Похідні ксантину, що мають антигістамінну та антиалергічну дію, та спосіб їх отримання

Реферат: Запропоновано ряд оригінальних похідних ксантину, заміщених у положеннях 1- і 7фрагментами бензгідрил-4-піперазиніл-1-алканів. UA 97974 C2 (12) UA 97974 C2 Розроблено спосіб отримання 3-метил-7-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]ксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами шляхом алкілування 7-калієвої солі 3метилксантіну 1,4-дибромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метилксантіну, що утворюється, з 1-бензгідрилпіперазином та нейтралізацією отриманої основи 7-[4-(4бензгідрилпіперазиніл-1)бутил]-3-метилксантіну органічною або неорганічною кислотою. UA 97974 C2 5 10 15 Незважаючи на вельми велику номенклатуру антигістамінних препаратів, які застосовуються у медичній практиці як антиалергічні засоби, пошук нових блокаторів Н-1 гістамінових рецепторів залишається актуальною задачею у зв'язку з тим, що більшість існуючих препаратів цього класу не позбавлені недоліків, таких як: короткочасність дії, наявність побічних ефектів з боку центральної нервової системи та ін. (М.Д. Машковський, Лікарські засоби, Москва "Нова хвиля", 2005 p., 15 видання, с. 285-297). У зв'язку з цим, особливий інтерес має пошук оригінальних антигістамінних (антиалергічних) лікарських засобів з новою хімічною структурою та, окремо, у ряду похідних ксантину, серед яких є ряд високоактивних природних сполук (теофілін, теобромін, кофеїн), які мають цінні фармакотерапевтичні якості. Метою винаходу є розширення номенклатури антигістамінних (антиалергічних) лікарських засобів. Вказана мета досягається за допомогою синтезу та оцінки біологічної активності оригінальних хімічних сполук, в основі яких лежить структура ксантину, особливо, похідних 1- та 7-[--(бензгідрил-4-піперанініл-1)алкіл]-3-алкілксантинів, включаючи їх рацемати або оптичні ізомери, а також їх фармацевтично прийнятні солі та/або їх гідрати, загальних формул І та II: 1 20 25 де R=H, Me, CH2Ph; R =Me, н - C4H9; n=0-3 1 X = Н, ОН, ОСОСН2СН2СООН; Y та Y = Н, СІ, F; які мають антигістамінну антиалергічну активність та можуть бути використані у медицині для виготовлення на їх основі нових високоактивних та малотоксичних антиалергічних лікарських засобів. Заявлені сполуки синтезують наступними способами: Спосіб А. 1 Похідні ксантину загальних формул III та IV, де R = Н, Me, CH2Ph; R =Me, н - C4H9; 1 UA 97974 C2 5 10 15 20 які отримують за класичним методом Траубе (К.В. Вацуро, Г.Л. Міщенко, Іменні реакції в органічній хімії, Москва, Видавництво "Хімія", 1976, с. 400; П.М. Кочергін та співр., ХГС, 1995 p., №9, с. 388), алкілують у вигляді солі із лужним металом (Na, K) ,-дібромалканами загальної формули V: Вr(СН2) nВr (V, де n=2-5) 1 -бромалкілксантини загальних формул VI и VII, що утворюються, де R = Н, Me, СН 2Рр; R = СН3, н - С4Н9; n = 2-5, обробляють у присутності йодистого калію заміщеними бензгідрилпіперазинами загальної формули VIII: при цьому отримують заявлені сполуки І та II, де X = Н (Таблиця 1). Спосіб Б 1 Згідно з цим способом похідні ксантину III та IV, де R = Н, Me, CH2Ph; R = Me, н - C4H9; обробляють епіхлоридгідрином. При цьому в залежності від умов реакції (безводне або водне середовище) утворюються заміщенні 1- або 7-(2,3-епоксіпропіл) ксантини (IX та X, де Z = СНОСН2) або 1- та 7-(3-хлор-2-оксіпропіл) - ксантини (IX та X, де Z = - СН(ОН)-СН2СІ). (HJ. Roth, Reaction of theophylline and theobromine with 1,2-epoxides, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238; J. Med. Chem., 1985, 28, №5, 652). При взаємодії IX та X із бензгідрилпіперазином та його похідними отримують заявлені сполуки І та II, де X = ОН; n = 1 (Таблиця 1). 