Модулятори функції рецепторів, які належать до сімейства рецепторів tnf/ngf

У загальних рисах, цей винахід стосується царини рецепторів, які належать до надсімейства рецепторів TNF/NGF, і регулювання Їх біологічних функцій. Надсімейство рецепторів TNF/NGF включає такі рецептори, як рецептори фактору некрозу пухлини р55 і р75 (TNF-R, далі називаються p55-R і p75-R) і рецептор FASліганду (який називається також FAS/AP01 або FAS-R, і далі називається FAS-R), та інші. Зокрема, цей винахід стосується нових білків, які зв'язуються з іншими білками, що самі по собі прямо або опосередковано зв'язуються з членами сімейства рецепторів TNF/NGF та іншими внутрішньоклітинними модуляторними білками, а більш конкретно, цей винахід стосується одного з таких білків, позначених у даному описі RAP (RIP-асоційований білок-2), що зв'язується з RIP ("білок, який взаємодіє з рецептором") який, в свою чергу, зв'язується сам з собою і з MORT-1, FAS-R, p55-R, TR ADD і Traf2. Згідно з цим, цей винахід, у загальних рисах, стосується нових білків, що здатні модулювати або опосередковувати функцію RIP, і, таким чином, здатні прямо або опосередковано модулювати або опосередковувати функцію інших білків, які безпосередньо або опосередковано зв'язуються з RIP. Зокрема, даний винахід стосується RAP, його одержання і використання, а також будь-яких ізоформ, фрагментів і похідних RAP, їх одержання і використання. Фактор некрозу пухлини (TNF-a) і лімфотоксин (TNF-b) (далі, позначка TNF стосується як TNF-a, так і TNF-b) являють собою поліфункціональні про-запальні цитокіни, які утворюються, головним чином, мононуклеарними фагоцитами, що справляють множинну дію на клітини (Wallach, D. (1986), у: Interferon 7 (Ion Grosser, ed.), pp.83-122, Academic Press, London; і Beutler & Cerami (1987)). Ефекти як TNF-a, так і TNFb ініціюються їх зв'язуванням з рецепторами клітинної поверхні. Деякі з цих ефектів є, певно, сприятливими для організму: вони можуть руйнувати, наприклад, пухлинні клітини або інфіковані вірусом клітини, і посилювати антибактеріальну активність гранулоцитів. Таким чином, TNF забезпечує захист організму від пухлин та інфекційних агентів, і сприяє його відновленню від пошкодження. Тому TNF може використовува тись в якості протипухлинного агента, що зв'язується зі своїми рецепторами на поверхні пухлинних клітин, і, завдяки цьому, ініціює процеси, які ведуть до загибелі пухлинних клітин. TNF може також використовуватись в якості протиінфекційного агента. Однак, як TNF-a, так і TNF-b справляють також несприятливу дію. Є дані, що надпродукування TNF-a може відігравати головну роль в патогенезі деяких захворювань. Так, наприклад, відомо, що дія TNF-a, головним чином, на судинну мережу, є основною причиною виникнення симптомів септичного шоку (Тrасеу et аl., 1986). При деяких захворюваннях, TNF може викликати надмірну втрату ваги (кахексію), пригнічуючи активність адипоцитів і стимулюючи анорексію, через що TNF-a раніше називали кахетином. Цей факт був також описаний як медіатор пошкодження тканини при ревматичних хворобах (Beutler & Сеrаmі, 1987) і як головний медіатор пошкодження тканин, що спостерігається при реакціях "трансплантат проти хазяїна" (Piquet et аl., 1987). Крім того, відомо, що TNF бере участь в процесах запалення і в багатьох інших захворюваннях. Вище зазначені біологічні ефекти TNF ініціюють і/або опосередковують два різних рецептора TNF-R, які незалежно експресуються, р55 і р75, що специфічно зв'язуються як з TNF-a, так і з TNF-b. Ці два рецептори мають структурно відмінні внутрішньоклітинні домени, що дає основу припустити, що вони по-різному передають сигнал (див., Hohmann et al., 1989; Engelmann et al., 1990; Brockhaus et al., 1990; Leotscher et al., 1990; Schall et al., 1990; Nophar et al., 1990; Smith et al., 1990; & Heller et al., 1990). Однак, ще потрібно буде з'ясувати клітинні механізми, наприклад, різні білки і можливо інші фактори, що беруть участь у внутрішньоклітинній передачі сигналу TNF-рецепторами р55 і р75. Внутрішньоклітинна передача сигналу, відбувається, очевидно, після зв'язування ліганду, тобто, TNF (a або b), з рецептором, відповідальним за ініціацію каскаду реакцій, які, врешті-решт, приводять до відповіді клітини на TNF, що спостерігається. Що стосується зазначеного вище цитоцидного ефекту TNF, то в більшості клітин, що досліджувалися до цього часу, цей ефект стимулюється, головним чином, рецептором р55 TNF-R. Антитіла проти позаклітинного домену (домену, що зв'язується з лігандом) р55 TNF-R, самі можуть стимулювати цитоцидний ефект (див., ЕР 412486), який корелює з ефективністю перехресного зшивання рецептора з антитілами, що, очевидно, є першою стадією генерування процесу внутрішньоклітинної передачі сигналу. Крім того, дослідження мутацій (Brakebusch et al., 1992; Tartaglia et al., 1993) показали, що біологічна функція р55 TNF-R залежить від цілісності внутрішньоклітинного домену, і згідно з цим було висловлене припущення, що ініціація передачі внутрішньоклітинного сигналу, яка веде до цитоцидного ефекту TNF, відбувається внаслідок асоціації двох або більше внутрішньоклітинних доменів р55 TNF-R. Більше того, TNF (a або b) присутній у формі гомотримера, і було висловлене припущення, що в цій формі він індукує внутрішньоклітинну передачу сигналу за допомогою р55 TNF-R завдяки його здатності зв'язуватися і перехресно зшиватися з молекулами рецептора, тобто, викликати агрегацію рецепторів. Іншим членом суперсімейства рецепторів TNF/NGF є рецептор FAS (FAS-R), що також був названий FAS-антигеном, білком клітинної поверхні, що експресується в різних тканинах і має гомологію з рядом рецепторів клітинної поверхні, включаючи TNF-R і NGF-R. FAS-R опосередковує загибель клітин у формі апоптозу (Itoh et al., 1991), і, очевидно, служить в якості негативного селектора автореактивних Т-клітин, тобто, в процесі визрівання Т-клітин, FAS-R опосередковує апоптотичну загибель Т-клітин, які розпізнають свої власні антигени. Було також виявлено, що мутації в гені FAS-R (Ірr) викликають лімфопроліферативні розлади у мишей, що нагадують автоімунне захворювання людини, системний червоний вовчак (СЧВ) (Watanabe-Fukunaga et al., 1992). Очевидно, що ліганд для FAS-R являє собою асоційовану з клітинною поверхнею молекулу, присутню, серед інших, на Т-клітинах-кілерах (або цитотоксичних Т-лімфоцитах ЦТЛ), а тому, при контактуванні ЦТЛ з клітинами, що несуть FAS-R, вони здатні індукувати апоптотичну загибель FAS-R-несучи х клітин. Крім того, були одержані моноклональні антитіла, що є специфічними для FAS-R, і ці моноклональні антитіла здатні індукувати апоптотичну загибель клітин, що несуть FAS-R, включаючи мишачі клітини, трансформовані кДНК, що кодує людський FAS-R (Itoh et al., 1991). Заявниками був розроблений ряд методів (див., наприклад, Європейські заявки №№ ЕР 186833, ЕР 308378, ЕР 398327 і ЕР 412486) регулювання несприятливих ефектів TNF, що передбачають інгібування зв'язування TNF з їх рецепторами з використанням антитіл проти TNF або з використанням розчинних TNFрецепторів (в основному, розчинних позаклітинних доменів цих рецепторів) для конкурування з TNF за зв'язування зі зв'язаними з клітинною поверхнею TNF-R. Крім того, ви ходячи з того факту, що зв'язування TNF зі своїм рецептором є необхідним для TNF-індукування клітинних ефектів, заявниками були розроблені способи (див., наприклад, ЕР 568925) модуляції TNF-ефекту шля хом модуляції активності TNF-R. Коротко, ЕР 568925 стосується способу модуляції передачі сигналу і/або розщеплення TNF-R, завдяки чому пептиди або інші молекули можуть взаємодіяти або з самим рецептором, або з ефекторними білками, які взаємодіють з рецептором, що веде до модуляції нормальної функції TNF-R. В ЕР 568925 описані конструювання і характеризація різних мутантних р55 TNF-R, що мають мутації в позаклітинних, трансмембранних і внутрішньоклітинних доменах р55 TNF-R. Таким чином, області, присутні в вищезазначених доменах p55 TNF-R, були ідентифіковані як області, що мають важливе значення для функціонування рецептора, тобто, для зв'язування ліганду (TNF) і подальшої передачі активуючого сигналу і каскаду реакцій внутрішньоклітинного розповсюдження сигналу, які, врешті-решт, призводять до впливу TNF на клітини, що спостерігається. Крім того, був також описаний ряд способів виділення і ідентифікації білків, пептидів або інших факторів, здатних зв'язуватися з різними ділянками в зазначених вище доменах