглеводневого радикала, що має щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок, утвореного в результаті видалення одного атома водню від одного атома вуглецю вихідного алкіну. Типові алкінільні групи включають, але не обмежуються ними, етиніл; пропініли, такі як проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; бутиніли, такі як бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл, бут-3-ин-1-іл, тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу, алкініл заміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї до трьох, групами, що включають, але не обмежуються ними, оксо, аміно, алкокси, карбокси, гетероцикліл, гідроксил і галоген. Термін "гетероарил" стосується одновалентного гетероароматичного радикала, утвореного в результаті видалення одного атома водню від вихідної гетероароматичної кільцевої системи. Типові гетероарильні групи включають моноциклічні і біциклічні системи, де одне або обидва кільця є гетероароматичними. Гетероароматичні кільця можуть містити 1-4 гетероатоми, вибрані з О, N і S. Приклади включають, але не обмежуються ними, радикали, утворені з карбазолу, імідазолу-, індазолу, індолу, індолізину, ізоіндолу, ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтиридину, оксадіазолу, оксазолу, пурину, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, хіноліну, хінолізину, хіноксаліну, тетразолу, тіадіазолу, тіазолу, тіофену, триазолу, ксантену, тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу, 9 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "гетероарил" є заміщеним. Наприклад; "гетероарил" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R''-OR', -SR'-C(O)R', -N(R')(R''), -S(O)2-R' і -S(O)2N(R')(R''), де R і R'' незалежно вибирають із Н, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "арил", який вживають в описі, стосується ароматичних груп, що містять стабільну шестичленну моноциклічну, або десятичленну біциклічну або чотирнадцятичленну трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з атомів вуглецю. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл або нафталеніл. У деяких варіантах здійснення винаходу, "арил" є заміщеним. Так, наприклад, "арил" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R''-OR', -SR', -OR', -C(O)R, -N(R')(R''), -S(O)2-R' і S(O)2-N(R')(R''), де R' і R'' незалежно вибирають із Η, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "гетероцикліл" або "гетероцикл" означає 3-8-членну насичену або частково насичену одиничну або конденсовану кільцеву систему, що складається з атомів вуглецю і від 1 до 6 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο і S. Гетероциклільна група може бути приєднана біля будь-якого гетероатома або атома вуглецю, що призводить до створення стабільної структури. Приклади гетероциклільних груп включають, але не обмежуються ними, 2-імідазолін, імідазолідин; морфолін, оксазолін, 2-піролін, 3-піролін, піролідин, піридон, піримідон, піперазин, піперидин, індолін, тетрагідрофуран, 2-піролін, 3-піролін, 2-піразолін, індолінон. У деяких варіантах здійснення винаходу, "гетероцикліл" або "гетероцикл" може бути заміщений, наприклад, необов'язково заміщеним С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, галогеном, гідроксилом, CN, -С(О)ОН, -С(О)О-С1-4алкілом, -C(O)NR'R''-OR, -SR, -C(O)R, -N(R')(R''), -S(O)2-R' і -S(O)2N(R')(R''), де R' і R'' незалежно вибирають із Н, С 1-6алкілу, арилу, гетероарилу і/або гетероциклілу. Термін "оксо", чи використовується він самостійно, чи як частина групи-замісника, стосується =О або біля атома вуглецю, або біля атома сірки. Наприклад, фталімід і сахарин є прикладами сполук з оксо-замісниками. Термін "цис-транс-ізомер" стосується стереоізомерних олефінів або циклоалканів (або гетероаналогів), які відрізняються положеннями атомів (або груп) щодо основної площини: у цис-ізомері атоми знаходяться на одному й тому самому боці площини; у транс-ізомері вони знаходяться на протилежних боках площини. Термін "заміщений" стосується радикала, в якого один або більше атомів водню кожен незалежно заміщений одними й тими самими або різними замісниками. Щодо замісників, термін "незалежно" означає, що якщо можливі більше ніж один із таких замісників, такі замісники можуть бути однаковими або відмінними один від одного. Термін "композиція" призначений охопити продукт, що містить визначені інгредієнти у встановлених кількостях, а також будь-який продукт, який вироблений, прямо або опосередковано, з комбінацій визначених інгредієнтів у встановлених кількостях. Термін "суб'єкт", який вживають в описі, стосується тварини, переважно ссавця, найбільш переважно, людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Винаходом передбачено, що визначення будь-якого замісника або змінної біля окремого місця в молекулі повинне бути незалежним від їхніх визначень в іншому місці в такій молекулі. Зрозуміло, що замісники і картина заміщення у сполук відповідно до даного винаходу можуть бути вибрані фахівцем у даній галузі для одержання сполук, що є хімічно стійкими і які можуть бути легко синтезовані способами, відомими в даній галузі, а також способами, наведеними в описі. Термін "зворотний агоніст", який вживають в описі, стосується сполук або речовин, які виявляють здатність знижувати конститутивний рівень активації рецепторів за відсутності агоніста замість лише блокування активації, індукованої зв'язуванням агоніста біля рецептора. Метаболічні порушення, захворювання або стани включають, але не обмежуються ними, діабет, ожиріння і пов'язані з ними симптоми або ускладнення. Вони включають такі стани, як IDDM (інсулінзалежний цукровий діабет), NIDDM (інсуліннезалежний цукровий діабет), IGТ (порушена толерантність до глюкози), IFG (порушена глікемія натщесерце), синдром X (або метаболічний синдром), гіперглікемія, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність. Стан, такий як IGT або IFG, також називають "предіабетичним станом" або "предіабетичним статусом (ситуацією)". Відомі способи в галузі визначення ефективних доз із метою терапії і профілактики для описаних фармацевтичних композицій або описаних комбінацій лікарських засобів, незалежно 10 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 від того, чи зібрані вони в одній і тій самій композиції, чи ні. Що стосується терапевтичної мети, термін "терапевтично ефективна кількість", який вживають в описі, означає таку кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, використовуваного як такий або в комбінації, що викликає біологічну або медичну відповідь у тканинній системі, тварині або людині, визначувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, де відповідь включає ослаблення симптомів захворювання або порушення, що піддається лікуванню. Що стосується профілактичної мети (тобто, гальмування початку або розвитку порушення), термін "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного засобу, використовуваного як такий або в комбінації, що чинить терапевтичний ефект або гальмує у суб'єкта початок або розвиток порушення, визначуваний дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом. Таким чином, даний винахід надає комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожен лікарський засіб вводять у незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) щонайменше, один лікарський засіб у комбінації вводять у кількості, яка є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо вводиться як така, але є терапевтичною або профілактичною, якщо вводиться в комбінації з другими або додатковими лікарськими засобами відповідно до винаходу; або (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять у кількості, яка є субтерапевтичною або субпрофілактичною, якщо засоби вводяться окремо, але є терапевтичною або профілактичною, коли засоби вводяться разом. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних фармацевтично прийнятних солей (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Інші солі, добре відомі фахівцям у даній галузі, однак, можуть бути використані при одержанні сполук відповідно до даного винаходу або їхніх фармацевтично прийнятних солей. Типові органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежуються ними, хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, хлорну, сірчану, азотну, фосфорну, оцтову, пропіонову, гліколеву, молочну, бурштинову, малеїнову, фумарову, яблучну, винну, лимонну, бензойну, мигдальну, метансульфонову, гідроксіетансульфонову, бензолсульфонову, щавлеву, памову, 2-нафталінсульфонову, п-толуолсульфонову, циклогексансульфамінову, саліцилову, цукрову або трифтороцтову кислоту. Типові органічні або неорганічні основи включають, але не обмежуються ними, основні або катіонні солі, такі як бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, прокаїн, алюмінієві, кальцієві, літієві, магнієві, калієві, натрієві і цинкові солі. В) Сполуки Типові приклади сполук відповідно до даного винаходу перераховані в таблиці І 35 11 UA 97975 C2 12 UA 97975 C2 13 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 С) Синтез Винахід надає способи одержання розкритих сполук відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матричні або комбінаторні способи синтезу. Схема 1 описує пропоновані шляхи синтезу. Спираючись на схему, запропоновані вказівки нижче і приклади, фахівець у даній галузі може розробити аналогічні або подібні способи для даної сполуки відповідно до винаходу. Зазначені способи являють собою типовий приклад схем синтезу, але вони не розглядаються як такі, що обмежують обсяг винаходу. У випадку, коли сполуки відповідно до даного винаходу мають щонайменше один хіральний центр, відповідно, вони можуть існувати у вигляді енантіомерів. У випадку, якщо сполуки мають два або більше хіральні центри, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. У випадку, коли способи одержання сполук відповідно до винаходу призводять до сумішей стереоізомерів, зазначені ізомери можуть бути розділені звичайними процедурами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані в рацемічній формі або у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів, або за допомогою стереоспецифічного синтезу, або шляхом розподілу. Сполуки можуть бути розділені, наприклад, на компоненти енантіомерів або діастереомерів стандартними способами, такими як утворення стереоізомерних пар шляхом одержання солі з оптично активною основою з подальшою фракціонованою кристалізацією і регенерацією вільної кислоти. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення стереоізомерних складних ефірів або амідів з подальшим хроматографічним розподілом і видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені за допомогою хіральної колонки ВЕРХ. Зрозуміло, що всі стереоізомери, рацемічні суміші, діастереомери, геометричні ізомери та їхні енантіомери входять до обсягу даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у вигляді поліморфів, і як такі призначені бути включеними в даний винахід. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або з загальними органічними розчинниками, і такі сольвати також призначені бути включеними до обсягу даного винаходу. Приклади описаних шляхів синтезу включають схему 1 і приклади від 1 до 4. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам зазначених вище прикладів, можуть бути одержані подібними способами. Розкриті сполуки є придатними як фармацевтичні засоби, як представлено в описі. Скорочення або акроніми, що використовуються в описі, включають: AIBN (2,2'-Азобісізобутиронітрил) Вос (трет-Бутилкарбамат) ВОР (Бензотриазол- 1-ілокси)трис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат) BuLi (Бутиллітій) DIBAL-H (Діізобутилалюмінійгідрид) DMAP (4-(Диметиламіно)піридин) 14 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 DME (Диметиловий ефір етиленгліколю) DMF (Диметилформамід) (ДМФ) DМРU (1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон) DMSO (Диметилсульфоксид) (ДМСО) EDC (N-(3-Диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід) EDCI (1-(3-Диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду хлоргідрат) Et (Етил) ЕtOАс (Етилацетат) год (година (години)) НАTU (О-(7-Азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат) НМРА (Гексаметилфосфорамід) HOBt (1-Гідроксибензотриазолу моногідрат) LCMS (Високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометрією) (РХ-МС) LDA (Літійдіізопропіламід) LHMDS (Літійгексаметилдисилазид) Me (Метил) мг (міліграм) MOM (Метоксиметил) NaHMDS (Натрію гексаметилдисилазид) е NaO Bu (Натрію трет-бутилат) NBS (N-Бромсукцинімід) NMP (N-Метилпіролідинон) rt або RT (кімнатна температура) SPE (Твердофазна екстракція) TBTU (О-Бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат) TEMPO (2,2,6,6-Тетраметил-1-піперидинілокси, вільний радикал) TFA (Трифтороцтова кислота) (ТФО) THF (Тетрагідрофуран) (ТГФ) TLC (Тонкошарова хроматографія) (ТШХ) Загальне керівництво Сполуки формули І, де n, R1, R2, R3, R4, R5 I R6 визначені в описі, можуть бути синтезовані за допомогою загального шляху синтезу, проілюстрованого на схемі 1. Оброблення відповідних гідроксибензальдегіду II і арилфториду III, обидва з яких є або комерційно доступними, або можуть бути одержані з комерційно доступних вихідних матеріалів, основою, такою як K 2СО3, у розчиннику, такому як ДМФ, за температури переважно між 25-150°С, може призвести до феноксіальдегіду IV. Реакцією Кневенагеля альдегіду IV із циклічним діоном V за присутності каталітичної кількості основи, такої як піперидин, і кислоти, такої як бензойна кислота, можна одержати феноксипохідний циклічний діон VI. Реакцію Кневенагеля звичайно проводять в апротонному розчиннику, такому як толуол, за температури переважно між 100-200°С. Реакцію між альдегідом IV і циклічним діоном V також можна здійснювати з основою, такою як ацетат натрію, у розчиннику, такому як ацетонітрил, за температури переважно між 50-150°С або за присутності ацетату амонію в оцтовій кислоті за температури переважно між 50-150°С. 15 UA 97975 C2 5 Обробленням діону VI відповідним аміном VII, де LG є групою, що видаляється, такою як хлор, бром, йод або мезилат, за присутності основи, такої як K2СО3, у розчиннику, такому~як ДМФ, за температури переважно між 25-150°С, можна одержати сполуки формули І. Приклади Приклад 1 4-{2-Метокси-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]фенокси}-3трифрторметилбензонітрил 10 15 20 25 30 35 40 А. 4-(4-Форміл-2-метоксифенокси)-3-трифторліетилбензонітрил Розчин ваніліну (1,65 г, 10,86 ммоль) і 4-фтор-3-трифторметилбензонітрилу (10,26 ммоль) у ДМФ (15 мл) обробляли K2СО3 (2,83 г, 21,72 ммоль), і суміш нагрівали на масляній бані при 80°С протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між EtOAc і Н2О. Органічну фазу промивали водою (тричі), сушили над Na 2SO4 і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (EtOAc/гексани) призвела до зазначеної в заголовку 1 сполуки. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  10,00 (с, 1Н), 8,00 (м. 