2 UA 97974 C2 5 10 15 20 25 30 35 Біологічна активність похідних 1- та 7-[-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл]-3-алкілксантинів (І та II). Дослідження антигістамінної активності заявлених сполук проводили за відомими методиками (Керівництво з експериментального дослідження нових фармакологічних речовин, Москва, 2005 p., c. 489) на ізольованій клубовій кишці морських свинок (пригнічення спазмогенного ефекту гістаміну) та на наркотизованих морських свинках (антагонізм по відношенню до бронхоконстрикторного ефекту гістаміну). У дослідах на цілих тваринах речовини вводили внутрішньовенно (за 5 хвилин до введення гістаміну) та внутрішньо (за 2 години до початку дослідження). При оцінці тривалості антигістамінної дії сполуки вводили внутрішньо за 22-24 години до початку дослідження. 1 1 Найбільш активну сполуку ІІж (де R = Н; R = СН3; n = 2; X = Н; Y = Y = Н) досліджували також на несплячих морських свинках, з використанням моделі свербіжу, викликаного інстиляцією в око тварини розчину гістаміну (антигістамінна дія), а також у щурів на моделі пасивної шкірної анафілаксії (протиалергічний ефект); (Керівництво з експериментального вивчення нових фармакологічних речовин, Москва, 2005 p., c. 511). Заявлені сполуки І та II вивчали в порівнянні з близькими за фармакологічною дією препаратами, які широко використовуються у медичній практиці: цетиризіном, лоратадіном та азеластіном (Машковський М.Д., Лікарняні засоби, "Нова хвиля", 2005 p., 15 видання, с. 285297). Результати досліджень антигістамінної активності та токсичності заявлених сполук І та II показані у Таблиці 2. Як слідує з наведених даних, більшість заявлених сполук в умовах in vitro та in vivo за антигістамінною активністю (показники ІК50 та ЕД50 відповідно) не поступаються цетиризіну та лоратадіну, але менш активні у порівнянні із азеластіном. Виключенням є сполука ІІж, яка на ізольованій кишці морських свинок суттєво перевищує за активністю цетиризін та лоратадін, хоча незначно поступається азеластіну. Разом із тим, в умовах in vivo при внутрішньому введенні сполука ІІж більш активна, ніж усі вказані до цього препарати порівняння; при внутрішньому введенні (за 2 години до початку дослідження) сполука ІІж за силою дії перевершує цетиризін та лоратадін та східна з азеластіном. Необхідно підкреслити, що за тривалістю антигістамінної дії сполука ІІж перевершує усі препарати порівняння, включаючи азеластін. Так, на моделі гістамінного бронхоспазму, сполука ІІж, цетиризін, лоратадін та азеластін після внутрішнього введення у дозі 3 мг/кг забезпечують ефективну блокаду Н1-гістамінових рецепторів бронхів протягом 72, 48, 18 та 48 годин відповідно. На моделі свербежу, що був викликаний гістаміном, захисний ефект сполуки ІІж у 3 UA 97974 C2 5 10 15 дозуванні 3 мг/кг внутрішньо, зберігається на стабільному рівні дві доби та зменшується лише через 72 години, тоді як аналогічний ефект цетиризіну і азеластіну при такому ж дозуванні вже через 48 годин значно зменшується, а за 72 години зовсім зникає. На