TNF-R, де названі білки, пептиди та інші фактори можуть брати участь в регулюванні або модуляції активності TNF-R. В ЕР 568925 описаний також ряд способів виділення і клонування послідовностей ДНК, які кодують такі білки і пептиди; способів конструювання експресувальних векторів для продукування цих білків і пептидів; та способів одержання антитіл або їх фрагментів, які взаємодіють з TNF-R або з вищезазначеними білками і пептидами, що зв'язуються з різними областями TNF-R. Однак, в ЕР 568925 не вказані конкретні білки і пептиди, що зв'язуються з внутрішньоклітинними доменами TNF-R (наприклад, р55 TNF-R), а також не описаний спосіб з використанням подвійних дріжджових гібридів для виділення та ідентифікації таких білків або пептидів, що зв'язуються з внутрішньоклітинними доменами TNF-R. У аналогічний спосіб, в ЕР 568925 не описані білки або пептиди, здатні зв'язуватися з внутрішньоклітинним доменом FAS-R. Хоча відомо, що рецептори фактору некрозу пухлини (TNF) і структурно споріднений рецептор FAS-R запускають в клітинах після їх стимуляції лейкоцит-продукованими лігандами, деструктивну активність, що призводить до їх власної загибелі, механізми даного запуску доки ще мало зрозумілі. Дослідження мутацій показали, що в передачі сигналу цитотоксичності рецептором FAS-R і рецептором р55 TNF-R (р55-R) беруть участь різні області внутрішньоклітинних доменів цих рецепторів (Brakebusch et al., 1992; Tartaglia et al., 1993; Itoh & Nagata, 1993). Дані області ("домени загибелі") мають подібні послідовності. "Домени загибелі" як рецептора FAS-R, так і рецептора p55-R мають тенденцію до самоасоціації. їх самоасоціація, очевидно, стимулює агрегацію цих рецепторів, яка необхідна для ініціації передачі сигналу (див. Song et al., 1994; Wallach et al., 1994; Boldin et al., 1995), і, при високих рівнях експресії рецептора, вона може призводити до стимуляції ліганд-незалежної передачі сигналу (Boldin et al., 1995). Подібно до інших рецептор-індукованих ефектів, індукування загибелі клітин рецепторами TNF і FAS-R здійснюється шляхом серії білок-білкових взаємодій, що відбуваються в результаті зв'язування ліганду з рецептором, і, врешті-решт, активації ферментних ефекторних функцій, які в конкретних дослідженнях пролили світло на неферментативні білок-білкові взаємодії, що ініціюють передачу сигналу загибелі клітин: зв'язування молекул тримірного TNF або FAS-R-ліганду з рецепторами, що веде до взаємодії їх внутрішньоклітинних доменів (Brakebusch et al., 1992; Tartaglia et al., 1993; Itoh & Nagata, 1993), посиленому завдяки здатності мотивів "доменів загибелі" до самоасоціації (Boldin et al., 1995a), і індукованому завдяки зв'язуванню двох цитоплазматичних білків (які можуть також зв'язуватися один з одним) з внутрішньоклітинними доменами рецепторів МСЖТ-1 (або FADD) з FAS-R (Boldin et al., 1995b, Chinnaiyan et al., 1995; Kischkel et al., 1995) і TRADD з p55-R (Hsu et al., 1995; Hsu et al., 1996). Три білки, які зв'язуються з внутрішньоклітинним доменом FAS-R і p55-R в області "домену загибелі", що бере участь в індукуванні загибелі клітин завдяки рецепторам шляхом гетероасоціації гомологічних областей, і які також здатні незалежно стимулювати загибель клітин, були ідентифіковані методом скринінгу з використанням дріжджового подвійного гібриду. Однім з них є білок, MORT-1 (Boldin et al., 1995b), також відомий як FADD (Chinnaiyan et al., 1995), який специфічно зв'язується з FAS-R. Др угий білок, TRADD (див. також Hsu et al., 1995, 1996), зв'язується з p55-R, а третій білок, RIP (див. також Stanger et al., 1995), зв'язується як з FAS-R, так і з p55-R. Окрім їх зв'язування з FAS-R і р55-R, ці білки також здатні зв'язуватися один з одним, що призводить до функціональних "завад" між FAS-R і p55-R. Це зв'язування відбувається за допомогою консервативного мотиву послідовності, "модуля домену загибелі", спільного для рецепторів і асоційованих з ними білків. Крім того, хоча в тесті з використанням дріжджового подвійного гібриду було показано, що MORT-1 спонтанно зв'язується з FAS-R в клітинах ссавців, однак, це зв'язування має місце лише після стимуляції рецептора, що дає підстави припустити, що MORT-1 бере участь в ініціюванні подій передачі сигналу FAS-R. MORT-1 не містить жодного мотиву послідовності, характерного для ферментативної активності, а тому, здатність MORT-1 стимулювати загибель клітин, очевидно, не є його власною притаманною йому активністю, а скоріше, вона є наслідком активації деякого іншого білка(ів), що зв'язується з MORT-1 і є наступною ланкою каскаду реакцій передачі сигналу. Було показано, що клітинна експресія мутантів MORT-1, в яких відсутня М-кінцева частина молекули, блокує індукування цитотоксичності білками FAS/AP01 (FAS-R) або p55-R (Hsu et al., 1996; Chinnaiyan et al., 1996), що вказує на те, що ця N-кінцева область передає сигнал цитоцидної дії обох рецепторів шляхом білок-білкових взаємодій. Таким чином, очевидно, що мотиви "домену загибелі" рецепторів p55-R і FAS-R, а також три асоційовані з ними білки MORT-1, RIP і TRADD є ділянками білок-білкових взаємодій. Ці три білки MORT-1, RIP і TRADD взаємодіють з внутрішньоклітинними доменами p55-R і FAS-R шляхом зв'язування їх "доменів загибелі" з рецепторами; що стосується RIP і TRADD, їх "домени загибелі" також здатні до самоасоціації, хоча MORT-1 відрізняється від них в цьому відношенні, і його домен загибелі не здатний до самоасоціації. Крім того, MORT-1 і TR ADD по-різному зв'язуються з FAS-R і p55-R, а також зв'язуються один з одним. Більше того, як MORT-1, так і TR ADD ефективно зв'язуються з RIP. Згідно з цим, очевидно, що взаємодія між трьома білками MORT-1, RIP і TRADD є важливою частиною всієї модуляції внутрішньоклітинної передачі сигналу, опосередкованої цими білками. Перешкода взаємодії між цими трьома внутрішньоклітинними білками буде призводити до модуляції ефектів, що викликаються цією взаємодією. Так, наприклад, інгібування зв'язування TRADD з MORT-1 може модулювати взаємодію FAS-R з р55 TNF-R. В аналогічний спосіб, інгібування RIP, окрім вищезазначеного інгібування зв'язування TRADD з MORT-1, може крім того, модулювати взаємодію FAS-R з р55 TNF-R. Моноклональні антитіла, що продуковані проти "домену загибелі" p55-R, а зокрема, проти зв'язувального центру ділянок TRADD і RIP, можуть також використовуватись для інгібування або запобігання зв'язуванню цих білків, і таким чином, для модуляції взаємодії між FAS-R і p55-R. Більше того, нещодавно було також виявлене, що окрім вищезазначеної цитотоксичної активності і її модуляції, опосередкованої різними рецепторами і зв'язними з ними білками, включаючи FAS-R, p55-R, MORT-1, TR ADD, RIP, МАСН, Mch4 і G1, ряд цих рецепторів і зв'язних з ними білків також беруть участь в модуляції активності ядерного фактору транскрипції NF-kB, який є ключовим медіатором виживання клітин або їх життєздатності, і який є відповідальним за регулювання експресії багатьох генів імунної і запальної відповіді. Так, наприклад, було встановлено, що TNF-a може фактично стимулювати активацію NF-kB, а тому TNF-a здатний індукувати два види сигналу в клітинах, один сигнал, який спричинює загибель клітини, і інший сигнал, що захищає клітини від загибелі шляхом індукування експресії гена за допомогою NF-kB (див. Вед & Baltimore, 1996; Wang et al., 1996; Van Antwerp et al., 1996). Аналогічний подвійний ефект був також описаний для FAS-R (див. посилання на цей ефект, що наводиться в ви щезазначеній роботі Van Antwerp et al., 1996). З цього випливає, що існує слабка рівновага між загибеллю і виживанням клітин після стимуляції різних типів клітин з TNF-a і/або FAS-R-лігандом, причому, кінцевий результат цієї стимуляції залежить від того, який внутрішньоклітинний каскад реакцій стимулюється більшою мірою: той, що призводить до загибелі клітини (як правило по типу апоптозу), або той, що веде до виживання клітини шляхом активації NF-kB. Крім того, нещодавно авторами даного винаходу був виявлений можливий механізм, за допомогою якого члени сімейства рецепторів TNF/NGF активують NF-kB (див., Malinin et аІ., 1997, і різні відповідні посилання, наведені в цій роботі; і спільну одночасно розглядувану заявку на патент Ізраїлю №№ IL 117800 та II 119133). Отже, звідси випливає, що кілька членів сімейства рецепторів TNF/NGF здатні активувати NFkB за допомогою спільного білка-адаптора, Traf2. Щойно виявлена протеїн-кіназа, яку назвали NIK (див. вище, Malinin et