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,29 + (д, 1Η), 6,75 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н); РХ/МС (m/z) [M+1] 322,1 (розраховано для C16H11F3NO3, 322,06). В 4-[4-(2,4-Діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2-метоксифенокси]-3-трифтор-метилбензонітрил Тіазолідин-2,4-діон (2,55 г, 21,79 ммоль) і 4-(4-форміл-2-метоксифенокси)-3трифторметилбензонітрил (21,79 ммоль) розчиняли в толуолі (150 мл) та обробляли бензойною кислотою (3,27 ммоль) і піперидином (2,83 ммоль). Колбу оснащували вловлювачем ДінаСтарка, і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 130°С на масляній бані протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури продукт збирали 1 фільтруванням і розтирали в гексанах з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. H-ЯМР (400 Гц, DMSO-d6)  12,68 (ΝΗ), 8,32 (д, 1H), 8,00 (дд, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), + 7,26 (дд, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 3,77 (с, 3Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 421,0 (розраховано для C19H12F3N2O4S, 421,04). С. 4-{2-Метокси-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил Розчин 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2-метоксифенокси]-3трифторметилбензонітрилу (40 мг, 0,095 ммоль) і 4-(2-хлоретил)морфоліну (0,095 ммоль) у ДМФ (1,5 мл) обробляли K2СО3 (33 мг, 0,24 ммоль) і нагрівали до 80°С за допомогою алюмінієвого нагрівального елемента. Через 12 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між EtOAc (5 мл) і Н2О (5 мл). Органічну фазу промивали Н2О (25 мл), сушили над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Хроматографією на силікагелі 1 (МеОН/СН2Сl2) одержували зазначену в заголовку сполуку. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,97 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 3,90 (т, 2Η), 3,82 (с, 3Н), 3,67 (розшир.с, + 4Н), 2,64 (т, 2Н), 2,51 (розшир.с, 4Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 534,2 (розраховано для C25H23F3N3O5S, 534,12). Приклад 2 4-{4-[3-(2-Диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 45 50 Зазначену в заголовку сполуку одержували практично, як описано в прикладі 1С, за винятком того, що (2-хлоретил)диметиламін використовували замість 4-(2-хлоретил)морфоліну. 1 H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,97 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 6,78 (д, 1Н), 3,90 (т, + 2Η), 3,81 (с, 3Н), 2,61 (розшир.т, 2Н), 2,31 (шир.с, 6Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 492,1 (розраховано для C23H21F3N3O4S, 492,11). Приклад 3 16 UA 97975 C2 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 5 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували практично, як описано в прикладі 1С, за винятком того, що 1-(2-хлоретил)піролідин використовували замість 4-(2-хлоретил)морфоліну. 1 H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,90 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н). 7,61 (дд, 1Н), 7,11 (м, 3Н), 6,68 (д, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,87 (розшир.с, 2Н), 2,72 (розшир.с, 4Н), 1,80 (розшир.с, 4Н), РХ/МС (m/z) + [M+1] 518,1 (розраховано для C25H23F3N3O4S, 518,13). Приклад 4 4-(2-Метокси-4-{3-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил]-2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил}фенокси)-3-трифторметилбензонітрил 15 20 25 30 35 40 45 Зазначену в заголовку сполуку одержували практично, як описано в прикладі 1С, за винятком того, що 1-(2-хлоретил)-4-метилпіперазин використовували замість 4-(21 хлоретил)морфоліну. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,88 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 3,93 (розшир.с, 2Н), 3,76-3,67 (м, 5Н), 3,42 (розшир.с, 2Н), 3,10 (т, + 2Н), 2,53 (розшир.с, 4Н), 2,34 (с, 3Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 547,4 (розраховано для С26Н26F3N4O4S, 547,15). Приклад 5 4-{4-[3-(2-Диметиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-фторфенокси}-3трифторметилбензонітрил Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонітрил і (2-хлоретил)диметиламін, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,95 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,27 (м, + 3Н), 6,84 (д, 1Н), 3,91 (т, 2Η), 2,76 (розшир.т, 2Н), 2,40 (с, 6Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 480,1 (розраховано для C22H18F4N3O3S, 480,45). Приклад 6 4-{2-Фтор-4-[3-(2-морфолін-4-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліден-метил]фенокси}-3трифторметилбензонітрил Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонітрил і 4-(2-хлоретил)морфолін, як описано 1 в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  8,01 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 6,91 (д, 1Н), 3,92 (т, 2Η), 3,69 (розшир.т, 2Н), 2,69 (розшир.т, 2Н), 2,57 (розшир.с, 2Н), РХ/МС (m/z) + [M+1] 522,2 (розраховано для C24H20F4N3O4S, 522,49). Приклад 7 17 UA 97975 C2 4-{4-[3-(2-Діетиламіноетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 5 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи (2-хлоретил)діетиламін, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,97 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 3,98 (розшир.с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,89 (розшир.с, 4Н), 1,61 (розшир.с, 3Н), 1,18 + (розшир.с, 5Н), РХ/МС (m/z) [М+1] 520,1 (розраховано для C25H25F3N3O4S, 520,54). Приклад 8 4-{4-[3-(2-Імідазол-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 15 20 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)-1Н-імідазол, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  9,49 (розшир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,19 (м, 4Н), 6,77 (д, 1Н), 4,71 (т, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 3,82 (с, 3Н), РХ+ МС/МС (m/z) [M+1] 515,0 (розраховано для C24H18F3N4O4S, 515,48). Приклад 9 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-піперидин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 25 30 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)піперидин, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,97 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,17 (м, + 3Н), 6,77 (д, 1Н), 4,12 (розшир.с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,62 (розшир.с, 8H), РХ/МС (m/z) [M+1] 532,3 (розраховано для C26H25F3N3O4S, 532,55). Приклад 10 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-піразол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 35 40 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)-1Н-піразол, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  7,97 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,68 (дд, 1Н), 7,58 (д, 3Н), 7,43 (д, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,76 (д, 1Н), 6,32 (м, 1Н), 4,55 (т, 2Η), 4,21 (т, 2Η), 3,81 (с, 3Н), + РХ/МС (m/z) [M+1] 515,1 (розраховано для C24H18F3N4O4S, 515,48). Приклад 11 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-[1,2,4]триазол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил 18 UA 97975 C2 5 10 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)-1Н1 [1,2,4]триазол, як описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  8,93, 8,80 (розшир.с, 1Н), 8,13, 8,08 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,18 (м, 3Н), 6,77 (д, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 4,60 (т, + 1Н), 4,27 (т, 1Η), 3,93 (т, 1Η), 3,81 (с, 3Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 516,1 (розраховано для C23H17F3N5O4S, 516,47). Приклад 12 4-{4-[3-(2-Азепан-1-ілетил)-2,4-діоксотіазолідин-5-іліденметил]-2-метоксифенокси}-3трифторметилбензонітрил Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)азепан, як описано в прикладі 1. + РХ/МС (m/z) [M+1] 546,3 (розраховано для C27H27F3N3O4S, 546,57). Приклад 13 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-пірол-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-метокси-фенокси}-3трифторметилбензонітрил 20 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 1-(2-хлоретил)-1Н-пірол, як 1 описано в прикладі 1. H-ЯМР (400 Гц, CDCl3)  8,32 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,66 (д, 2Н), 5,93 (д, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,85 + (т, 1Н), 3,75 (с, 3Н), РХ/МС (m/z) [M+1] 514,1 (розраховано для C23H19F3N3O4S, 514,49). Приклад 14 4-{4-[2,4-Діоксо-3-(2-піролідин-1-ілетил)тіазолідин-5-іліденметил]-2-фторфенокси}-3трифторметилбензонітрил 30 35 40 45 Зазначену в заголовку сполуку одержували, використовуючи 4-[4-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-2-фторфенокси]-3-трифторметилбензонітрил і 1-(2-хлоретил)піролідин, як описано 1 в прикладі 1. Н-ЯМР (400 Гц, DMSO-d6)  8,49 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 2,76 (розшир.