моделі пасивної шкірної анафілаксії сполука ІІж та цетиризін у дозуванні 1 та 3 мг/кг відповідно, надають помірну та схожу антиалергічну дію. Дуже важною обставиною є той факт, що сполука ІІж менш токсична, ніж азеластін та цетиризін. Сполука ІІж термічно стійка, легко розчинна у воді та на відміну від лоратадіну, може бути використана для виготовлення як твердих лікарських форм, так і крапель. Отримані результати дозволяють зробити висновок, що отриманий та досліджений нами ряд похідних 1- та 7-[-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл]-3-алкилксантинів (І та II), серед яких знайдені речовини, які мають високу антигістамінну та антиалергічну активність, відкриває нові перспективи в лікуванні алергічних захворювань (Таблиця 2). Пропонується спосіб отримання похідних ксантину, а саме, 3-метил-7-[4-(бензгідрил-4піперазиніл-1)бутил]ксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами загальної формули XI, які мають антигістамінну (антиалергічну) активність. Цільові сполуки XI синтезують з 7-калієвої солі 3-метілксантину (XII) алкілуванням 1,4дібромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метілксантину (XIII), що утворюється, з 1-бензгідрилпіперазином (XIV) та нейтралізацією отриманої основи XI органічною або неорганічною кислотою, згідно схеми: 20 25 30 35 40 де НХ - органічна або неорганічна кислоти. Зважаючи на той факт, що XIV та основа XI можуть зв'язувати Hbr, що виділяється у процесі реакції XIII з XIV, спочатку були спроби отримати XI шляхом нагрівання XIII з XIV в різноманітних розчинниках. Однак, такий процес проходив повільно (біля 30 годин) та супроводжувався утворенням великої кількості побічних продуктів. Не дали позитивного результату й спроби каталізувати реакцію XIII з XIV добавкою KJ. Суттєвого прогресу в покращенні цієї реакції було досягнуто шляхом взаємодії XIII з XIV при нагріванні у ацетонітрилі у присутності триетіламіну. У таких умовах процес отримання основи XI протікав гладко та закінчувався у межах 2-3 годин. Перетворення основи XI у відповідну соль виконано стандартними методами, що використовуються у препаративній органічній хімії шляхом обробки розчину або суспензії основи XI розчином органічної або неорганічної кислоти. Не дивлячись на те, що усі отримані солі (XI) були рівноцінними за рівнем фармакологічної (антигістамінної) активності, найбільш зручною для практичного застосування і з добрими фармакотерапевтичними якостями (відсутність гігроскопічності, гарна термічна стабільність, розчинність у воді і потрібна рН водного розчину) виявилася сполука XI у вигляді солі з бурштиновою кислотою (сукцинат). Говорячи про користь заявлених сполук, зокрема, сукцинату 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл1)бутил/-3-метилксантину (XI, НХ - бурштинова кислота), потрібно підкреслити, що ця сполука за своїми фармакотерапевтичними якостями (активності та тривалості блокади Н 1-гістамінових рецепторів, низької токсичності, розчинності у воді) перевершує сучасні антигістамінні (антиалергічні) препарати: цетиризін, лоратадін та азеластін. Приклад 1 1 Отримання 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантину (VIk, R = CH2Ph; R = CH3, n = 4). 