al., 1997, IL 117800 і IL 119133), здатна зв'язуватися з Traf2 і стимулювати активність NF-kB. Дійсно, було показано (див. вищезазначену роботу Malinin et al., і заявки IL), що експресія в клітинах мутантів, дефіцитни х по кіназі NIK, призводить до того, що ці клітини стають неспроможними до стимуляції NF-kB у нормальний ендогенний спосіб, і також до того, що в ци х клітинах блокується індукування NF-kBактивності фактором TNF за допомогою будь-якого FAS-R, і блокується індукування NF-kB білками TRADD, RIP і MORT-1 (що є білками-адаптерами, які зв'язуються з цими рецепторами p55-R і/або FAS-R). Всі ці рецептори p55-R, p75-R, FAS-R та їх білки-адаптори MORT-1, TRADD, і RIP прямо або опосередковано зв'язуються з Traf2, які, завдяки своїй здатності зв'язуватися з NIK, очевидно, модулюють індукування NFkB. Очевидно, що з ви щезазначених білків-модуляторів, які беруть участь у тендітній рівновазі між загибеллю і виживанням клітин після стимуляції FAS-R і/або p55-R, білок RIP відіграє важливу роль. Білок RIP (див. Stanger et al., 1995, а також Malinin et al., 1997) має в своїй С-кінцевій області "домен загибелі", здатний індукувати цитотоксичність клітини незалежним чином, а також шляхом асоціації з доменами загибелі MORT-1, p55-R, FAS-R і TR ADD. В своїй N-кінцевій області, RIP також має протеїн-кіназний домен і проміжний домен, який, очевидно, здатний перехресно взаємодіяти (зв'язуватися) з Traf2, і, таким чином, брати участь в індукуванні NF-kB. Згідно з цим, деталі, що стосуються характеристик і послідовностей RIP (ДНК і амінокислотної послідовності), подані в вищезазначених публікаціях (зокрема, Stanger et al., 1995), що в всій своїй повноті вводяться у цей опис шляхом посилання. Метою даного винаходу є одержання нового білка RAP, включаючи всі його ізоформи, аналоги, фрагменти або похідні, здатні зв'язуватися з білком RIP (який називається далі "RIP"). Оскільки RIP здатний прямо або опосередковано взаємодіяти з внутрішньоклітинними медіаторами запалення, клітинної цитотоксичності/клітинної загибелі, такими як, p55-R і FAS-R, і з асоційованими із ними білками-адаптерами або білками-модуляторами, такими як, наприклад, MORT-1, TRADD, МАСН, Mch4, G1 та інші, з цього випливає, що нові білки цього винаходу, завдяки своїй здатності зв'язуватися з RIP, здатні впливати на процес внутрішньоклітинної передачі сигналу, ініційований зв'язуванням FAS-ліганду зі своїм рецептором, і зв'язуванням TNF зі своїм рецептором (p55-R), і що ці нові білки даного винаходу, як такі, є модуляторами p55-R-i FAS-R-опосередкованого впливу на клітини. Оскільки RIP також здатний взаємодіяти з Traf2, і, завдяки цьому, здатний прямо або опосередковано взаємодіяти з NIK, і, крім того, RIP сам по собі діє як модулятор процесів запалення і виживання клітин, включаючи індукування NF-kB, отже, нові білки цього винаходу є модуляторами RIP-асоційованого запалення і активності виживання клітин. В аналогічний спосіб, за допомогою FAS-R, p55-R та їх білків-модуляторів MORT-1 і TRADD, здатних індукувати NF-kB і виживання клітин або прямо, або опосередковано шляхом зв'язування з RIP або шляхом зв'язування з Traf2, з якими зв'язується RIP, білки даного винаходу можуть бути також медіаторами процесів виживання клітин, діючи із застосуванням спільних або схожих механізмів внутрішньоклітинної передачі сигналу, де різні вищезазначені білки індукують виживання клітин. В аналогічний спосіб, оскільки p75-R зв'язується з Тrаf2, з яким зв'язується RIP, нові білки цього винаходу можуть бути також модуляторами RIPасоційованого опосередковування р75-Р-опосередкованої активності. Іншою метою даного винаходу є одержання антагоністів (наприклад, антитіл, пептидів, органічних сполук, або навіть деяких ізоформ) відносно до вищезазначених нових білків RAP, їх ізоформ, аналогів, фрагментів і похідних, що можуть використовуватись для інгібування процесу передачі сигналу, або, більш конкретно, процесів запалення, цитотоксичності, або виживання клітин, якщо це необхідно. Іншою метою даного винаходу є використання зазначених вище нових білків RAP, їх ізоформ, аналогів, фрагментів і похідних для виділення і характеризації додаткових білків або факторів, що можуть брати участь в регулюванні рецепторної активності, наприклад, інших білків, що можуть зв'язуватися з білками RAP і впливати на їх активність, і/або для виділення і ідентифікації інших рецепторів, які беруть участь в попередніх або подальших реакціях даного процесу(ів) передачі сигналу, і з якими зв'язуються ці нові білки, їх аналоги, фрагменти і похідні, а тому, в функції яких, ці білки також беруть участь. Ще однією метою цього винаходу є одержання інгібіторів, що можуть вводитись в клітини для зв'язування або взаємодії з RAP і з можливими ізоформами RAP, де зазначені інгібітори можуть інгібувати RIP-асоційовану активність в клітинних цитотоксичних процесах, а тому, якщо це необхідно, підвищувати здатність клітин до виживання, або вони можуть інгібувати RIP-асоційовану активність в процесах виживання клітин, а тому, якщо це необхідно, посилювати клітинну цитотоксичність. Крім того, метою даного винаходу є використання зазначених вище білків RAP, їх ізоформ, аналогів, фрагментів і похідних в якості антигенів для одержання поліклональних і/або моноклональних антитіл проти цих білків. Ці антитіла, в свою чергу, можуть використовуватись, наприклад, для виділення нових білків з різних джерел, таких як, клітинні екстракти або трансформовані клітинні лінії. Більше того, ці антитіла можуть використовуватись для діагностичних цілей, наприклад, для ідентифікації розладів, пов'язаних з невірним функціонуванням клітинні ефектів, опосередкованих p55-R, FAS-R або інши х споріднених рецепторів. Іншою метою цього винаходу є одержання фармацевтичних композицій, що містять зазначені вище нові білки RAP, їх ізоформи, або їх аналоги, фрагменти чи похідні, а також фармацевтичних композицій, які містять вищезазначені антитіла або інші антагоністи. Згідно з цим винаходом було виділено новий білок RAP. RAP здатний зв'язуватися або взаємодіяти з RIP, і отже, є модулятором або медіатором внутрішньоклітинної активності RIP. RIP бере участь в модуляції або опосередкуванні каскадів реакцій внутрішньоклітинної передачі сигналу, наприклад, процесів, асоційованих з клітинної цитотоксичністю або з загибеллю клітин, в яких RIP має власну цитотоксичну активність, а також цитотоксичну активність в комбінації, прямо або опосередковано, з рядом інших асоційованих з клітинною загибеллю білків, таких як, наприклад, MORT-1, TR ADD, МАСН, Mch4, Gl, p55-R і FAS--R, з якими RIP може асоціюватись або зв'язуватися прямо чи опосередковано через мотив/модуль "домену загибелі", присутній в RIP і в усі х ви щезазначених білках; інших каскадів реакцій, якими є процеси запалення, виживання або життєздатність клітин, де RIP може відігравати активуючу роль, прямо або опосередковано, завдяки присутності кіназного мотиву або домену, наявного в RIP, і здатності RIP зв'язуватися з Traf2, який може зв'язуватися з NIK, котрий, в свою чергу, безпосередньо бере участь в активації NF-kB, що відіграє центральну роль в запаленні і виживанні клітин. Крім того, р55 і TRADD здатні взаємодіяти з Traf2, а також беруть участь в активації NF-kB, і, завдяки цьому, в механізмі виживання клітин, а тому RIP, завдяки своїй здатності зв'язуватися або взаємодіяти з р55, FAS-R і TR ADD (а також з Traf2), може також брати участь, за допомогою цих білків, в модуляції запалення і активації виживання клітин. Згідно з цим, RIP є модулятором або медіатором цих процесів, і отже, RAP цього винаходу, завдяки зв'язуванню з RIP, є модулятором або медіатором зазначених внутрішньоклітинних каскадів реакцій. RAP було виділено та клоновано з використанням дріжджової двогібридної системи, а також було секвеновано і охарактеризовано, і як буде докладно описане нижче, RAP являє собою високоспецифічний RIP-зв'язувальний білок, і отже він є специфічним RIP-модулятором/медіатором. RAP не зв'язується з TRADD, MORT-1, p55-R, p75-R і МАСН. Окрім того, очевидно, що RAP не містить характерного модуля або мотиву "домену загибелі", що підтверджує виявлений факт, що RAP сам по собі не індукує клітинну цитотоксичність. Вживане в даному описі поняття RIP-активність означає його активність в модуляції/опосередкуванні процесів запалення і загибелі/виживання клітин, і його активність в модуляції/опосередкуванні процесу виживання клітин. Ці