с, 2Н), 2,6С7 (розшир.с, 4Н), 1,73 (розшир.с, + 4Н), РХ/МС (m/z) [М+1] 506,2 (розраховано для C24H20F4N3O3S, 506,49). D) Загальне введення, препарати і дозування Сполуки відповідно до даного винаходу є зворотними агоністами рецептора ERR- і тому придатні для лікування, запобігання або гальмування розвитку ERR--опосередкованих станів, що включають, але не обмежуються ними, анкілозивний спондиліт, атеросклероз, артрит (такий як ревматоїдний артрит, інфекційний артрит, дитячий артрит, псоріатичний артрит, реактивний артрит), кісткові захворювання (що включають такі, які пов'язані з остеогенезом), рак молочної залози (включаючи нечутливий до антиестрогенної терапії), серцево-судинні розлади, пов'язане з хрящем захворювання (таке як ушкодження/втрата хряща, дегенерація хряща, і таке захворювання, яке пов'язане з утворенням хряща), хондродисплазію, хондросаркому, хронічне 19 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ушкодження спини, хронічний бронхіт, хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, хронічне обструктивне захворювання легенів, діабет, порушення енергетичного гомеостазу, подагру, псевдоподагру, ліпідні порушення, метаболічний синдром, множинну мієлому, ожиріння, остеоартрит, недосконалий остеогенез, остеолітичний метастаз, остеомаляцію, остеопороз, хворобу Педжета, періодонтальне захворювання, ревматичну поліміалгію, синдром Рейтера, "тунельний синдром", гіперглікемію, підвищений рівень глюкози в крові та інсулінорезистентність, та інші порушення, захворювання або стани, пов'язані з ними. Винахід характеризується способом лікування суб'єкта з ERR--опосередкованим захворюванням, зазначений спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до винаходу. Зокрема, винахід також надає спосіб лікування або гальмування розвитку раку молочної залози, запального захворювання дихальних шляхів або метаболічних порушень, і пов'язаних із ними симптомів або ускладнень у суб'єкта, де спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до винаходу. Даний винахід включає у свій обсяг проліки сполук відповідно до даного винаходу. Взагалі, такі проліки мають бути функціональними похідними сполук, які легко перетворюються in vivo у необхідну сполуку. Таким чином, у способах лікування відповідно до даного винаходу, термін "введення" буде охоплювати лікування різних описаних порушень специфічно розкритою сполукою або сполукою, яка може не бути специфічно розкритою, але яка перетворюється на задану сполуку in vivo після введення суб'єкту. Звичайні методики вибору та одержання придатних похідних проліків описані, наприклад, у публікації "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у вигляді поліморфів, і як такі призначені бути включеними в даний винахід. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (тобто, гідрати) або з загальними органічними розчинниками, і такі сольвати призначені бути включеними до обсягу даного винаходу. У випадках, коли способи одержання сполук відповідно до винаходу призводять до утворення сумішей стереоізомерів, зазначені ізомери можуть бути розділені звичайними методиками, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані в рацемічній формі або у вигляді індивідуальних енантіомерів або діастереомерів або стереоспецифічним синтезом, або шляхом розподілу. Сполуки можуть, наприклад, бути розділені на складові компоненти енантіомерів або діастереомерів стандартними способами, такими як утворення стереоізомерних пар, шляхом одержання солі з оптично активною основою з подальшою фракціонованою кристалізацією і регенерацією вільної кислоти. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення стереоізомерних складних ефірів або амідів із подальшим хроматографічним розподілом і видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені з використанням хіральної колонки ВЕРХ. Зрозуміло, що всі стереоізомери, рацемічні суміші, діастереомери, цис-транс-ізомери та їхні енантіомери входять до обсягу даного винаходу. Е) Застосування 1. Дозування Фахівець у галузі лікування порушень, захворювань або станів, опосередкованих ERR-, може визначити ефективну добову кількість, виходячи з результатів випробувань, наведених в описі нижче, та з іншої інформації. Точне дозування і частота введення-залежать від конкретної використовуваної сполуки відповідно до винаходу, конкретного стану, що піддається лікуванню, тяжкості стану, що піддається лікуванню, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного хворого, а також від іншого лікарського засобу, який може приймати хворий, як добре відомо фахівцю в даній галузі. Крім того, очевидно, що зазначена вище ефективна добова кількість може бути заниженою або завищеною в залежності від реакції хворого, що піддається лікуванню, і/або від оцінки лікаря, що прописує сполуки відповідно до даного винаходу. Тому діапазони ефективної добової кількості, що згадуються в описі, являють собою лише рекомендації, використовувані в практиці даного винаходу. Переважно, у способі лікування ERR--опосередкованих порушень, описаних у даному винаході, будь-якою зі сполук, як визначено в описі, дозована форма буде включати фармацевтично прийнятний носій, що містить приблизно від 0,1 мг і до 5000 мг сполуки; переважно, приблизно від 0,5 мг до 1000 мг; і найбільш переважно, приблизно від 1 мг до 100 мг сполуки, і може бути виготовлений у будь-якій формі, що підходить для вибраного способу введення. Режим щоденного введення дози або періодичного може бути використаний. Фармацевтичні композиції, наведені в описі, будуть містити на одиницю одиничної дозованої форми, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, чайну ложку, тощо, 20 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно від 0,001 мг/кг/добу до 10 мг/кг/добу сполуки даного винаходу (зокрема, приблизно від 0,01 мг/кг/добу до 1 мг/кг/добу, і більш переважно, приблизно від 0,1 мг/кг/добу до 0,5 мг/кг/добу), і зазначені фармацевтичні композиції можуть бути введені при дозуванні приблизно від 0,001 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу (зокрема, приблизно від 0,01 мг/кг/добу до 2 мг/кг/добу, більш переважно, приблизно від 0,1 мг/кг/добу до 1 мг/кг/добу і навіть найбільш переважно, приблизно від 0,5 мг/кг/добу до 1 мг/кг/добу). Переважно, зазначені композиції включені в одиничні дозовані форми, такі як таблетки, пігулки, капсули, сухі порошки для відновлення або інгаляції, гранули, пастилки, стерильні парентеральні розчини або суспензії, відмірювані аерозольні або рідкі спреї, краплі, ампули, пристрої для самоін'єкції або супозиторії для введення пероральним, інтраназальним, сублінгвальним, внутрішньоочним, крізьшкірним, парентеральним, ректальним, вагінальним способом, інгаляцією сухого порошку або іншими інгаляційними або інфузійними способами. Альтернативно, композиції можуть бути представлені у формі, придатній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканової кислоти, може бути пристосована для одержання препарату-депо для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих фармацевтичних композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичним носієм, наприклад, звичайними для таблетування інгредієнтами, такими як розріджувачі, зв'язувальні речовини, адгезивні речовини, дезінтегрувальні засоби, лубриканти, антиадгезивні засоби і речовини, що сприяють ковзанню. Придатні розріджувачі включають, але не обмежуються ними, крохмаль (тобто, кукурудзяний, пшеничний або картопляний крохмаль, який може бути гідролізований), лактозу (гранульовану, висушену розпиленням або безводну), сахарозу, основані на сахарозі розріджувачі (кондитерський цукор; сахароза плюс приблизно від 7 до 10 відсотків, за масою, інвертного цукру; сахароза плюс приблизно 3 відсотки, за масою, модифікованих декстринів; сахароза плюс