4 UA 97974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 До 60 мл абс. СН3ОН, що містить 2,79 г (0,0517 моль) метилату натрію, додають 10,0 г 1 (0,039 моль) 3-метил-7-бензилксантину (III, R = CH2Ph, R = СН3). Суспензію кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин; реакційну масу випарюють насухо; у кінці процесу залишки метанолу видаляють з відгонкою толуолу, отримують 10,86 г 1-натриевої солі 3-метил-7-бензилксантину. До розчину 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дібромбутану у 100 мл діметилформаміду (ДМФА) додають 10,86 г (0,039 моль) 1-натрієвої солі 3-метил-7-бензилксантину і кип'ятять (при температурі приблизно 150 °C) при перемішуванні 3,5 години. Масу випарюють у вакуумі, до залишку додають воду та бензол, перемішують, бензольний шар виділяють, промивають водою, висушують над сульфатом натрію і фільтрують крізь шар окисі алюмінію. Фільтрат випарюють до об'єму близько 30 мл та додають рівну кількість гексану. Отриманий залишок відфільтровують та висушують. Отримують 12,16 г (79,6 %), 1-(4-бромбутил)-3-метил+ 7-бензилксантину, температура плавлення 90-92 °C (із метанолу), М 391. Приклад 2 1 Отримання 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантину (VIIк, R = Н, R = СН3, n = 4). До розчину 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дібромбутану у 100 мл ацетонітрилу додають 10,0 г (0,049 моль) 7-калієвої солі 3-метилксантину. Суспензію кип'ятять при перемішуванні 28 годин, охолоджують, отриманий залишок відфільтровують, промивають до нейтральної реакції водою, потім метанолом і висушують. 1 Отримують 9,0 (61 %) технічного 3-метил-7-(4-бромбутил)ксантину (VII, R = Н, R = СН3, n = 4), після подвійного очищення технічного зразка за допомогою кристалізації з суміші бензолу і + метанолу, а потім діметисульфоксиду, температура плавлення 218-220 °C, М 301. Аналогічно синтезують інші сполуки VI та VII (див. Таблицю 3). Приклад 3 1 Отримання 1-(2,3-епоксипропіл)-3,7-діметилксантина (IX, де Z = CHOCH2, R = R = CH3). 1 Суспензію 3г (0,148 моль) натрієвої солі 3,7-диметилксантину (III, 1-Na соль; R = R = СН3) та 20 мл епіхлоргідрину нагрівають при змішуванні при 65-70 °C протягом 20 годин. Після охолодження осад відфільтровують та промивають хлористим метиленом. Отриманий розчин IX у хлористому метилені упарюють, олієподібний залишок розтирають в абсолютному ефірі, отримують 2,7 (77 %) 1-(2,3-епоксіпропіл)-3,7-діметилксантину, температура плавлення 115+ 119 °C, М 236 (J-C. Pascal et al, J. Med. Chem., 1985, №28, №5, 647-652, температура плавлення 116-117 °C). 1 Аналогічно із Na-солі 3-метил-7-бензилксантину (III, 1-Na-соль, R = СН2Рh; R = СН3) 1 синтезують 1-(2,3-епоксіпропіл)-3-метил-7-бензилксантин (IX, де Z = СНОСН2, R = CH2Ph; R = + СН3), вихід 80 %, температура плавлення 90-95 °C, М 312. Приклад 4 Отримання -7-(4-бромбутил)-3-метилксантину (XIII). До розчину 42,2г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дібромбутану у 100 мл ацетонітрилу додають 10 г (0,049 моль) 7-калієвої солі 3-метилксантину (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетичні хімікофармацевтичні препарати. Видавництво "Медицина", Москва, 1971 p., c.288). Суспензію кип'ятять при перемішуванні 28 години, охолоджують до кімнатної температури, осад, що випав, відфільтровують, промивають до нейтральної реакції водою, потім метанолом та висушують. Отримують 9,0 г (61 %) технічного 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину; після кристалізації із суміші бензолу-метанолу, а потім діметилсульфоксиду, температура плавлення 218-220 °C; М+ 301. Приклад 5 Отримання 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл-1)бутил/-3-метилксантину. Суспензію 50 г 92 %-го XIII, 43,7 г 97 %-го XIV та 23,4 мл триетіламіну у 750 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні 3 години. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, осад ретельно промивають водою, ацетонітрилом та ізопропанолом, сушать, отримують 65,9 г основи 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл-1)бутил/-3-метилксантину, температура плавлення 193-194 °C (із метанолу). Розраховано, %: С 68,62; Н 6,83; N 17,78. C27H32N6O2 Знайдено, %: С 68,41; Н 6,93; N 17,78. ЯМР-спектр (CDCI3, , м.д): 1,46 (м, 2Н,  СН2); 1,87 (М, 2Н, -СН2); 2,35 (тр., 2Н, -СН2); 4,23 (тр., 2Н, -СН2); 2,15-2,60 (уш.с. 8Н-протони піперазинового циклу); 3,51 (с, 3Н, NCH3); 4,17 (С, 1Н, СН); 7,10-7,42 / м, 10Н, 2(С6Н5)/; 7,53 (с, 1Н, С8 Н); 9,00 (уш.с.,1Н, NН). Мас-спектр (ЕУ, 70 e.), m/z: 472 /М/+ 5 UA 97974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дигідрохлорид, температура плавлення 220-222 °C (з 90 % етанолу); рН водного розчину 2,45. Розраховано. %: С 59,45; Н 6,28; N 15,40 C27H34N6O2CI2 Знайдено, %: С 58,84; Н 6,60; N 15,28; Н2О 2,30 Сукцинат, температура плавлення 187-189 °C (з 95 %-го етанолу); рН водного розчину 4,85. Розраховано, %:С 63,04; Н 6,48; N 14,23. C31H38N6O6 Знайдено, %: С 62,88; Н 6,74; N 14,17 УФ-спектр (95 %-ий етанол): макс 273 нм, мін 245 нм Оксалат,температура плавлення 128-130 °C(з ацетону); рН водного розчину 3,44 Розраховано, %: С 61,91; Н 6,09; N 14,94 C29H34N6O6 Знайдено, %: С 61,45; Н 6,83; N 14,94. Приклад 6 Отримання 1-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]-3-метилксантину дигідрохлориду (І, де R 1 1 = Н, R = СН3, X = Н, n = 2, Y=Y = Н) з 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантину (VI, де R = 1 бензил, R = Me). Розчин 2,1 г (0,005 моль) 95 %-го 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантину у 50 мл метанолу та 0,21 г 20 %-го гідроокису паладію на вуглеці гідрирують при 40 °C до припинення поглинання водню (приблизно 1,5 години). Каталізатор відфільтровують, промивають гарячим метанолом, фільтрат упарюють, отримують 1,35 г 1-(4-бромбутил)-3-метилксантину (VI, де R = 1 Н, R = Me, n = 4). 1 Суміш 1,35 г останнього, 1,13 г (0,045 моль) бензгідрилпіперазину (VIII, де Y = Y = Н), 0,036 (0,00022 моль) йодистого калію та 30 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні 15 годин. Реакційну масу упарюють, залишок розчиняють у 25 мл 5 %-ої соляної кислоти, розчин промивають хлороформом та на солянокислий розчин діють лугом твердим бікарбонатом натрію до рН ~8. Отриману масу екстрагують хлороформом, екстракт промивають насиченим водним розчином хлористого натрію та сушать сульфатом магнію. Хлороформний розчин упарюють, залишок розчиняють у 5 мл ізопропанолу, до розчину додають насичений розчин хлористого водню у ізопропанолі до рН 2. Після охолодження (57 °C, 16 годин) осад відфільтровують та кристалізують з суміші метанол-ізопропанол, отримують 1,38 г (50,7 %) 1-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]-3-метилксантину дигідрохлориду, температура плавлення 198-198 °C. Знайдено %: С 59, 41; Н 6,54; N 15,06. C27H32N6O22 НСІ Розраховано %: С 59,45; Н 6,28; N 15,40. 