Вибіркові модулятори андрогенових рецепторів і їх застосування

1. Сполука вибіркового модулятора андрогенових рецепторів (SARM) або її проліки, аналог, ізомер, метаболіт, похідна, фармацевтично прийнятна сіль, фармацевтичний продукт, поліморф, кристал, домішка, N-оксид, гідрат або будь-яка їх комбінація, представлена структурною формулою (І): 3 87852 4 Т означає ОН, OR, NHCOCH3, NHCOR або щена резорбція кісток, перелом кісток, крихкість OC(О)R; кісток, втрата мінеральної щільності кісток (BMD) Z означає водень, алкіл, NО2, CN, СООН, COR, або будь-яка їх комбінація. NHCOR або CONHR; 10. Застосування сполуки SARM за будь-яким з пп. Y означає водень, алкіл, СF3, галоген, гідроксіалкіл 1, 2, 3 або 4 або композиції, що її містить, для ліабо алкіловий альдегід; кування, профілактики, придушення, інгібування А означає групу, вибрану з: або зменшення частоти виникнення гіпотрофії м'язів у індивідуума. R2 11 .Застосування за п. 10, в якому вказана гіпоR3 трофія м'язів є наслідком патології, хвороби, захворювання або стану. 12. Застосування за п. 11, в якому вказана патологія, хвороба, захворювання або стан є неврологічR6 R4 ним, інфекційним, хронічним або генетичним. R5 13. Застосування за п. 12, в якому вказана патоло, гія, хвороба, захворювання або стан являє собою де м'язову дистрофію, м'язову атрофію, Х-зчеплену R2, R3, R4, R5, R6 незалежно означають Н, галоген, бульбарну спинальну м'язову атрофію (SBMA), CN, NO2, NHCOCF3; кахексію, недостатнє харчування, проказу, діабет, R означає алкіл, галогеналкіл, дигалогеналкіл, хворобу нирок, хронічне обструктивне легеневе тригалогеналкіл, CH2F, CHF2, СF3, СF2СF3, арил, захворювання (COPD), злоякісну пухлину, ниркову феніл, галоген, алкеніл або ОН; і недостатність у кінцевій стадії, саркопенію, емфіR1 означає СН3, CH2F, CHF2, СF3, СН2СН3 або зему, остеомаляцію, ВІЛ-інфекцію, СНІД, застійну СF2СF3. серцеву недостатність (CHF) або кардіоміопатію. 5. Композиція, що містить сполуку SARM за п. 1, 2, 14. Застосування сполуки SARM за будь-яким з пп. 3 або 4 і придатний носій або розріджувач. 1, 2, 3 або 4 або композиції, що її містить, для лі6. Композиція за п. 5, яка додатково містить аленкування ожиріння або діабету, пов'язаного з метадронат. болічним синдромом, у індивідуума. 7. Застосування сполуки SARM за будь-яким з пп. 15. Застосування сполуки SARM за будь-яким з пп. 1, 2, 3 або 4 або композиції, що її містить, для лі1, 2, 3 або 4 або композиції, що її містить, для стикування пацієнта, що страждає на захворювання муляції або прискорення відновлення після хіруркісток. гічної операції. 8. Застосування за п. 7 для збільшення міцності 16. Застосування сполуки SARM за будь-яким з пп. або маси кістки у індивідуума або для стимуляції 1, 2, 3 або 4 або композиції, що її містить, для стиутворення кістки у індивідуума. муляції або придушення сперматогенезу у чолові9. Застосування за п. 7, в якому вказаним захвока. рюванням кісток є остеопороз, остеопенія, підви Андрогеновий рецептор ("AR") являє собою ліганд-активований транскрипційний регуляторний білок, що опосередковує статеве дозрівання і функціонування у чоловіків через його активність з ендогенними андрогенами. Андрогени, взагалі, відомі як чоловічі статеві гормони. Андрогенові гормони являють собою стероїди, які в організмі виробляються у яєчках та корі ниркової залози або можуть бути синтезовані у лабораторії. Андрогенові стероїди відіграють важливу роль у багатьох фізіологічних процесах, включаючи розвиток та підтримання статевих ознак у чоловіків, таких як м'язова та кісткова маса, розвиток простати, сперматогенез і чоловічий тип волосіння [Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am., 23:857-75 (1994)]. Ендогенні стероїдні андрогени мають