активності описані вище і нижче в даному описі, а також в зазначених вище публікаціях і патентних заявках, які у всій своїй повноті вводяться у цей опис шляхом посилання. Аналогічно, вживане в даному описі поняття RAP-активність означає його активність в модуляції/опосередкуванні RIP-активності завдяки своєму специфічному зв'язуванню з RIP, причому, ця RAP-опосередкована модуляція активності RIP включає модуляцію/опосередкування процесів запалення і загибелі/виживання клітин, в яких RIP бере участь прямо чи опосередковано, а тому, RAP, як такий, може розглядатися як непрямий модулятор/медіатор всіх зазначених вище білків, і можливо, ряду інших білків, що беруть участь в запаленні, загибелі і виживанні клітин, і з якими зв'язується RIP, або з якими RIP взаємодіє у прямий чи непрямий спосіб. Таким чином, відповідно до цього винаходу, був одержаний новий білок, позначений RAP. Як вказувалося вище, RAP було виділено й клоновано методом двогібридного скринінгу, та о характеризовано як молекулу, що зв'язується з RIP. Ceквенування RAP, що проводили шляхом порівняння послідовності RAP з різними послідовностями, наявними в базі даних, наприклад, в Genebank "dbest" і в базах даних людського геному рівня 1 (Human Genome Database), виявило, що він є новим білком, і будь-якої гомології між послідовністю RAP і відомими послідовностями виявлено не було. Фактично були виявлені дві послідовності ДНК, які відрізняються лише своїми 5'-некодуючими областями, які, певно, походили від того ж самого гену внаслідок альтернативного сплайсингу. Ще залишається з'ясувати, яким чином RAP зв'язується з RIP, а зокрема, необхідно визначити області гомології або зв'язування RAP c RIP, які забезпечують їх зв'язування одного з одним. Очевидно, що RAP не містить ані модуля "домену загибелі", ані будь-якої іншої відомої області ферментативної чи іншої активності, наприклад, кіназного або протеазного домену. Виходячи з зазначеного вище випливає, що, як вказано вище і як буде вказано нижче, RAP є, по видимому, специфічним RIP-зв'язувальним білком, а тому модулятором/медіатором внутрішньоклітинної активності RIP. Таким чином, цілком очевидно, що R AP відіграє певну роль в модуляції/опосередкуванні активності, спрямованої на запалення, виживання і/або загибель клітин, в якій RIP бере участь прямо або опосередковано, а особливо, активності, спрямованої на цитотоксичність та запалення, що викликається або індукується різними стимуляторами, включаючи сигнали, що передаються рецепторами сімейства TNF/NGF і можливо іншими рецепторами. (Для схеми участі RIP в цих вн утрішньоклітинних подіях, а отже і участі R AP, див. Фіг.1 в роботі Malinin et al., 1997). RAP може також служити в якості інгібітору клітинної цитотоксичності та запалення завдяки його присутності як частини комплексу з іншими білками, наприклад, з RIP і білками, зв'язаними з RIP, і, як такий, він може впливати на цитотоксичні або запальні ефекти цих інших білків (наприклад, p55-R, FAS-R, МАСН, Mch4, G1 і MORT-1), що, врешті-решт, веде до інгібування їх цитотоксичної активності або їх активності при запаленні. RAP може також служити в якості підсилювача або стимулятора клітинної цитотоксичності та запалення, і даний ефект досягається шляхом стимуляції активності інших білків, наприклад, RIP та інших білків, зв'язаних з RIP, які, як зазначено вище, забезпечують RIP-опосередкований рекрутинг цих білків, причому, зазначений рекрутинг служить для стимуляції цитотоксичної активності різних білків або для стимуляції їх запальних ефектів. В аналогічний спосіб, RAP може також служити в якості інгібітору або стимулятора каскаду реакцій, спрямованих на виживання клітин, завдяки, як зазначено вище, участі R IP у цьому каскаді реакцій. Згідно з цим, даний винахід стосується послідовності ДНК, що кодує RIP-асоційований білок (RAP), його лізоформи, аналоги або фрагменти, здатні зв'язуватися з RIP і модулювати чи опосередковувати внутрішньоклітинну активність RIP; причому, зазначена внутрішньоклітинна активність спрямована на модуляцію/опосередкування запалення і/або загибель клітин і/або виживання клітин. Зокрема, цей винахід стосується послідовності ДНК, вибраної з групи, яка складається з: (a) послідовності кДНК, яка походить від кодуючої області нативного білка RAP; (b) послідовностей ДНК, які здатні гібридизуватись з послідовністю (а) в помірно жорстких умовах, і які кодують біологічно активний білок RAP; і (c) послідовностей ДНК, які є виродженими внаслідок виродженості генетичного коду для послідовностей ДНК, визначених в (а) і (b), і які кодують біологічно активний білок RAP. Іншим конкретним варіантом вищезазначеної послідовності ДНК даного винаходу є послідовність ДНК, що містить, принаймні, частину послідовності, яка кодує, принаймні, одну ізоформу білка RAP. Іншим варіантом вищезазначеної послідовності ДНК є послідовність, яка кодує білок RAP, показаний на Фіг.1. Ще одним варіантом послідовності ДНК є послідовність ДНК, показана на Фіг.2. Цей винахід стосується білків RAP і його аналогів, фрагментів чи похідних, що кодуються будь-якою з вищезазначених послідовностей цього винаходу; причому, зазначені білки, аналоги, фрагменти і похідні здатні зв'язуватись з RIP і модулювати/опосередковувати його біологічну активність у вн утрішньоклітинних каскадах реакцій, спрямованих на загибель і/або виживання клітин. Конкретним варіантом цього винаходу є білок RAP, його аналоги, фрагменти і похідні. Послідовність білка RAP, виведена з послідовностей ДНК Фіг.1 і 2, показана на Фіг.3. Іншим варіантом цього винаходу є будь-яка ізоформа білка RAP, його аналоги, фрагменти і похідні. Даний винахід також стосується векторів, що кодують вищезазначений білок RAP, і його аналоги, фрагменти чи похідні цього винаходу, які містять вищезазначену послідовність ДНК даного винаходу; причому, ці вектори здатні експресуватись в підхожих еукаріотичних або прокаріотичних клітинах-хазяїнах; трансформованих еукаріотичних або прокаріотичних клітин-хазяїв, що містять зазначені вектори; і способу продукування білка RAP, або його аналогів, фрагментів чи похідних даного винаходу шляхом культивування зазначених трансформованих клітин-хазяїв в умовах, підхожих для експресії зазначеного білка, його аналогів, фрагментів або похідних, забезпечення посттрансляційних модифікацій зазначеного білка, необхідних для одержання зазначеного білка, і виділення зазначеного білка, його аналогів, фрагментів чи похідних з культурального середовища зазначених трансформованих клітин або з клітинних екстрактів зазначених трансформованих клітин. Подані вище визначення передбачають включення всіх ізоформ білка RAP. В іншому своєму аспекті, цей винахід також стосується антитіл або їх активних похідних чи фрагментів, які мають специфічність до білка RAP і його аналогів, фрагментів та похідних даного винаходу. В ще одному своєму аспекті, цей винахід стосується різних способів використання вищезазначених послідовностей ДНК або білків, що кодуються цими послідовностями згідно з цим винаходом, причому, зазначеними способами використання є, серед інших: (і) Спосіб модуляції внутрішньоклітинних каскадів реакцій запалення, загибелі клітин і/або виживання клітин, модульованих або опосередкованих білком RAP, що передбачає обробку зазначених клітин одним чи кількома білками RAP, їх ізоформами, аналогами, фрагментами або похідними, здатними зв'язуватися з RIP, де зазначена обробка зазначених клітин передбачає введення в зазначені клітини зазначених одного чи більше білків, їх ізоформ, аналогів, фрагментів або похідних у формі, підхожій для їх внутрішньоклітинного введення; або введення в зазначені клітини послідовності ДНК, що кодує зазначені один чи більше білків, їх ізоформ, аналогів, фрагментів, або похідних у формі підхожого вектора, який несе зазначену послідовність; причому, зазначений вектор є придатним для ефективного введення зазначеної послідовності в зазначені клітини так, щоб ця послідовність експресувалась в зазначених клітинах. (іі) Спосіб модуляції каскадів реакцій запалення, загибелі клітин і/або виживання клітин, опосередкованих лігандами сімейства TNF шляхом їх впливу на клітини через дію білка RIP, як описано вище в (і), де зазначена обробка клітин передбачає введення в зазначені клітини зазначеного білка RAP або його ізоформ, аналогів, фрагментів або похідних у формі, підхожій для внутрішньоклітинного введення; або введення в зазначені клітини послідовності ДНК, що