інвертний цукор, приблизно 4 відсотки, за масою, інвертного цукру, приблизно від 0,1 до 0,2 відсотків, за масою, кукурудзяного крохмалю і стеарату магнію), декстрозу, інозит, маніт, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу (тобто, AVICEL мікрокристалічну целюлозу, доступну від FMC Corp.), дикальцію фосфат, дигідрат сульфату кальцію, тригідрат лактату кальцію, тощо. Придатні зв'язувальні та адгезивні засоби включають, але не обмежуються ними, аравійську камедь, гуарову камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крохмаль і целюлози (тобто, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, тощо), водорозчинні або дисперговані зв'язувальні речовини (тобто, альгінову кислоту та її солі, магнійалюмінійсилікат, гідроксіетилцелюлозу [тобто, TYLOSE, доступну від Hoechst Celanese], поліетиленгліколь, кислоти, утворені з полісахаридів, бентоніти, полівінілпіролідон, поліметакрилати і желатинізований крохмаль), тощо. Придатні дезінтегрувальні засоби включають, але не обмежуються ними, крохмалі (кукурудзяний, картопляний, тощо), натрієву сіль гліколяту крохмалю, желатинізовані крохмалі, глини (магнійалюмінійсилікат), целюлози (такі як поперечнозшита карбоксиметилцелюлоза натрію і мікрокристалічна целюлоза), альгінати, желатинізованіісрохмалі (тобто, кукурудзяний крохмаль, тощо), камеді (тобто, агар, гуар, камедь плодів ріжкового дерева, камедь карайї, пектин і трагакант), поперечнозшитий полівінілпіролідон, тощо. Придатні лубриканти та антиадгезивні засоби включають, але не обмежуються ними, стеарати (магнію, кальцію і натрію), стеаринову кислоту, тальк, віск, Stearowet, борну кислоту, хлорид натрію, DL-лейцин, карбовакс 4000, карбовакс 6000, олеат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, тощо. Придатні засоби, що сприяють ковзанню, включають, але не обмежуються ними, тальк, кукурудзяний крохмаль, двоокис кремнію (тобто, CAB-O-SIL двоокис кремнію, доступний від Cabot, SYLOID двоокис кремнію, доступний від W.R. Grace/Davison і AEROSIL двоокис кремнію, доступний від Degussa), тощо. Підсолоджувані та ароматизатори можуть бути додані до жувальних твердих дозованих форм для поліпшення смакових якостей пероральної дозованої форми. Крім того, барвники і покриття можуть бути додані або нанесені на тверду дозовану форму для легкості ідентифікації лікарського засобу або для поліпшення естетичного сприйняття. Зазначені носії одержують із фармацевтично активною сполукою для одержання точної, відповідної дози фармацевтично активної речовини з профілем терапевтичного вивільнення. Звичайно зазначені носії змішують із фармацевтично активною сполукою з одержанням твердої попередньо утвореної композиції, що містить гомогенну суміш фармацевтично активної форми відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. Звичайно попередньо утворена композиція має бути одержана одним із трьох загальних способів: (а) волога грануляція, (b) суха грануляція і (с) сухе змішування. Посилання на зазначені вище 21 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 попередньо одержувані композиції, як на гомогенні, означає, що активний інгредієнт рівномірно розподілений у всій композиції таким чином, що композиція може бути легко поділена на однаковою мірою ефективні дозовані форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Таку тверду попередньо одержувану композицію потім поділяють на одиничні дозовані форми типу, описаного вище, що містять приблизно від 0,1 мг до 500 мг активного інгредієнта відповідно до даного винаходу. Таблетки або пігулки, що містять нові композиції, також можуть бути одержані у вигляді багатошарових таблеток або пігулок для одержання продуктів уповільненого або подвійного вивільнення. Наприклад, таблетка або пігулка з подвійним вивільненням може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, останній компонент представлений у вигляді оболонки над першим. Два компоненти можуть бути розділені кишковорозчинним шаром, який служить для захисту від дезінтеграції в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту пройти інтактним у дванадцятипалу кишку або мати відстрочене вивільнення. Ряд матеріалів може бути використаний для таких кишковорозчинних шарів або локриттів, такі матеріали включають ряд полімерних матеріалів, таких як шелак, ацетат целюлози (тобто ацетат-фталат целюлози, ацетат-тримелітат целюлози), полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропіл-метилцелюлози, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, співполімери метакрилату та етилакрилату, співполімери метакрилату і метилметакрилату, тощо. Таблетки уповільненого вивільнення також можуть бути виготовлені шляхом нанесення покриття або вологою грануляцією, використовуючи малорозчинні або нерозчинні речовини в розчині (які у випадку вологої грануляції діють як зв'язувальні засоби) або розплавлену форму твердих речовин із низькою температурою плавлення (яка при вологій грануляції може включати активний інгредієнт). Зазначені матеріали включають природні і синтетичні полімери, віск, гідрогенізовані олії, жирні кислоти і спирти (тобто, бджолиний віск, карнаубський віск, цетиловий спирт, цетилстеариловий спирт, тощо), складні ефіри жирних кислот, металовмісні мила та інші прийнятні матеріали, які можуть бути використані для грануляції, для покриття, "захоплювання" активного інгредієнта з метою обмеження розчинності активного інгредієнта, або які можуть бути використані іншим шляхом для досягнення такого обмеження для одержання продукту з пролонгованим або уповільненим вивільненням. Рідкі форми, до яких можуть бути включені нові композиції відповідно до даного винаходу, для введення пероральним способом або шляхом ін'єкції, включають, але не обмежуються ними, водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовникова олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та подібні фармацевтичні середовища. Придатні суспендувальні засоби для одержання водних суспензій включають синтетичні і природні камеді, такі як аравійська камедь, агар, альгінат (тобто, пропіленальгінат, альгінат натрію, тощо), гуарова камедь, камедь карайї, камедь плодів ріжкового дерева, пектин, трагакант і ксантанова камедь, целюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза і гідроксипропілметилцелюлоза, та їхні комбінації, синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, карбомер (тобто, карбоксиполіметилен) і поліетиленгліколь; глини, такі як бентоніт, гекторит, атапульгіт або сепіоліт; та інші фармацевтично прийнятні суспендувальні засоби, такі як лецитин, желатин або їм подібні. Придатні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, докузат натрію, лаурилсульфат натрію, полісорбат, октоксинол-9, ноноксинол-10, полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60, полісорбат 80, поліоксамер 188, поліоксамер 235 та їхні комбінації. Придатний дефлокулувальний або диспергувальний засіб включає лецитини фармацевтичної чистоти. Придатний флокулувальний засіб включає, але не обмежується ними, прості нейтральні електроліти (тобто, хлорид натрію, хлорид калію, тощо), високозаряджені нерозчинні полімери і типи поліелектролітів, водорозчинні двовалентні або тривалентні іони (тобто, солі кальцію, алюмінієвий галун або сульфати, цитрати і фосфати (які можуть бути використані сукупно в препаратах як буфери для підтримки рН і флокулувальні засоби)). Придатні консерванти включають, але не обмежуються ними, парабени (тобто, метил, етил, н-пропіл і н-бутил), сорбінову кислоту, тіомерсал, четвертинні амонієві солі, бензиловий спирт, бензойну кислоту, хлоргексидинглюконат, фенілетанол, тощо. Існує багато рідких розріджувачів, які можуть бути використані в рідких фармацевтичних дозованих формах, однак рідкий розріджувач, який використовують у конкретній дозованій формі, повинен поєднуватися із суспендувальним засобом (засобами). Наприклад, у випадку неполярних рідких розріджувачів, таких як складні ефіри жирних кислот та олії, рідкі розріджувачі краще використовувати із суспендувальними засобами, такими як поверхнево-активні речовини з низькою HLB (гідрофільно-ліпофільна рівновага), стеаралконію гекторит, нерозчинні у воді 22 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 смоли, нерозчинні у воді плівкоутворювальні полімери, тощо. Навпаки, полярні рідини, такі як вода, спирти, багатоатомні спирти і гліколі, краще використовувати із суспендувальними засобами, такими як поверхнево-активні речовини з високою HLB, глини, силікати, камеді, водорозчинні целюлози, водорозчинні полімери, тощо. Для парентерального введення, стерильні суспензії і розчини є бажаними. Рідкі форми, використовувані для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Ізотонічні препарати, які звичайно містять придатні консерванти, використовують, якщо бажане внутрішньовенне введення. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в інтраназальній дозованій формі за допомогою місцевого застосування придатних інтраназальних розріджувачів або за допомогою крізьшкірних пластирів, склад яких добре відомий фахівцям у даній галузі. Для введення у вигляді крізьшкірної системи доставки, введення терапевтичної дози буде, звичайно, швидше постійним, ніж переривистим, протягом усього режиму дозування. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути введені у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як невеликі моноламелярні везикули, великі моноламелярні везикули, багатошарові везикули, тощо. Ліпосоми можуть бути утворені з ряду фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін, фосфатидилхоліни, тощо. Добова доза фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу може змінюватися в широкому діапазоні приблизно від 0,1 мг до 5000 мг; переважно, доза буде складати величину, що знаходиться в діапазоні приблизно від 1 мг до 100 мг на добу для середньої людини. Що стосується перорального введення, композиції переважно представлені у вигляді таблеток, які містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 або 500 міліграмів активного інгредієнта для симптоматичного підбирання дозування суб'єкту, що піддається лікуванню. Переважно, сполука відповідно до даного винаходу може бути введена в одноразовій добовій дозі, або загальне добове дозування може бути введене в окремих дозах два, три або чотири рази на добу. Фахівцю в даній галузі також зрозуміло, що терапевтично ефективна доза активних сполук відповідно до винаходу або їхньої фармацевтичної композиції буде змінюватися в залежності від бажаного ефекту. Тому оптимальні дозування, які повинні вводитися, може легко визначити фахівець у даній галузі, і вони будуть змінюватися в залежності від конкретної використовуваної сполуки, способу введення, ефективності препарату і розвитку хворобливого стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкретним суб'єктом, який піддається лікуванню, що включають вік суб'єкта, його масу, харчування і час введення, призведуть до необхідності коригувати дозу до відповідного терапевтичного рівня. Таким чином, описані вище дозування є прикладами середнього випадку. Звичайно, існують індивідуальні приклади, де діапазони більш високих або більш низьких дозувань заслуговують на увагу, і такі діапазони включені до обсягу даного винаходу. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в будь-якій з описаних вище композицій і в будь-яких режимах дозування або за допомогою тих композицій і режимів дозування, які встановлені в даній галузі, де використання сполук відповідно до винаходу як зворотних агоністів ERR- необхідне для суб'єкта, який цього потребує. 2. Препарати Для одержання фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, одну або більше сполук формули (І) або сіль сполуки як активний інгредієнт безпосередньо змішують із фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів одержання фармацевтичних препаратів, причому носій може бути представлений у різних видах в залежності від форми препарату, бажаної для введення (наприклад, для перорального або парентерального введення). Придатні фармацевтично прийнятні носії добре відомі в даній галузі. Описи деяких із таких фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти в публікації The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опублікованій Американською фармацевтичною асоціацією і Фармацевтичним товариством Великобританії. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути одержані в різних фармацевтичних формах з метою введення. Способи одержання фармацевтичних композицій були описані в численних публікаціях, таких як Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; і Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc. 3. Комбінована терапія Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані в комбінації з одним або більше фармацевтично активними засобами. Зазначені засоби включають антагоністи ERR-, модулятори глюкокінази, антидіабетичні засоби, інші засоби, що знижують рівень ліпідів, прямий 23 UA 97975 C2 інгібітор тромбіну (DTI), а також засоби, що знижують рівень ліпідів, такі як статинові лікарські препарати і фібрати. Антагоністи ERR- включають, наприклад, усі сполуки, розкриті в US-20006-0014812-А1, особливо сполуки формули 5 , 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де: n дорівнює 0 або 1; a a Ζ означає -О-, -S-, >NH або >NR , де R означає алкіл, циклоалкіл, феніл або гетероциклоалкіл; X означає арильну або гетероарильну групу; 3 R означає -Н або -О-алкіл, незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, w x w незалежно вибраними з групи, що складається з -ОН, галогену, -CN, -О-алкілу і -N(R )R , де R і x R кожен незалежно означає -Н або алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається з -Н, галогену, -О-алкілу, -CN, -NO2 і -СООН; і 5 6 R і R кожен незалежно означає -CN; -COOH; або фрагмент, вибраний із групи, що складається з -СОО-алкілу, -(С=О)алкілу, -(S=(O)m)арилу, де m дорівнює 0, 1 або 2, циклоалкілу, 5 6 гетероциклоалкілу, -(С=О)фенілу, гетероарилу і -(С=О)гетероциклоалкілу; або R і R , взяті разом із вуглецем, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково бензоконденсований гетероциклоалкільний або циклоалкільний фрагмент; де кожен такий фрагмент незаміщений або заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: -ОН; =O; =S; алкілу, необов'язково заміщеного -ОН, -О-алкілом, фенілом, -NH2, -NH(алкілом), -N(алкілом)2, галогеном, -CF3, -COOH або -СООалкілом; -О-алкілу; фенілу; -О-фенілу; бензилу; -О-бензилу; циклоалкілу; -О-циклоалкілу; -CN; y z y z y z NO2; -N(R )R де R і R кожен незалежно означає -Н, алкіл або -(С=О)алкіл, або R і R , взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклоалкіл, де один атом вуглецю в кільці необов'язково замінений на >О, >NH або >N-алкіл, і де один атом вуглецю в кільці y z t 1 необов'язково заміщений -ОН або =O; -(C=O)N(R )R ; -(N-R )SO2алкілу, де R означаемы або y z y z алкіл; -(С=О)алкілу; -(S=(O)n)алкілу, де n дорівнює 0, 1 або 2; -SO2N(R )R , де R і R є такими, як визначено вище; -SCF3; галогену; -CF3; -OCF3; -COOH і -СООалкілу; або фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично активні метаболіти таких сполук. Засоби від ожиріння можуть бути розділені на декілька груп з урахуванням механізму дії. Зазначені засоби включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI), агоністи серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину, інгібітори ліпази підшлункової залози, агоністи 3-адренорецепторів, антагоністи NPY, агоністи рецептора меланокортину, засоби, спрямовані на лептин, антагоністи СВ1 (наприклад, римонабант), інгібітори зворотного захоплення моноаміну (наприклад, сибутрамін) та інгібітори ліпази (наприклад, орлістат). Було показано, що засоби - агоністи серотоніну, такі як дексфенфлурамін і фенфлурамін, викликають ураження клапанів серця, коли їх використовують за прописаного дозування в комбінації з фентерміном. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRI) звичайно використовують при лікуванні депресії. Зазначені засоби включають флуоксетин (Prozac), пароксетин, флавоксамін і сертралін. Характерні модулятори серотоніну перераховані нижче: (А) Селективні інгібітори-зворотного захоплення серотоніну (SSRI) 1. Циталопрам (1-(3-(диметиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил, також відомий як циталопраму гідробромід (USAN), ніталопрам, ніталапрам, ZD 211, LU 10171, Lu10-171, LU 10171-В, ципраміл (CIPRAMIL), серопрам (SEROPRAM), ципрам (CIPRAM), елопрам (ELOPRAM), лупрам (LUPRAM), сепрам (-SEPRAM), PRISDAL або целекса (CELEXA)); 2. Флуоксетин (бензолпропанамін, N-метил-гама-[4-(трифторметил)фенокси]-, (±) гідрохлорид, також відомий як LY 110140, RENEURON, сарафем (SARAFEM) або прозак (PROZAC)); 3. Флувоксамін (5-метокси-1-(4-(трифторметил)феніл)-1-пентанон (Е)-О-(2-аміноетил)оксим, також відомий як флевоксаміну малеат (USAN), DU 23000, МK 264, SME 3110, феварин 24 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (FEVARIN), флоксифрал (FLOXYFRAL), лювокс (LUVOX), думирокс (DUMYROX), DUMIROX, флавоксил (FLAVOXYL), фаверин (FAVERIN) або DEPROMEL); 4. Інделоксазин ((+,-)-2-((індел-7-ілокси)метил)морфолін, також відомий як інделоксазин, YM 08054, СІ 874, ELEN або NOIN); 5. Пароксетину гідрохлорид ((3S,4R)-3-((1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил)-4-(4фторфеніл)піперидину гідрохлорид, або піперидин, 3-((1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил)-4-(4фторфеніл)-, (3S-транс)-, також відомий як FR 7051, FG-7051, BRL 29060, BRL 29060A, NNC 207051, SI 211103, CASBOL, сероксат (SEROXAT), аропакс (AROPAX), паксил (PAXIL), тагоніс (TAGONIS), FROSINOR, дероксат (DEROXAT), SEREUPIN, MOTIVAN або паксил (PAXIL CR)); 6. Сертралін (1-нафталінамін,4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-N-метил-,(1S-цис)- або 1-нафталінамін,4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-N-метил-,(1S-цис), також відомий як СР 51974, СР 51974 01, AREMIS, BESITRAN, гладем (GLADEM), люстрал (LUSTRAL), SERAD, SERLAIN, серліфт (SERLIFT), TATIG або золофт (ZOLOFT)); 7. Тіанептин (7-((3-хлор-6,11-дигідро-6-метилдибензо(с,f)(1,2)тіазепін-11-іл)аміно)гептанової кислоти S,S-діоксид, який також називають S 1574 або стаблон (STABLON)); 8. Центпропазин(1-(р-пропіонілфенокси)-3-(Nsuр(4)-генілпіперазиніл)пропан-2-ол); 9. Пароксетин (геоматрикс (GEOMATRIX) система доставки лікарського засобу) (піперидин,3-((1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил)-4-(4-фторфеніл)-,(3S-транс)-, який також називають пароксетин, геоматрикс (GEOMATRIX), паксил (РАХІТ CR)); 10. Есциталопрам ((1S)-1-(3-(диметиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5ізобензофуранкарбонітрил або 5-ізобензофуранкарбонітрил,1-(3-(диметиламіно)пропіл)-1-(4фторфеніл)-1,3-дигідро-,(S)-, також відомий як есциталопраму оксалат (USAN), циталопрам, (S)(+)-циталопрам, LU 26042, LU 26054, Lu26-054 або ципралекс (CIPRALEX)); 11. Літоксетин (4-[(2-нафталеніл)метокси]піперидин, також відомий як SL 810385); 12. (S)-Флуоксетин ((S)-N-метил-гама-(4-(трифторметил)фенокси)бензолпропанамін); 13. Церикламін ((+,-)-3,4-дихлор-бета-(диметиламіно)-бета-метилбензол-пропанол, також відомий як JO 1017(+,-), JO 1239(-) або JO 1240(+)); 14. Дапоксетин ((+)-(S)-N,N-диметил-альфа-(2-(1-нафтилоксі)етил)бензиламін НСl, також відомий як LY-210448 або LY-243917); 15. 6-Нітроквіпазину похідні; 16. Серія заміщених 6-нітроквіпазинів (Pharmaprojects No. 3391); 17. AAL 13 (2-(4-(3-хлорпропіл)-1-піперазиніл)хінолін); 18. Терапія депресії (Vita Invest, Spain); 19. DUP631 (C13H23NO2S); 20. Fl 4503 (Ferrer, Spain); 21. Серія індолілциклогексиламінів (Pharmaprojects No.6443, Американські товари для дому); 22. LY 280253 (N-метил-N-[3-[4-(метилтіо)фенокси)-3-фенілпропіл]амін); 23. LY 285974 (Lilly); 24. Омілоксетин (етанон,-2-((3R,4S)-3-((1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил)-4-(4-фторфеніл)-1піперидиніл)-1-(4-фторфеніл-, rel-, також відомий як FI-4500, FI-4501, FI-4503); і 25. WF 31 (8-метил-2бета-пропаноїл-3бета-(4-(1-метилетил)феніл)-8-азабіцикло[3.2.1]); (B) Агоністи і часткові агоністи серотоніну 1. Дексфенфлурамін; і 2. Фенфлурамін; (C) Інгібітор зворотного захоплення серотоніну з активністю агоніста серотоніну 1. EMD-68843 (2-бензофуранкарбоксамід, 5-(4-(4-(5-ціано-1Н-індол-3-іл)-бутил)-1піперазиніл)-, також відомий як SB-659746-A); 2. ОРС-14523 (2(1Н)-хінолінон, 1-(3-(4-(3-хлорфеніл)-1-піперазиніл)пропіл)-3,4-дигідро-5метокси); 3. Вілазодон (5-{4-[4-(5-ціано-3-індоліл)бутил]-1-піперазиніл}бензофуран-2-карбоксамід, також відомий як EMD 68843 або SB 659746А); 4. Серія конденсованих тіазолів (3-(бензо(b)тіофен-3-іл)-5,6-дигідроімідазо-(2,1b)тіазолмоногідроброміду дигідрат, Pharmaprojects No.5274, Abbott); і 5. VN-2222 (VN-8522, Vita Invest, Spain). Кращі приклади модуляторів серотоніну включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, інделоксазин, пароксетину гідрохлорид, сертралін, тіанептин, центпропазин, пароксетин, есциталопрам і літоксетин. Нижченаведені сполуки також є засобами від ожиріння, використовуваними в комбінованій терапії відповідно до даного винаходу: 25 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (A) Амілін та аналоги аміліну 1. Прамлінтид (L-лізил-L-цистеїніл-L-аспарагініл-L-треоніл-L-аланіл-L-треоніл-L-цистеїніл-Lаланіл-L-треоніл-L-глутамініл-L-аргініл-L-лейцил-L-аланіл-L-аспарагініл-L-фенілаланіл-Lлейцил-L-валіл-L-гістидил-L-серил-L-серил-L-аспарагініл-L-аспарагініл-L-фенілаланілгліцил-Lпроліл-L-ізолейцил-L-лейцил-L-проліл-L-проліл-L-треоніл-L-аспарагініл-L-валілгліцил-L-серил-Lаспарагініл-L-треоніл-L-тирозинамід циклічний(2-7)-дисульфід, також відомий як прамлінтиду ацетат, АС 137, АСО 137, АС 0137, симлін (SYMLIN), трипроамілін або нормілін (NORMYLIN)); 2. Агоністи аміліну; 3. АСО 253 (АС 253, GG 747, GR 1150747А або ANTAM); (B) Циліарні нейротрофічні фактори (CNTF, Fidia, Italy) 1. Аксокін; 2. ПЕГ-аксокін; 3. Пептидний міметик циліарного нейротрофічного фактора (міметик CNTF, також відомий як MYELOS); 4. Циліарний нейротрофічний фактор (CNTF, Fidia, Italy); (C) Глюкагонподібний пептид-1 1. АС-2993 (такожвідомий як ексендин-4, АС-2993 LAR, Medisord ексендин, АС-2993, Medisorb або ексендин-4, амілін); 2. Ексендин-4 (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-ValArg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амід, також відомий як АС 2993, АС 2993 LAR, Medisord ексендин або АС-2993, Medisorb); 3. GLP-1 (Глюкагонподібний пептид-17-3 6 амід); 4. Глюкагонподібний пептид-1 пероральний трансмукозальний препарат; 5. Ексендин 3 (His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-ValArg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-амід); (D) Лептин і міметики лептину 1. Лептин (друге покоління); 2. Агоністи лептину; 3. Модулятори експресії лептину; 4. Модулятори сигнального шляху лептину; 5. Модулятор лептину; 6. Лептин (IС Innovations, UK); 7. Рецептор лептину, моноклональні антитіла; 8. Рекомбінантний нативний лептин; 9. LY-355101; 10. Лептин, амілін; (E) Агоніст рецептора меланокортину (МС4) 1. НР-228 (гліцинамід, N-ацетил-L-норлейцил-L-глутамініл-L-гістидил-D-фенілаланіл-Lаргініл-D-триптофіл-); 2. Агоніст рецептора меланокортину-4 (Palatin, USA); 3. Агоніст меланокортину-4 (Pharmacopeia, Roche); 4. Агоністи МС-4 (Millennium, Chiron) 5. Агоніст меланокортину-4 (Melacure Therapeutics, Sweden); 6. Модулятори рецептора меланокортину (Pharmaprojects No.5224, Neurocrine Biosciences, US); 7. Pharmaprojects No.5967, Trega/Novartis; (F) Антагоністи NPY 1. AXC 0216; 2. AXC 1829; 3. SA-0204 (антагоніст нейропептиду Υ, стимулятор апоптозу, модулятор метаболізму ліпідів); 4. Альфа-тринозитол (D-міоінозитол, 1,2,6-трис(дигідрофосфат), також відомий як РР-56); 5. Η 40922 (Н 409/22); 6. BMS-192548 (1,11-(4H,5Н)-нафтаценедіон,2-ацетил-4а,12а-дигідро-3,4а,10,12,12апентагідрокси-8-метокси-, TAN 1612 ізомер); 7. Аланекс (1,4-біс{(4-аміно-6-метоксифеніламіно-1,2-дигідро-1,3,5-триазин-2-іл)-4феноксиметил}бензол, похідні нейропептиду Y); 8. PD-160170 (6-(2-ізопропілбензолсульфоніл)-5-нітрохінолін-8-іламін); 9. Похідні 2,4-діамінопіридину (6-(5-етил-1,3,4-тіадіазол-2-ілтіометил)-4-морфоліно-2-(3-(2пропенілоксикарбоніламіно)бензиламіно)піридин, Pharmaprojects No.5618, Banyu/Merck); 26 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10. Аналоги арпромідину; 11. Антагоніст нейропептиду Υ (Pharmaprojects No.4990, Pfizer); 12. 