1 Аналогічно з 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантину (VI, де R = СН2Рh; R = н-Bu; n = 4) 1 та бензгідрилпіперазіну (VIII, де Y = Y = Н) отримують 1-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]-31 1 бутилксатін дигідрохлорид (І, де R = Н, R = н-Вu, X = Н, n = 2, Y = Y = Н), вихід 42,2 %, температура плавлення 215-217 °C; М+ 514. Знайдено %: С 60.29; Н 7,44; N 13,93; Н2О 2,55. C30H38N6O22 НСІ0,75 Н2О Розраховано %: С 59?94; Н 7,04; N 13,98; Н2О 2,25. Приклад 7 Отримання 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]ксантину 1 1 дигідрохлориду (II, де R = R = СН3, n = 1, X = OH, Y = Y = Н). Суміш 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-хлорпропіл)ксантину (X, де Z = -СН(ОН)СН2СІ) (див. H.J. Roth, Arch. Pharm., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) 1 бензгідрилпіперазину (VIII, де Y = Y = Н), 1,38 г поташу, 0,08 г (0,00005 моль) йодистого калію та 50 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні 20 годин. Масу упарюють, залишок розчиняють у хлороформі, розчин промивають водою, сушать сульфатом магнію. Після відгонки хлороформу, залишок кристалізують з етилацетату, 1 1 отримують 2,61 г основи II (де R = R = СН3; n = 1, X = ОН, Y = Y = Н), яке розчиняють у 70 мл ізопропанолу. До отриманого розчину додають розчин хлористого водню у ізопропанолі до рН ~2, осад, що випав, відфільтровують та сушать. Отримують 3,34 (66 %) 1,3-диметил-7-[2-окси-3-(бензгідрил4-піперазиніл-1)пропіл]ксантину дигідрохлориду, температура плавлення 224-226 °C. Знайдено %: С 57,32; Н 6,10; N 14,86. C27H32N6O32 НСІ 6 UA 97974 C2 5 10 15 20 25 30 Розраховано %: С 57,75; Н 6,10; N 14,97. Приклад 8 Отримання 1,3-диметил-7-[2-карбоксиетилкарбонілокси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл1 1 1)пропіл] ксантину (II, де R = R = СН3; n = 1; X = ОСОСН2СН2СООН; Y = Y = Н). Суміш 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-[2-окси-3(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]ксантину 1 1 (II, де R = R = СН3; n = 1; X = ОН; Y = Y = Н), 0,5 г (0,005 моль) ангідриду бурштинової кислоти та 20 мл дихлоретану кип'ятять 4 години та упарюють до висушування. Залишок кристалізують з абсолютного етанолу, отримують 2,04 г (86,7 %) 1,3-диметил-7-[2карбоксиетилкарбонілокси)-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]ксантину, температура плавлення 183-185 °C. Знайдено %: С 63,28; Н 6,53; N 14,32. C31H36N6O2. Розраховано %: С 63,25; Н 6,16; N 14,28. Приклад 9 Отримання 1-[2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]-3,7-диметилксаніин 1 1 дигідрохлориду І (де R = R = СН3; n = 1; X = ОН; Y = Y = Н). Суміш 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-епоксипропіл)-3,7-диметилксантину, 1,26 г (0,0044 моль) бензгідрилпіперазину та 30 мл ізопропанолу кип'ятять при перемішуванні 30 годин. Після охолодження осад відфільтровують, промивають ефіром та сушать. Отримують 1,96 г (95 %) 1[2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1) пропіл]-3,7-диметилксантину: - основа, температура плавлення 120-122 °C, М+ 488; - дигідрохлорид, температура плавлення 196-198 °C; М+ 488. Аналогічно синтезують: 1 - 1-[2-окси-3-(41-хлорбензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]-3,7-диметилксантин (І, де R = R = 1 CH3; n = 1; X = OH; Y = CI; Y = H): - основа, вихід 67 %, температура плавлення 152-155 °C; - дигідрохлорид, температура плавлення 192-194 °C. - 