кодує зазначений білок G1 або його ізоформи, аналоги, фрагменти чи похідні у формі підхожого вектора, що несе зазначену послідовність; причому, зазначений вектор є придатним для ефективного введення зазначеної послідовності в зазначені клітини так, щоб ця послідовність могла експресуватись у зазначених клітинах. (ііі) Спосіб, аналогічний до описаного вище в (іі), де зазначену обробку зазначених клітин проводять шляхом трансфекції зазначених клітин рекомбінантним вектором на основі вірусів тварин, і де зазначений спосіб передбачає проведення стадій: а) конструювання рекомбінантного вектору на основі вірусу тварин, що несе послідовність, яка кодує вірусний поверхневий білок (ліганд), що здатний зв'язуватися зі специфічним рецептором клітинної поверхні на поверхні FAS-R- або p55-R-Hecyчої клітини, і другу послідовність, яка кодує білок, вибраний з білка RAP, та його ізоформ, аналогів, фрагментів і похідних, який при його експресії в зазначених клітинах, здатний модулювати/опосередковувати процеси внутрішньоклітинного запалення, загибелі клітин і/або виживання клітин; і (b) інфікування зазначених клітин зазначеним вектором (а). (iv) Спосіб модуляції каскадів реакцій запалення, загибелі клітин і/або виживання клітин, опосередкованих впливом лігандів сімейства TNF на клітини через дію білка RІP, де зазначений спосіб передбачає обробку зазначених клітин антитілами або їх активними фрагментами або похідними згідно з цим винаходом, де зазначена обробка передбачає введення в зазначені клітини підхожої композиції, що містить зазначені антитіла, їх активні фрагменти або похідні, і де, в тому випадку, якщо позаклітинну поверхню обробляють, принаймні, частиною білка RAP, зазначену композицію виготовляють для позаклітинного застосування, а у випадку, якщо зазначені білки RAP є повністю внутрішньоклітинними, зазначену композицію виготовляють для внутрішньоклітинного застосування. (ν) Спосіб модуляції каскадів реакцій запалення, загибелі клітин і/або виживання клітин, опосередкованих впливом лігандів сімейства TNF на клітини через дію білка RIP, де зазначений спосіб передбачає обробку зазначених клітин олігонуклеотидною послідовністю, яка кодує антисмислову послідовність, принаймні, частини послідовності білка RAP цього винаходу, де зазначена олігонуклеотидна послідовність здатна блокувати експресію білка RAP. (vi) Спосіб, описаний у п. (іі) для обробки пухлинних або ВІЛ-інфікованих клітин чи інших патологічних клітин, який передбачає: а) конструювання рекомбінантного вектора на основі вірусу тварини, що несе послідовність, яка кодує вірусний поверхневий білок, здатний зв'язуватися зі специфічним рецептором поверхні пухлинної клітини або рецептором поверхні ВІЛ-інфікованої клітини, або рецептором, що знаходиться на поверхні іншої патологічної клітини; і послідовність, яка кодує білок, вибраний з білка RAP, його аналогів, фрагментів і похідних даного винаходу, який, при його експресії в зазначених пухлинних клітинах, ВІЛ-інфікованих клітинах або інших патологічних клітинах, здатний знищувати зазначені клітини шляхом впливу на них білка RIP; і (b) інфікування зазначених пухлинних клітин, або ВІЛ-інфікованих клітин, чи інших патологічних клітин зазначеним вектором. (vii) Спосіб модуляції каскадів реакцій загибелі клітин і/або виживання клітин, опосередкованих впливом лігандів сімейства TNF шляхом дії на клітини білка RIP, де зазначений спосіб передбачає процедуру обробки рибозимом, у якій вектор, що кодує послідовність рибозиму, здатного взаємодіяти з клітинною послідовністю мРНК, що кодує білок RAP цього винаходу, вводять в зазначені клітини в такій формі, що забезпечує експресію зазначеної рибозимної послідовності в зазначених клітинах, і де у випадку, якщо зазначена рибозимна послідовність експресується в зазначених клітинах, вона взаємодіє з зазначеною клітинною послідовністю мРНК та розщепляє цю послідовність мРНК, що приводить до інгібування експресії зазначеного білка RAP в зазначених клітинах. (viii) Спосіб, вибраний з вищезазначених способів цього винаходу, де зазначена послідовність, яка кодує білок RAP, містить, принаймні, одну з ізоформ RAP, або один з його аналогів, фрагментів і похідних даного винаходу, що здатні зв'язуватися з RIP. (їх) Спосіб виділення і ідентифікації білків цього винаходу, здатни х зв'язуватися з білком RIP, який передбачає проведення процедури з використанням дріжджового подвійного гібриду, де послідовність, яка кодує зазначений білок RIP, або присутня в одному гібридному векторі, і послідовність з бібліотеки кДНК чи бібліотеки геномних ДНК, наявна в другому гібридному векторі, і де ці вектори потім використовують для трансформації дріжджових клітин-хазяїв, після чого позитивні трансформовані клітини виділяють, і зазначений другий гібридний вектор екстрагують з одержанням послідовності, яка кодує білок, що зв'язується з зазначеним білком RIP. (х) Спосіб, описаний вище в пп. (і)-(іх), де зазначеним білком RAP є будь-яка з ізоформ RAP, або будьякий з його аналогів, фрагментів і похідних. (хі) Спосіб, описаний вище в пп. (і)-(х), де білок RAP або будь-яка з його ізоформ, чи будь-який з його аналогів, фрагментів і похідних бере участь в модуляції клітинного ефекту, опосередкованого або модульованого будь-яким іншим медіатором чи індуктором, з яким зазначений білок RAP або його ізоформа, аналог, фрагмент чи похідне може зв'язуватися прямо або опосередковано. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для модуляції процесів запалення, і загибелі і/або виживання клітин, опосередкованих впливом сімейства TNF на клітини шляхом дії на вищезазначені клітини білка RIP або іншого медіатора чи індуктора, де зазначена композиція включає в якості активного інгредієнта будь-який з таких компонентів: (і) білок RAP цього винаходу або його біологічно активні фрагменти, аналоги, похідні, або їх суміші; (іі) рекомбінантний вектор на основі вірусу тварини, що кодує білок, здатний зв'язуватися з рецептором клітинної поверхні, і кодує білок RAP або його біологічно активні фрагменти чи аналоги цього винаходу; (ііі) олігонуклеотидна послідовність, яка кодує антисмислову послідовність білка RAP цього винаходу, де зазначений олігонуклеотид може бути другою послідовністю рекомбінантного вектору на основі вірусу тварини, визначеного вище в п. (іі) . Даний винахід також стосується: I. способу модуляції процесів запалення і внутрішньоклітинних процесів загибелі і/або виживання клітин, модульованих/опосередкованих білком RIP або дією будь-якого іншого медіатора чи індуктора, або будь-якого іншого індуктора чи інгібітору NF-kB на клітини, де зазначений спосіб передбачає обробку цих клітин згідно з способом даного винаходу, описаним вище в пп. (і)-(х), білком RAP, його ізоформами, аналогами, фрагментами чи похідними, або послідовностями, які кодують білки RAP, або його ізоформи, аналоги або фрагменти, де зазначена обробка веде до підсилення або до інгібування зазначеного RIPопосередкованого ефекту, і, завдяки цьому, також ефекту, опосередкованого FAS-R- або p55-R, або іншим медіатором чи індуктором, або індуктором чи інгібітором NF-kB. II. способу, зазначеного вище, де зазначений білок RAP, його аналог, фрагмент чи похідна є частиною білка RAP, що бере участь в специфічному зв'язуванні з RIP, або з іншим медіатором чи індуктором, або з іншим індуктором чи інгібітором NF-kB, або послідовність зазначеного білка RAP кодує частину білка RAP, який бере участь в специфічному зв'язуванні з RIP, або з іншим медіатором чи індуктором, або з іншим індуктором чи інгібітором NF-kB. III. способу, описаного вище, де зазначений білок RAP є однією з ізоформ RAP, здатною посилювати RIP-асоційований ефект. IV. способу, описаного вище, де зазначений білок RAP є однією з ізоформ RAP, здатною інгібувати RIPасоційовану дію на клітини, або дію на клітини, опосередковану іншим медіатором або індуктором, і, завдяки цьому, також інгібувати FAS-R- або р55-р-асоційовану дію на клітини, або дію на клітини іншого цитотоксичного медіатора чи індуктора. V. способу, описаного вище, де зазначений білок RAP, його ізоформа, аналог, фрагмент чи похідна здатні посилювати або інгібувати RIP-асоційовану дію на процес запалення і виживання клітини шляхом прямого або опосередкованого інгібування NF-kB, або шляхом прямої або опосередкованої активації JNK або кінази р38. Виділення білків RAP, їх ідентифікація і характеризація можуть бути здійснені будь-якими стандартними методами