4-Метилзаміщені бензімідазоли (антагоніст ΝΡΥ-1, антагоніст ΝΡΥ-2); 13. LY-366337 (антагоніст нейропептиду Y1); 14. S-2501, S-25579, S-25584, S-25585, S-19528, S-34354 (всі антагоністи нейропептидів Υ1/5); 15. Антагоніст нейропептиду Υ (підтипи 1 і 5) та антагоніст рецептора галаніну (Pharmaprojects No.4897, Bristol-Myers Squibb); 16. Похідні бензиламіну (1-арилпіперазиніл-1-алкілоксифеніл-4-алкілцикло-алкани); 17. J-104870 (антагоніст нейропептиду Y1, препарат для пригнічення апетиту); 18. LY-357897 (антагоніст нейропептиду Y1); 19. Антагоніст нейропептиду Y1 (Pfizer/Neurogen); 20. SR-120107A (антагоніст нейропептиду); 21. ВІВО-3304 ((R)-N-((4-(амінокарбоніламінометил)феніл)метил)-N2(дифенілацетил)аргінінаміду трифторацетат); 22. ВІВР 3226 ((R)-N-(4-((аміноімінометил)аміно)-1-((((4-гідроксифеніл)метил)аміно)карбоніл)бутил)-альфа-фенілбензолацетамід або бензолацетамід, N((1R)-4((аміноімінометил)аміно)-1-((((4-гідроксифеніл)метил)аміно)карбоніл)-бутил)-альфа-феніл-); 23. SR 120819A (бензолпропанамід, N-(1-((4-((((4-((диметиламіно)метил)циклогексил)метил)аміно)імінометил)феніл)метил)-2-оксо-2-(1-піролідиніл)-етил)-альфа((2-нафталенілсульфоніл)аміно)-, (альфа-(N(R*(цис)), альфа*))-); 24. NGD-95-1 (СР-422935, NGD 951); 25. Сполуки з бензазепіновим ядром (антагоніст нейропептиду Y1); 26. Антагоніст нейропептиду Y1 (Yamanouchi Pharmaceutical); 27. GI-264879A (Антагоніст нейропептиду Y1); 28. GW-1229 ([2',4],[2,4']гомодимер Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2, де Dpr є діамінопропіоновою кислотою, також відомий як 1229U91, MN-24, GR-231118); 29. ВIIЕ-0246 (циклопентанацетамід, N-[(1S)-4-[(аміноімінометил)аміно]-1-[[[2-(3,5-діоксо-1,2дифеніл-1,2,4-триазолідин-4-іл)етил]аміно]карбоніл]бутил-1-[2-[4-(6,11-дигідро-6-оксо-5Ндибенз[b,е]азепін-11-іл)-1-піперазиніл]-2-оксоетил]-); 30. Антагоніст нейропептиду Y2 (Neurogen, USA); 31. Похідні аміду (антагоніст нейропептиду Y5); 32. Агоніст та антагоніст нейропептиду Υ - підтипи 1 і 5 (Schering-Plough); 33. N-(сульфонамідо)алкіл-[3а,4,5,9b-тетрагідро-1Н-бензо[е]індол-2-іл]амін (RWJPRI); 34. Антагоніст нейропептиду Y5 (Novartis); 35. Антагоніст нейропептиду Y5 (Pfizer/Neurogen); 36. Антагоністи нейропептиду Y, основані на піроло[3,2-d]піримідині; 37. CGP-71683 (Pharmaprojects No. 5651, CGP-71683A); 38. Агоніст/антагоніст нейропептиду Y5 (Pharmaprojects No.5664, Bayer); (G) Антагоністи Н3-рецептора гістаміну 1. GT-2331 (3-((1R,2R)-2-(5,5-диметил-1-гексиніл)циклопропіл)-1Н-імідазол, також відомий як перцептин (PERCEPTIN)); 2. Ципроксифан (циклопропіл-(4-(3-1Н-імідазол-4-іл)пропілокси)феніл)-метанон, також відомий як ВР 2359 або сполука 359); 3. Сполука 421 (похідне імідазоїлпропанолу, INSERM (France)/Bioprojet); 4. FUB 181 (3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(1Н-імідазол-4-іл)пропіловий ефір); 5. GR 175737 (3-((4-хлорфеніл)метил)-5-(2-(1Н-імідазол-4-іл)етил)-1,2-оксадіазол); 6. GT 2227 (4-(6-циклогексил-3(Z)-гексеніл)імідазолу малеат); 7. GT 2394 ((1R,2R)-(тpaнc-2-iмiдaзoл-4-iлциклoпpoпiл)(циклoгeкcилмeтoкcи)-карбоксамід); 8. GT-2016 (піперидин, 1-(5-циклогексил-1-оксопентил)-4-(1Н-імідазол-4-іл)-); 9. Імопроксифан (1-(4-(3-(1Н-імідазол-4-іл)пропокси)феніл)етан-1-ону оксим); 10. Імпентамін (Berlin Free University); 11. Антагоніст H3 Американської хіміко-фармацевтичної корпорації (Abbott Laboratories) для лікування синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (ADHD); 12. Антагоніст H3 із біотехнологічної фірми Gliatech (USA) для лікування порушення харчування; 13. Серія нових карбаматів як похідних 3-(1Н-імідазол-4-іл)пропанолу з N-алкільним ланцюгом; 14. Серія аналогів із нейтральним лінкером, що призводить до 4-(1Н-імідазол-4ілметил)бензолу; 27 UA 97975 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15. Сечовина, N-4-(1Н-імідазол-4-ілметил)фенілметил-N'-(3,5-дихлорфеніл)-, моногідрохлорид; 16. Sch-50971 (1Н-імідазол,4-[(3R,4R)-4-метил-3-піролідиніл]-); 17. Тіоперамід (N-циклогексил-4-(1Н-імідазол-4-іл)-1-піперидинкарботіоамід, також відомий як MR 12842); 18. UCL-1283 (University College London); 19. UCL-1390 (4-(3-(1Н-імідазол-4-іл)пропокси)бензонітрил); 20.UCL-1409 ((феноксіалкіл)імідазоли); 21. UCL-1972 (University College London); 22. Веронгамін (бензолпропанамід, 3-бром-альфа-(гідроксііміно)-N-[2-(1Н-імідазол-4іл)етил]-4-метокси-,(Е)-); 23. VUF-9153 (карбамімідотіокислота, [(4-хлорфеніл)метил-, 3-(1Н-імідазол-4-іл)пропіловий ефір, також відомий як клобенпропіт); (Н) Інгібітори ліпази підшлункової залози 1. Орлістат (L-лейцин, N-форміл-, 1-((3-гексил-4-оксо-2-оксетаніл)метил)-додециловий ефір, (2S-(2альфа(R*),3бета))- або N-форміл-L-лейцин(2S-(2альфа-(R*),3бета))-1-((3-гексил-4-оксо-2оксетаніл)метил)додециловий ефір, також відомий як орлістат, RO 180647, тетрагідроліпстатин (THL), ксенікал (XENICAL) або ZENICAL); 2. ATL 962 (також відомий як AZM 119 або Alizyme); 3. GelTex (терапевтичні засоби від ожиріння); 4. AZM-131 (Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research); 5. RED 103004 (XiMed Group (United Kingdom)/BioClin); (І) Аналоги альфа-меланоцитстимулюючого гормону (МСГ) 1. Меланотан II (ацетил-норлейцил-аспартил-гістидил-D-фенілаланіл-аргініл-триптофіллізинамід С-4,2-N-6,7-лактам, також відомий як МТ II); 2. MBU-23, MBU-23, MBU-24, MBU-27, MBU-28 і MBU-29 (всі описані в міжнародній публікації WO 009827113); 3. Рекомбінантний токсин, злитий білок, що містить пептидні послідовності МСГ і доменів токсину дифтерії (також відомий як DAB389MSH, антимеланома, химера); 4. SHU-9119 (L-лізинамід, N-ацетил-L-норлейцин-L-альфа-аспартил-L-гістидил-3-(2нафталеніл)-D-аланіл-L-аргініл-L-триптофіл-, (2.fwdarw.7)-лактам, також відомий як МВХ 36); 5. SHU-9005 (заміщене похідне альфа-МСГ); 6. ZYC-200 (альфа-МСГ, Schepens/ZYCOS із системою полігенного експресуючого кластера ВІОТОРЕ); (J) Інгібітор змішаної дії зворотного захоплення серотоніну з активністю антагоністів серотоніну та альфа-адренергічних рецепторів 1. Нефазодон (2-(3-(4-(3-хлорфеніл)-1-піперазиніл)пропіл)-5-етил-2,4-дигідро-4-(2: феноксіетил)-3Н-1,2,4 триазол-3-он, також відомий як MJ 13754, MS 13754, BMY 13754, BMY 137541, серзон (SERZONE), дутонін (DUTONIN), RESERIL, NEFADAR, NIFEREL, MENFAZONA, RULIVAN, DEPREFAX або SERZONIL); 2. YM 992 ((S)-2-(((7-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)окси)метил)морфоліну гідрохлорид або (S)-2-(((7-фтор-2,3-дигідро- 1Н-інден-4-іл)окси)метил)морфоліну гідрохлорид, також відомий як YM 35992); 3. А 80426 ((R)-N-метил-N-(( 1,2,3,4-тетрагідро-5-метокси-1-нафталеніл)-метил)-6бензофуранетанамін); 4. Антагоніст 5-НТ1А (Vita-Invest, Spain); 5. Нефазодону метаболіт (Sepracor, USA); 6. Інгібітори зворотного захоплення серотоніну/антагоністи серотоніну 1А (Wyeth-Ayerst); (K) Засоби для пригнічення апетиту, що діють через адренергічні механізми 1. Бензфетамін; 2. Фенметразин; 3. Фентермін; 4. Діетіопропіон; 5. Мазіндол; 6. Сибутрамін; 7. Фенілпропаноламін; 8. Ефедрин; (L) Інгібітори змішаної дії зворотного захоплення серотоніну і допаміну 1. BL-1834 (1-пропанамін, 3-дибенз(b,е)оксепін-11(6Н)-іліден-N,N-диметил); 2. NS-2389 або NS-2347 (GW-650250A, GW 650250); 28