1-[2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)-пропіл]-3-метил-7-бензилксантин (І, де R = CH2Ph, 1 1 R = Me; n = 1; X = ОН; Y = Y = H), вихід 50 %, температура плавлення 98-100 °C. - 1-[2-окси-3-(41-хлорбензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл]-3-метил-7-бензилксантин (І, де R = 1 1 CH2Ph, R = Me; n = 1; X = ОН; Y = СІ; Y = Н), вихід 50 %, температура плавлення 170-172 °C. Дані речовини розширяють номенклатуру антигістамінних (антиалергічних) лікарняних засобів пролонгованої дії, а запропонований спосіб дозволяє скоротити час на проведення повного технологічного циклу у порівнянні із відомими способами. 35 Таблиця 1 1 Похідні 1-та 7-[-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл]-3-метилксантинів (І та II, де R = СН3) 1 Спол. n X Y Y R Брутто-формула Іа Іб Ів Іг Ід Іє Іж Із Іі Ік Іл Ім Ін Іо Іп Ір 0 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 0 Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н F Н F Н Н Н Н F F Н F Н F Н Н СІ F Н F Н Н Н Н F F Н F Н F CH2Ph CH2Ph CH2Ph CH2Ph 4-FC6H4CH2 4-FC6H4CH2 CH2CO2H CH2CO2K CH2Ph 4-FC6H4CH2 4-FC6H4CH2 CH2Ph CH2Ph CH2Ph H H C32H34N6O22HClH2O C33H36N6O22HCl C33H35ClN6O22HCl0,5H2O C33H34F2N6O22HCl C33H35FN6O22HCl C33H33F3N6O22HCl C28H32N6O4H2O C28H31KN6O41,5H2O C34H38N6O22HCl C34H37FN6O22HCl C34H35F3N6O22HCl C34H36F2N6O22HCl1,5H2O C35H40N6O22HCl C35H38F2N6O22HCl C25H28N6O22HCl0,5H2O C25H26F2N6O22HCl 7 Температура Мас-спектр + плавлення, °С ЕУ m/z;] M ° 200-210 534 187-189 548 189-192 582 176-178 584 224-226 566 178-180 602 153-155 516 146-148 145-146 562 154-157 580 134-136 616 171-173 598 207-208 576 189-192 612 210-212 444 202-205 480 UA 97974 C2 Продовження таблиці 1 Іс Іт Іу Іф Іх Іц Іч Іш Іщ Іе Ію ІІа ІІб ІІв ІІг ІІд ІІє ІІж ІІз ІІі ІІк 1 1 2 2 2 2 3 1 1 1 1 0 0 0 1 1 2 2 1 1 1 Н Н Н Н Н Н Н ОН ОН ОН ОН Н Н Н Н Н Н Н ОН ОН ОН Н F Н Н F Н Н Н Н Н Н Н Н F Н Н Н Н Н Н F Н F Н СІ F Н Н Н СІ Н Н Н СІ F Н Н Н Н Н СІ F H H H H Н СН3 Н СН3 СН3 CH2Ph CH2Ph СН3 СН3 СН3 СН3 Н СН3 Н СН3 СН3 СН3 C26H30N6O22HClH2O C26H28F2N6O22HCl C27H32N6O22HCl C27H31ClN6O22HClH2O C27H30F2N6O22HCl0,5H2O C28H34N6O22HCl C28H34N6O22HCl C27H32N6O32HCl2H2O C27H31ClN6O32HCl1,5H2O С33Н36N6О3 C33H35ClN6O3 C26H30N6O22HCl C26H29ClN6O22HCl C26H28F2N6O22HCl C27H32N6O22HCl C26H30N6O22HCl C28H34N6O22HCl C27H32N6O22HCl1,5H2O C27H32N6O32HCl C27H31ClN6O32HClH2O C27H30F2N6O22HCl 205-207 215-220 196-198 192-194 202-206 171-174 241-242 196-198 192-194 98-100 170-172 240-242 241-243 237-238 238-240 258-260 224-226 216-217 244-246 232-234 225-227 458 494 472 506 508 486 486 488 522 564 598 458 492 494 472 458 486 472 488 522 524 Таблиця 2 Антигістамінна активність та гостра токсичність 1 1- та 7-[-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл]-3-метилксантинів (І та II, де R = СН3) Сполука Іа Іб Ів Іг Ід Іє Іж Із Іі Ік Іл Ім Ін Іо Іп Ір Іс Іт Іу Іф Антигістамінна активність Морські свинки (in vivo) Ізольована клубова кишка Внутрішньовенне Пероральне морських свинок, введення ЕД50, введення ЕД50, ІК50 (М) мг/кг мг/кг -7 7,92±2,610 -7 0,3 1,26±0,3310 -7 1,33±0,1310 -7 0,6 3,0 1,14±0,2510 -7 4,3±0,7110 -7 5,14±0,7210 -7 2,44±0,7310 -7 2,22±0,5110 -7 0,2 0,3 1,11±0,1210 -7 2,27±0,3710 -7 2,67±0,1810 -7 0,5 0,5 1,85±0,5610 -7 0,92±0,1710 -7 1,2 3,0 2,53±0,3410 -7 1,62±0,1610 -7 1,5 1,92±0,1410 -7 0,4 0,42±0,0810 -7 > 3,0 0,76±0,1510 -7 0,2 0,3 0,26±0.0210 -7 0,3 1,04±0,2910 