у своєму складі тестостерон і дигідротестостерон ("DHT"). Тестостерон являє собою головний стероїд, секретований яєчками, і є основним циркулюючим гормоном у плазмі чоловіків. Тестостерон перетворюється на DHT під дією ферменту 5 альфа-редуктази у багатьох периферійних тканинах. Як вважають, DHT слугує внутрішньоклітинним медіатором більшості впливів андрогенів [Zhou et al., Molec. Endocrinol., 9:208-18 (1995)]. Інші стероїдні андрогени мають у своєму складі складні ефіри тестостерону, такі як ципіонатний, пропіонатний, фенілпропіонатний, циклопентилпропіонатний, ізокарпоратний, енантатний і деканоатний складні ефіри та інші синтетичні андрогени, такі як 7метил-нортестостерон ("MENT") і його ацетатний складний ефір [Sundaram et al., "7 Alpha-MethylNortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")]. Оскільки AR бере участь у статевому розвитку та функціонуванні у чоловіків, то AR є ймовірною мішенню для здійснення чоловічої контрацепції або інших форм гормон-замісної терапії. BMD (мінеральна щільність кісток) знижується з віком як у чоловіків, так і у жінок. Зменшені кількості мінерального вмісту кісток (ВМС) і BMD корелюють зі зниженою міцністю кісток і схильністю пацієнтів до переломів. Остеопороз являє собою системне захворювання скелету або характеризується низькою кістковою масою та погіршенням кісткової тканини з подальшим збільшенням крихкості кісток і схильністю до переломів. У США цей стан уражає більше 5 87852 6 25 мільйонів людей і викликає більше 1,3 мільйотологіями, захворюваннями, хворобами або станів переломів щороку, у тому числі 500000 перенами. До них відносяться м'язові дистрофії, такі як ломів хребта, 250000 переломів стегна та 240000 м'язова дистрофія Дюшенна і міотонічна дистропереломів зап'ястя щороку. Переломи стегна є фія; м'язові атрофії, такі як м'язова атрофія після найсерйознішим наслідком остеопорозу, при цьополіомієліту (РРМА); кахексії, такі як серцева кахему щороку вмирають 5-20% пацієнтів, а більше ксія, кахексія при СНІДі і ракова кахексія, недо50% тих, що вижили, лишаються непрацездатниїдання, лепра, діабет, ниркові захворювання або ми. Літні люди мають більший ризик розвитку осхронічне обструктивне захворювання легенів теопорозу, причому, за прогнозами, ця проблема (СОРД), рак, кінцева стадія ниркової недостатносзначно зростає в міру старіння населення. Прогноті, емфізема, остеомаляція (розм'якшення кісток), зується, що частота переломів в усьому світі збіВІЛ інфекція, СНІД і кардіоміопатія. Крім того, гіпольшиться втричі впродовж наступних 60 років і, за трофія м'язів може бути пов'язана і викликана іноцінками одного дослідження, до 2050 року буде шими обставинами та станами. До них відносяться 4,5 мільйонів випадків перелому стегна у всьому хронічні болі у попереку, похилий вік, травми світі. центральної нервової системи (ЦНС), травми пеЖінки більше схильні до ризику остеопорозу, риферійних нервів, травми або хімічні пошкодженніж чоловіки. У жінок відбувається гостре присконя спинного мозку, пошкодження центральної неррення втрати кісткової маси впродовж п'яти років вової системи (ЦНС), пошкодження периферійних після менопаузи. До інших факторів, що підвищунервів, хімічні пошкодження спинного мозку, опіки, ють ризик, належать куріння, зловживання алкогодетренованість, яка відбувається при іммобілізації лем, малорухомий спосіб життя та низьке спожикінцівки, тривала госпіталізація внаслідок хвороби вання кальцію. Але остеопороз також часто або травми та алкоголізм. виникає й у чоловіків. Твердо встановлено, що Інтактний шлях передання сигналу андрогеномінеральна щільність кісток у чоловіків знижується вих рецепторів (AR) є ключовим для відповідного з віком. Зниження величини мінерального вмісту