скринінгу, що використовуються для виділення та ідентифікації білків, наприклад, методом з використанням дріжджового подвійного гібриду, методами афінної хроматографії, і будь-якими іншими добре відомими стандартними методами, які зазвичай використовуються з цією метою. Інші аспекти і варіанти даного винаходу будуть також зрозумілі з поданого нижче докладного опису винаходу. При цьому, слід зазначити, що вжиті в описі терміни "модуляція/опосередкування дії RIP, або FAS-Rліганду, або TNF на клітини" і будь-які інші з таких "модуляцій/опосередкувань", зазначених у цій заявці, також включають in vitro та in vivo-обробку, і, окрім цього, також включають інгібування або підсилення/збільшення. На Фіг.1 показана нуклеотидна послідовність, яка кодує RAP; і На Фіг.2 показана виведена амінокислотна послідовність RAP. В одному з своїх аспектів, цей винахід стосується нових білків RAP, що здатні зв'язуватися з білком RIP, і, завдяки цьому, опосередковувати або модулювати внутрішньоклітинну активність RIP, особливо в тих випадках, де RIP бере участь в модуляції або опосередкуванні каскадів реакцій запалення, загибелі клітин/виживання клітин, докладно описаних вище. Таким чином, RAP може інгібувати активність RIP в каскадах реакцій запалення, загибелі клітин/виживання клітин; RAP може посилювати активність RIP в процесах запалення або загибелі/виживання клітин; або він може посилювати активність RIP в одному з зазначених процесів, та інгібувати активність RIP в іншому. Більш конкретно, даний винахід стосується нового білка RAP. RAP було секвеновано та охарактеризовано, і було виявлено, що RAP являє собою RІP-зв'язувальний білок, який має високу специфічність відносно до RIP, але не зв'язується з рядом білків, про які відомо, що вони беруть участь у внутрішньоклітинній передачі сигналу, яка призводить до запалення, загибелі клітин або виживання клітин. RAP, очевидно, також не містить жодного домену, спільного з білками, які виявляють активність в будьякому з цих каскадів реакцій, тобто, RAP не містить мотиву або модулю "домену загибелі", і він не містить кіназного мотиву або домену, а також він не містить протеазного домену або мотиву. Визначена послідовність RAP також являє собою унікальну послідовність, як було встановлено виходячи з порівняння з послідовностями в ряді баз даних, включаючи Genebank, бази даних людського геному рівня 1 (Human Genome Database) і "dbest". Як було докладно описано вище (також з посиланнями на всі зазначені публікації і патентні заявки), RIP бере участь у вн утрішньоклітинних каскадах реакцій запалення, і загибелі/виживання клітин. Тому, регулювання або контроль активності RIP може забезпечувати регулювання будь-якого або всіх з ци х процесів при ініціації цих процесів, наприклад, шляхом зв'язування TNF- або Fas-ліганду з їх рецепторами (зокрема, рецепторами для TNF, p55-R). RIP може відігравати ключову роль у визначенні, який з зазначених процесів активований більшою мірою, і таке визначення може здійснюватись завдяки здатності RIP зв'язуватися з рядом цитотоксичних білків, що містять домени загибелі, а також з рядом білків, що мають кіназну активність. Згідно з цим, білки, такі як, білок RAP цього винаходу, що може специфічно зв'язуватися з RIP, може відігравати важливу роль в модуляції RIPактивності, і завдяки цьому в модуляції міри індукування одного з процесів відносно до інших процесів. Таким чином, білок RAP цього винаходу є важливим модулятором або медіатором внутрішньоклітинного сигналу. Внаслідок унікальної здатності рецепторів FAS-R і TNF викликати загибель клітин, а також здатності рецепторів TNF стимулювати різні інші активності, спрямовані на руйнування тканин, аберація функції цих рецепторів може особливо згубно впливати на організм. Дійсно, було показано, що як надлишок, так і дефіцит функції цих рецепторів сприяє розвитку патологічних симптомів різних захворювань. Ідентифікація молекул, які беруть участь в активності цих рецепторів в передачі сигналів, і виявлення механізмів модуляції функції цих молекул, можливо, є ключем для розробки нових терапевтичних методів лікування цих захворювань. В зв'язку з передбачуваною важливою роллю RIP в FAS-R- і р55-R-токсичності, а отже і передбачуваною важливою регуляторною роллю RAP в RIP-опосередкованій модуляції FAS-R і TNF, очевидно, що особливо важливо розробити потрібні лікарські засоби, які можуть блокувати цитотоксичну функцію RIP, можливо, шляхом блокування зв'язування RAP з RIP або у якийсь інший спосіб інгібувати взаємодію між RAP і RIP в таких умовах, при яких RAP сприяє підсиленню RIP-опосередкованої цитотоксичності (як показано вище, RIP є цитотоксичним сам по собі і в комбінації з іншими білками, які містять області "домену загибелі"). В аналогічний спосіб, також відомо (див. вище), що FAS-R і p55-R беруть участь в активації NF-kB, і, таким чином, у виживанні клітин. Згідно з цим, якщо треба знищити клітини, наприклад, ракові клітини, ВІЛінфіковані клітини тощо, необхідно посилити цитотоксичну дію FAS-R і p55-R (і асоційованих із ними білків, таких як, наприклад, MORT-1, МАСH, Mch4, G1, TRADD), і в той самий час інгібувати їх здатність індукувати NF-kB. Отже, якщо взаємодія або зв'язування RAP з RIP веде до збільшення можливої ролі RIP в підсиленні індукування NF-kB (можливо за допомогою Traf2, а можливо за допомогою кіназного домену і/або проміжного домену RIP), необхідно блокувати цю взаємодію між RAP і RIP з метою інгібування або, принаймні, запобігання підсиленню активації NF-kB, і, завдяки цьому, зрушення рівноваги TNF- або FASліганд-індукованих ефектів в бік клітинної цитотоксичності, що, врешті-решт, призводить до збільшення загибелі клітин. В аналогічний спосіб, в протилежній ситуації (тій, що вказана вище), при якій зв'язування RAP з RIP фактично призводить до інгібування запальної або цитоксичної дії FAS-R і p55-R, і при якій бажано блокувати ці цитотоксичні ефекти, наприклад, при запаленні, різних автоімунних захворюваннях, то що, де необхідно стимулювати виживання клітин, дуже важливо розробити такі лікарські засоби, що будуть посилювати взаємодію між RAP і RIP з підсиленням загального інгібування загибелі клітин і зрушення рівноваги в бік виживання клітин. Виходячи з вищезазначеного, очевидно, що у випадку, коли взаємодія RAP з RIP викликає інгібування функції RIP в підви щенні активації NF-kB, і, якщо виживання клітин є бажаним, необхідно блокувати цю взаємодію між RAP і RIP, і, таким чином, посилити активність RIP в підвищенні активації NF-kB. Виходячи з вищезазначеного, очевидно, що RIP відіграє ключову роль в рівновазі між індукуванням або опосередкуванням каскадів реакцій запалення, загибелі клітин або виживання клітин, а тому RAP також відіграє таку ж важливу роль як і модулятор RIP. Вплив на взаємодію/зв'язування між RAP і RIP з застосуванням різних лікарських засобів або курсів лікування, як вказано вище і нижче, очевидно, дасть змогу досягнути зрушення в каскаді реакцій внутрішньоклітинної передачі сигналу в напрямку від загибелі клітин в бік виживання клітин, або навпаки, якщо це необхідно. Цей винахід також стосується послідовності ДНК, яка кодує білок RAP, і білків RAP, які кодуються цими послідовностями ДНК. Крім того, даний винахід стосується послідовностей ДНК, які кодують біологічно активні аналоги, фрагменти і похідні білка RAP, і аналогів, фрагментів та похідних, що кодуються цими послідовностями. Одержання таких аналогів, фрагментів і похідних забезпечується стандартними методами (див. наприклад, Sambrook et al., 1989), де в послідовностях ДНК, які кодують білок RAP, один або кілька кодонів можуть бути делеговані, додані чи замінені іншими кодонами, з одержанням аналогів, що мають, принаймні, одну заміну амінокислотного залишку порівняно з нативним білком. З вищезазначених послідовностей ДНК цього винаходу, які кодують білок RAP, його ізоформу, аналог, фрагмент чи похідну, також включених як варіант цього винаходу, послідовності ДНК здатні гібридизуватись з послідовністю кДНК, яка походить від кодуючої області нативного білка RAP, де таку гібридизацію здійснюють в помірно жорстких умовах, і де послідовності ДНК, які гібридизуються, кодують біологічно активний білок RAP. Отже, цими гібридизованими послідовностями ДНК є послідовності ДНК, що мають відносно високу гомологію з послідовністю кДНК нативного RAP, і, як такі, являють собою RAP-подібні послідовності, які можуть бути, наприклад, природними