8 Гостра токсичність, ЛД50, мг/кг, миші, перорально > 1000,0 > 800,0 400,0 > 250,0 > 1000,0 400,0 400,0 400,0 > 1000,0 > 200,0 250 > 1000,0 > 1000,0 > 1000,0 > 750,0 > 1000,0 UA 97974 C2 Продовження таблиці 2 Іх Іц Іч Іш Іщ Іе Ію ІІа ІІб ІІв ІІг ІІд ІІє ІІж ІІз ІІі ІІк Цетиризін Лоратадін Азеластін -7 0,51±0,1110 -7 0,32±0,0310 -7 0,74±0,1110 -7 12,7±3,710 -7 1,23±0,0710 -7 5,24±0,0610 -7 5,36±1,6210 -7 0,14±0,0210 -7 0,32±0,1110 -7 0,17±0,0410 -7 0,12±0,0210 -7 0,19±0,0210 -7 0,17±0,0410 -7 0,18±0,0410 -7 1,59±0,2210 -7 2,94±0,7310 -7 1,47±0,5110 -7 1,27±0,5510 -7 4,72±1,3510 -7 0,07±0,00410 0,7 0,2 0,1 > 3,0 > 1,5 > 1000,0 > 1000,0 0,1 0,2 0,05 0,1 0,1 0,02 0,1 8,0 125,0 > 1000,0 > 1000,0 900,0 750,0 1300,0 > 1000,0 > 1000,0 > 1000,0 404,5 4000,0 * 124-139 ** ( ) * Dridi D. Et al, Circadian time-depended differences in murine tolerance to the antihistaminic agent loratidine, Chronobiol, Inter, 2005, 22 (3), 499-514. ** Zechel H.J. et al, Pharmacological and toxicological properties of Azelastine, of novel antiallergical agent, Arzneimittelforshung, 1981, 31 (8), 1184-1193. Таблиця 3 1 Сполука n R R Вихід, % VІa VIб VIд VIл VIо VIч VI VІa VIIг VIIд VIIі VII 2 3 3 4 5 4 4 2 3 3 4 4 CH2Ph CH2Ph 4-FC6H4CH2 4-FC6H4CH2 CH2Ph СН3 CH2Ph СН3 СН3 H СН3 Н СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 н-С4Н9 СН3 СН3 СН3 СН3 н-С4Н9 65 70 66 67 59 60 75 70 60 60 65 59 Температура плавлення, °C 77-79 81-83 123-125 92-94 96-98 120-122 88-90 143-145 131-133 126-128 123-125 86-88 Мас-спектр ЕУ m/z; + M° 363 377 395 409 405 315 433 287 301 287 315 343 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідне 1- або 7-[  -(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл]-3-алкілксантину загальної формули І і II: 9 UA 97974 C2 O R CH2 N (CH2)n CH Y N X N N R N 1 CH O 1 Y ,І O R N N O CH (CH2)n Y N X N N R CH2 N 1 CH 1 Y , II 1 де R=Н, Me, CH2Ph; R =Me, н-C4H9; n=0-3; X=Н, ОН, ОСОСН2СН2СООН; Y=Y =Н, Cl, F; 1 за умови, що R та R одночасно не є метилом, або його фармацевтично прийнятні солі та/або їх гідрати. 2. Сполука за п. 1, а саме 7-[4-(бензгідрилпіперазиніл-1)бутил]-3-метилксантину дигідрохлорид 1 1 (сполука II, де R=Н; R =Me; n=2; X=Н; Y=Y =Н), яка має антигістамінну та антиалергічну дію. 3. Спосіб отримання 3-метил-7-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]ксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами загальної формули XI: 1 5 O (CH2)4 N HN O 10 15 20 N N CH3 N N Ph HX Ph , XI де НХ - органічна або неорганічна кислота; при якому проводять алкілування 7-калієвої солі 3-метилксантину 1,4-дибромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину, що утворюється, з 1бензгідрилпіперазином та нейтралізацію отриманої основи 7-[4-(4-бензгідрилпіперазиніл1)бутил]-3-метилксантину органічною або неорганічною кислотою. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що процес алкілування 7-калієвої солі 3метилксантину 1,4-дибромбутаном, а також взаємодію 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину з 1бензгідрилпіперазином проводять у органічному розчиннику, наприклад у ацетонітрилі. 5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що взаємодію 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину з 1бензгідрилпіперазином проводять за наявності органічної основи, наприклад триетиламіну. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10