розвитку скелетних м'язів. Крім того, інтактний та щільності кісток корелює зі зменшенням щільшлях передачі сигналу AR збільшує низьку м'язову ності кісток і сприяє переломам. Молекулярні мемасу, м'язову силу і синтез м'язового білка. ханізми, що є підґрунтям плейотропних статевих Гіпотрофія м'язів, якщо її не зупинити, може гормонів у нерепродуктивних тканинах, лише помати жахливі наслідки для здоров'я. Наприклад, чинають розуміти, але ясно, що фізіологічні концезміни, що відбуваються під час м'язової гіпотрофії, нтрації андрогенів та естрогенів відіграють важлиможуть призвести до послабленого фізичного ставу роль у підтриманні гомеостазу кісток протягом ну, що є пагубним для здоров'я людини, призводяжиття. Відповідно, при втраті андрогену або естрочи до збільшеної чутливості до порушень і стану гену відбувається збільшення швидкості перебунизької працездатності. Крім того, гіпотрофія м'язів дови кістки, що зсуває баланс резорбції та утвоє характерною прогностичною ознакою захворюрення на користь резорбції, що сприяє загальному ваності та смертності у пацієнтів, що страждають зменшенню кісткової маси. У чоловіків природне на кахексію та СНІД. зниження статевих гормонів у зрілому віці (безпоЯк на рівні базової науки, так і на клінічному середнє зниження рівня андрогенів, а також більш рівні дуже необхідні нові способи профілактики й низький рівень естрогенів, що походять з перифелікування остеопорозу та інших пов'язаних з кістрійної ароматизації андрогенів) пов'язане з крихкіками розладів і виснаження м'язів, зокрема хронічстю кісток. Такий ефект також спостерігається у ного виснаження м'язів. Цей винахід спрямований кастрованих чоловіків. на задоволення вказаної потреби. Термін «гіпотрофія м'язів» позначає прогресуВ одному з варіантів цей винахід стосується юче зменшення маси м'язів та/або прогресуюче сполуки вибіркового модулятора андрогенових ослаблення і дегенерацію м'язів, у тому числі скерецепторів (SARM) або її проліків, аналога, ізомелетних або м'язів, що довільно скорочуються, які ру, метаболіту, похідної, фармацевтично прийнятконтролюють рух, серцеві м'язи, що контролюють ної солі, фармацевтичного продукту, поліморфу, роботу серця (кардіоміопатія) і гладкої мускулатукристалу, домішки, N-оксиду, гідрату або будь-якої ри. Хронічна гіпотрофія м'язів являє собою хронічїх комбінації, які представлені структурою формуний стан (тобто такий, що триває впродовж тривали (І): лого проміжку часу), для якого характерним є прогресуюче зниження м'язової маси, ослаблення і дегенерація м'язів. Зменшення м'язової маси, що відбувається при м'язовій гіпотрофії, може характеризуватися руйнуванням м'язового білка при катаболізмі. Катаболізм білків відбувається внаслідок незвичайно високої швидкості руйнування білка, незвичайно низької швидкості синтезу білка або комбінації обох факторів. Катаболізм м'язоводе X означає О; го білка, викликаний або високим ступенем руйнуΖ означає NO2, CN, COR або CONHR; вання білка, або низьким ступенем синтезу білка, Υ означає І, CF3, Br, СІ, F або Sn(R)3; призводить до зниження м'язової маси і до м'язоQ означає CN. вої гіпотрофії. Τ означає ОН, OR, -NHCOCH3, NHCOR або Гіпотрофія м'язів пов'язана з хронічними, неOC(O)R; врологічними, генетичними або інфекційними па 7 87852 8 R означає алкіл, галогеналкіл, дигалогеналкіл, іншому з варіантів Ζ означає ΝΟ2, або в іншому з тригалогеналкіл, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, варіантів Ζ означає CN, або в іншому з варіантів феніл, галоген, алкеніл або ОН; і R2, R3, R5, R6 означають атоми водню і R4 означає R1 означає СН3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 або NHCOCF3, або в іншому з варіантів R2, R3, R5, R6 CF2CF3. означають атоми водню і R4 означає F, або в інВ іншому з варіантів цей винахід стосується шому з варіантів R2, R3, R5, R6 означають атоми сполуки вибіркового модулятора андрогенових водню, або в іншому з варіантів Ζ знаходиться у рецепторів (SARM) або її проліків, аналога, ізомепара-положенні, або в іншому з варіантів Υ знахору, метаболіту, похідної, фармацевтично прийнятдиться у мета-положенні, або в іншому з варіантів ної солі, фармацевтичного продукту, поліморфу, будь-яка їх комбінація. кристалу, домішки, N-оксиду, гідрату або будь-якої В іншому з варіантів винахід стосується фарїх комбінації, які представлені структурою формумацевтичної композиції, яка містить сполуки SARM ли (III): формул (І), (III) або (IV) і підходящий носій або розріджувач. В іншому з варіантів винахід стосується використання сполуки формули (І), (III) або (IV) або композиції, яка містить вказані сполуки, для лікування індивідуума, що має пов'язаний з кісткою розлад. В іншому з варіантів винахід стосується використання сполуки формули (І), (III) або (IV) або композиції, яка містить вказані сполуки, для підвищення міцності або маси кісток у індивідуума В іншому з варіантів винахід стосується сполуабо для стимуляції утворення кістки у індивідуума. ки вибіркового модулятора андрогенових рецептоВ іншому з варіантів винахід стосується викорів (SARM) або її проліків, аналога, ізомеру, метаристання сполуки формули (І), (III) або (IV) для боліту, похідної, фармацевтично прийнятної солі, лікування, профілактики, придушення, інгібування фармацевтичного продукту, поліморфу, кристалу, або зменшення частоти розладу, пов'язаного з домішки, N-оксиду, гідрату або будь-якої їх комбігіпотрофією м'язів, у індивідуума. нації, які представлені структурою формули (IV): В іншому з варіантів винахід стосується використання сполуки формули (І), (III) або (IV) для підвищення працездатності м'язів, розміру м'язів, м'язової сили або будь-якої їх комбінації у індивідуума. В іншому з варіантів винахід стосується використання сполуки формули (І), (III) або (IV) або композиції, яка містить вказані сполуки, для лікування ожиріння або діабету, пов'язаного з метаболічним синдромом у індивідуума. де X означає О; В іншому з варіантів винахід стосується викоΤ означає ОН, OR, NHCOCH3, NHCOR або ристання сполуки формули (І), (III) або (IV) або OC(O)R; композиції, яка містить вказані сполуки, у стимуляΖ означає Η, алкіл, NO2, CN, COOH, COR, ції або прискоренні відновлення після хірургічної NHCOR або CONHR; операції. Υ означає водень, алкіл, CF3, галоген, гідроВ іншому з варіантів винахід стосується викоксиалкіл або алкіловий альдегід; ристання сполуки формули (І), (III) або (IV) або А означає групу, вибрану з: композиції, яка містить вказані сполуки, для стимуляції або придушення сперматогенезу у індивідуума чоловічої статі. Фіг.1: Вплив SARM, DHT і РТН на диференціювання клітин кісткового мозку пацюків у лінію остеобластів. Фіг.2: Вплив SARM, DHT і РТН на TRAPпозитивні багатоядерні остеокласти. Фіг.3: Максимальне навантаження стегон, яке визначають за згинанням стегна у 3 точках. де Фіг.4: Мінеральна щільність трабекулярної кісR2, R3, R4, R5, R6 незалежно означають Н, гатки, яку визначають pQCT-аналізом дистального логен, CN, NO2, NHCOCF3; відділу стегна. R означає алкіл, галогеналкіл, дигалогеналкіл, Фіг.5: Фармакологія сполуки Ill y інтактних патригалогеналкіл, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, арил, цюків. феніл, галоген, алкеніл або ОН; і Фіг.6: Маса органів у кастрованих пацюків, які R1 означає СН3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH або одержують сполуку III, представлена у вигляді CF2CF3. процента від інтактного контролю. * Р-значення В одному з варіантів за цим аспектом винахо