послідовностями, що кодують різні ізоформи RAP, або природними послідовностями, які кодують білки, що належать до групи RAP-подібних послідовностей, що кодують білок, який має RAP-активність. Крім того, цими послідовностями можуть бути також, наприклад, синтезовані послідовності, які не трапляються в природі, які є аналогічними послідовності кДНК нативного RAP, але, при цьому, включають ряд потрібних модифікацій. Отже, такими синтетичними послідовностями є всі можливі послідовності, які кодують аналоги, фрагменти і похідні RAP, кожен з яких має активність RAP. Для одержання різних вищезазначених природних RAP-подібних послідовностей, можуть використовува тись стандартні методи скринінгу та виділення природних зразків ДНК або РНК з різних тканин з використанням природної кДНК RAP або її частини в якості зонда (див. наприклад, стандартні методи, описані в посібнику Sambrook et al., 1989). Аналогічно, для одержання вищезазначених різних синтетичних R AP-подібних послідовностей, що кодують аналоги, фрагменти або похідні RAP, може використовуватись ряд стандартних методів, докладно описаних нижче для одержання зазначених аналогів, фрагментів і похідних. Поліпептид або білок, "який істотно відповідає" білку RAP, означає не тільки білок RAP, але також і поліпептиди чи білки, що є аналогами RAP. Аналогами, які, в основному, відповідають білку R AP, є такі поліпептиди, в яких одна чи кілька амінокислот амінокислотної послідовності білка RAP були замінені іншою амінокислотою, делеговані і/або інсертовані, за умови, що одержаний в результаті цього білок має, в основному, ту ж саму або більш високу активність, ніж білок RAP, якому він відповідає. Для одержання білка, який, в основному, відповідає білку RAP, заміни в послідовності білків RAP, таких як, ізоформи, є, в основному, відносно незначними. Хоча число замін може бути більше десяти, однак, більш прийнятним є те, щоб таких замін було не більше десяти, ще більш прийнятно, не більше п'яти, а найбільш прийнятно, не більше трьох. Хоча для виявлення можливих біологічно активних білків, які, в основному, відповідають білкам RAP, можуть використовуватись будь-які методи, однак, одним з таких методів є використання стандартної техніки мутагенезу білок-кодуючої ДНК, яка веде до невеликих модифікацій. Білки, експресовані такими клонами, можуть бути потім скриновані на їх здатність зв'язуватися з RIP і модулювати активність RIP при модуляції/опосередкуванні вищезазначених внутрішньоклітинних каскадів реакцій. "Консервативними" замінами є такі заміни, які, як очікується, не повинні змінювати активність білка, і які зазвичай спочатку повинні бути оцінені, як заміни, що, як передбачається, не змінюють розмір, заряд або конфігурацію білка, і, таким чином, як передбачається, не змінюють його біологічних властивостей. Консервативні заміни білків RAP включають аналог, де, принаймні, один амінокислотний залишок в поліпептиді був консервативно замінений іншою амінокислотою. Такі заміни, більш прийнятно, здійснюють згідно з поданим нижче в Таблиці ІА списком, де заміни можуть визначатись шляхом рутинного експериментування з одержанням модифікованих структурних і функціональних властивостей синтезованої поліпептидної молекули при збереженні біологічної активності, притаманної білку R AP. Таблиця ІА Вихідний залишок Ala Arg Характерна заміна Gly, Ser Lys Asn Asp Cys GIn Glu Gly His lIe Leu Lys Met Phe Ser Thr Trp Туr Val GIn, His Glu Ser Asn Asp Ala, Pro Asn, GIn Leu, Val IIe, Val Arg, GIn, Glu Leu, Tyr, IIe Met, Leu, Туr Thr Ser Tyr Trp, Phe lle, Leu Альтернативно, іншою групою замін в білку RAP є такі заміни, де, принаймні, один амінокислотний залишок в поліпептиді було вилучено, і замість нього вставлено інший залишок згідно з Таблицею IB. Типи замін, що можуть бути зроблені в поліпептиді, можуть бути вибрані виходячи з аналізу частоти стрівальності амінокислотних замін між гомологічними білками інших виді, таких, що подані в Таблиці 1-2 в роботі Schuiz et al., G.E., Principles of Protein Structure Springer-Verlag, New York, NY, 1978, і Figs. 3-9 of Creighton, Т.Е., Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, CA, 1983. Виходячи з цього аналізу, альтернативні консервативні заміни визначають в цьому описі як заміни всередині однієї з таких п'яти груп: Таблиця IB 1. Малі аліфатичні неполярні або злегка полярні залишки: Ala, Ser, Thr (Pro, Gly) 2. Полярні негативно заряджені залишки та їх аміди: Asp, Asn, Glu, Gln 3. Полярні позитивно заряджені залишки: His, Arg, L ys 4. Великі аліфатичні неполярні залишки: Met, Leu, llе, Val (Cys) 5. Великі ароматичні залишки: Phe, Туг, Тrр Три амінокислотні залишки, зазначені вище в дужках, відіграють особливу роль в укладці білка. Gly являє собою залишок, що не має будь-якого бокового ланцюга, і внаслідок цього він надає ланцюгу гнучкості. У цьому випадку, однак, є тенденція до стимуляції утворення вторинної структури, що відрізняється від a-спіралі. Залишок Pro, через його незвичайну геометрію, сильно ускладнює ланцюг, і, в основному, стимулює утворення b-виток-подібних структур, хоча, в деяких випадках, Cys може виявитися здатним брати участь в утворенні дисульфідного зв'язку, що має важливе значення для укладки білка. Слід зазначити, що Schulz та ін., див. ви ще, мали б об'єднати названі вище Групи 1 і 2. Слід також зазначити, що Туr, через його можливий водневий зв'язок, має значну спорідненість з Ser і Thr, тощо. Згідно з цим винаходом, консервативні амінокислотні заміни, наведені вище, відомі фахівцям, і, як припускається, після здійснення цих амінокислотних замін повинні зберігатися біологічні і структурні властивості поліпептиду. Більшість делецій і замін, здійснюваних згідно з цим винаходом, не вносять істотних змін в характеристики білка або поліпептидної молекули. Термін "характеристики" визначений неінклюзивним чином і означає як зміну у вторинній структурі, наприклад, в a-спіралі або в b-складці, так і зміну в біологічній активності, наприклад, у зв'язуванні з RIP і/або опосередкуванні впливу RIP на загибель клітини. Прикладами продукування амінокислотних замін в білках, які можуть використовуватись для одержання аналогів білків RAP для використання в цьому винаході, є стадії будь-яких відомих методів, таких як ті, що описані в патентах США RE 33653, 4959314, 4588585 і 4737462 (Mark et al.); 5116943 (Koths et. al.), 4965195 (Namen et al.), 4879111 (Chong et al.), і 5017691 (Lee et al.); і білки з замінами лізину, описані в патенті США № 4904584 (Shaw et al.). Окрім консервативних замін, що обговорюються вище, які не повинні значно вплинути на активність білка RAP, в обсяг цього винаходу входять або консервативні заміни, або менш консервативні заміни і більш довільні заміни, які приводять до збільшення біологічної активності аналогів білків RAP. Якщо необхідне точне підтвердження впливу даної заміни або делеції, для будь-якого фахівця очевидно, що вплив даної заміни (замін), делеції (делеції), тощо може оцінюватись шляхом рутинного аналізу на зв'язування і загибель клітин. Скринінг з використанням такого стандартного тесту не передбачає надмірного експериментування. Підхожими аналогами RAP є такі аналоги, що зберігають, принаймні, здатність до зв'язування з RIP, і, завдяки цьому, як вказувалося вище, опосередковують активність RIP в каскаді внутрішньоклітинних реакцій, описаних вище. Таким чином, можуть продукуватись аналоги, що мають так звану домінантнонегативну дію, а саме, аналоги, які є дефектним або по зв'язуванню з RIP, або по подальшій передачі сигналу, або по якійсь іншій активності, що продукується після такого зв'язування. Ці аналоги можуть використовува тись, наприклад, для інгібування дії RIP або для інгібування NF-kB-індукувальної дії RIP (прямої або непрямої) залежно від того, яка з цих активностей є головною активністю, що модульована взаємодією RAP з RIP (див. вище), і це інгібування забезпечується такими аналогами, які конкурують з природним RAP за зв'язування з RIP. На генетичному рівні, ці аналоги зазвичайно продукують шляхом сайт-спрямованого мутагенезу нуклеотидів в ДНК, яка кодує білок RAP, внаслідок чого одержують ДНК, що кодує цей аналог, з подальшим синтезом цієї ДНК і експресією поліпептиду в рекомбінантній клітинній культурі. Цей аналог, як правило, має ту ж саму або підвищену, що являє особливий інтерес, біологічну активність порівняно з природним білком. Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publications and Wiley Interscience, New York, N.Y., 1987-1995; Sambrook et al., (1989), Molecular Cloning: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1989. Одержання білка RAP, як вказано вище, або альтернативної нуклеотидної послідовності, яка кодує той самий поліпептид, який, проте, відрізняється від природної послідовності внаслідок замін, допустимих завдяки відомій виродженості генетичного коду, може здійснюватись шляхом сайт-специфічного мутагенезу ДНК, яка кодує раніше одержаний аналог або нативний варіант білка RAP. Сайт-специфічний мутагенез дає змогу продукувати аналоги шляхом використання специфічних олігонуклеотидних послідовностей, що кодують послідовність ДНК з потрібною мутацією, а також достатнє число суміжних нуклеотидів з одержанням праймерної послідовності достатнього розміру і варіабельності для утворення стабільного дуплекса на обох сторонах від делеційного стику. В основному, більш прийнятним є праймер завдовжки від близько 20 до 25 нуклеотидів приблизно з 5-10 додатковими нуклеотидами на кожному боці послідовності, що модифікується. В загальних рисах, те хніка сайт-специфічного мутагенезу добре відома фахівцям, і описана в публікаціях, таких як, публікація Adelman et al., DNA 2:183 (1983), опис якої вводиться в цю заявку шляхом посилання. Слід зазначити, що в методі сайт-специфічного мутагенезу зазвичай використовують фаговий вектор, що існує як в одноланцюжковій формі, так і в дволанцюжковій формі. Типовими векторами, які використовуються в сайт-спрямованому мутагенезі, є такі вектори, як фаг М13, описаний, наприклад, в публікації Messing et al., Third Cleveland Symposium on Macrornolecules and Recombinant DNA, Editor A. Walton, Elsevier, Amsterdam (1981), опис якої вводиться в цю заявку в якості посилання. Ці фаги є комерційно доступними, і широко використовуються фа хівцями. Альтернативно, для одержання одноланцюжкової ДНК можуть використовуватись плазмідні вектори, що містять сайт ініціації реплікації одноланцюжкового фагу (Veira et al., Meth. En zymol. 153:3, 1987). В загальних рисах, зазначений вище сайт-спрямований мутагенез здійснюють спочатку шляхом одержання одноланцюжкового вектору, що включає в свою послідовність послідовність ДНК, яка кодує відповідний поліпептид. Олігонуклеотидний праймер, що несе потрібну мутовану послідовність, одержують синтетично шляхом автоматизованого ДНК/олігонуклеотидного синтезу. Потім цей праймер гібридизують з одно-ланцюжковим вектором, що містить послідовність потрібного білка, і піддають обробці полімеризуючими ДНК ферментами, такими як, фрагмент Кленова полімерази І Е.соІі, для завершения синтезу ланцюга, що несе мутацію. Таким чином, мутована послідовність і другий ланцюг несуть потрібну мутацію. Потім цей гетеродуплексний вектор використовують для трансформації відповідних клітин, таких як, клітини штаму JM101 Е. соІі, і відбирають клони, що містять рекомбінантні вектори, що несуть структур у мутованої послідовності. Після відбору такого клону, послідовність мутованого білка RAP може бути вилучено і введено у відповідний вектор, як правило, у вектор переносу або експресувальний вектор такого типу, що може використовува тись для трансфекції відповідного хазяїна. Згідно з цим, ген або нуклеїнова кислота, яка кодує білок RAP, можуть бути також детектовані, одержані і/або модифіковані in vitro, in situ, і/або in vivo відомими методами ампліфікації ДНК або РНК, такими як, ПЛР і хімічний олігонуклеотидний синтез. ПЛР дозволяє ампліфікувати (збільшувати число копій) специфічні послідовності ДНК шляхом повторних полімеразних ДНК реакцій. Ця реакція може використовуватись замість клонування, і все, що вимагається для її здійснення - це знання послідовності нуклеїнової кислоти. Для здійснення ПЛР конструюють праймери, комплементарні потрібній послідовності. Потім, ці праймери генерують шляхом автоматизованого синтезу ДНК. Оскільки можуть бути сконструйовані праймери для гібридизації з будь-якою частиною гену, можна створити такі умови, щоб було допустимим "помилкове" спарювання комплементарних основ. Ампліфікація ділянок з таким помилковим спарюванням може приводити до синтезу мутагенізованого продукту, що сприяє продукуванню пептиду з новими властивостями (тобто, сайт-спрямований мутагенез). Див., також Ausubel, гл.16 (див. вище). Може також здійснюватись синтез шляхом зв'язування комплементарної ДНК (кДНК) з використанням зворотної транскриптази в ПЛР, при цьому, РНК може використовуватись в якості вихідного матеріалу для синтезу позаклітинного домену пролактинового рецептора без клонування. Крім того, можуть бути сконструйовані ПЛР-праймери для введення нових сайтів рестрикції або інших елементів, таких як, кодони термінації, на кінцях генного сегменту, що ампліфікується. Це введення сайтів рестрикції в 5'- і 3'-кінці ампліфікованої генної послідовності дозволяє продукувати генні сегменти, що кодують білок RAP або його фрагмент, і які зазвичай продукують для лігування з іншими послідовностями і/або з клонуючими сайтами у векторах. ПЛР та інші методи ампліфікації РНК і/або ДНК добре відомі фахівцям, і можуть використовуватись ними згідно з цим винаходом без зайвого експериментування, лише виходячи з опису і інструкцій, наведених в цій заявці. Відомими методами амліфікації ДНК або РНК є, але не обмежуються ними, полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) і аналогічні способи ампліфікації (див. наприклад, патенти США №№ 4683195, 4683202, 4800159, 4965188 (Mullis et al.); 4795699 і 4921794 (Tabor et al.); 5142033 (Innis); 5122464 (Wilson et al.); 5091310 (Innis); 5066584 (Gyllensten et al.); 4889818 (Gelfand et al.); 4994370 (Silver et al.); 4766067 (Biswas); 4656134 (Ringold); і Innis et al., eds., PCR Protocols; A Guide to Method and Applications), і PHK-опосередкована ампліфікація, де для цільової послідовності використовується антисмислова РНК в якості матриці для синтезу дволанцюжкової ДНК (патент США №5130238, Malek et al., з торговим знаком NASBA); та імуно-ПЛР, де ампліфікація ДНК використовується разом з міченням антитілом (Ruzicka et al., Science 260:487 (1993); Sano et al., Science 258:120 (1992); Sano et al., Biotechniques 9:1378 (1991); зміст цих патентів у всій своїй повноті вводиться в цей опис шляхом посилання. В аналогічний спосіб, біологічно активні фрагменти білків RAP (наприклад, фрагменти будь-якого з RAP або його ізоформ) можуть бути одержані як описано вище для аналогів білків RAP. Підхожими фрагментами білків RAP є такі фрагменти, які зберігають властивості RAP, і які можуть прямо або непрямо модулювати чи опосередковувати біологічну активність RIP або інших білків, асоційованих з RIP. Згідно з цим, можуть бути одержані фрагменти білка RAP, які мають домінантно-негативну або домінантнопозитивну дію, як описано вище в зв'язку з аналогами RAP. При цьому, слід зазначити, що ці фрагменти представляють спеціальний клас аналогів цього винаходу, а саме, вони визначають частини білків RAP, що походять від повнорозмірної послідовності білка RAP (наприклад, від послідовності будь-якого з RAP або його ізоформ), де кожна така частина або фрагмент має будь-яку з вищезазначених бажаних активностей. Таким фрагментом може бути, наприклад, пептид. В аналогічний спосіб, похідні можуть бути одержані шляхом стандартних модифікацій бокових груп одного чи кількох амінокислотних залишків білка RAP, його аналогів або фрагментів, або шляхом кон'югування білка RAP, його аналогів або фрагментів з іншою молекулою, наприклад, з антитілом, ферментом, рецептором, тощо, як добре відомо фахівцям. Згідно з цим, термін "похідні", що вживається у цьому описі, охоплює ті похідні, які можуть бути одержані з функціональних груп, присутніх у вигляді бокових ланцюгів на залишках, або з N- або С-кінцевих груп, у спосіб, відомий фахівцям, і які входять до обсягу цього винаходу. Цими похідними можуть бути хімічні молекули, такі як, вуглецеві або фосфатні залишки, за умови, що така фракція має ту ж саму чи підвищену біологічну активність порівняно з білками RAP. Так, наприклад, такими похідними можуть бути аліфатичні складноефірні групи, аміди карбоксильних груп, утворені шляхом реакції з аміаком або з первинними чи вторинними амінами, N-ацильні похідні або вільні аміногрупи амінокислотних залишків, утворені ацильними групами (наприклад, алканоїльними або карбоциклічними ароїльними групами), або О-ацильні похідні вільної гідроксильної групи (наприклад, групи серильних або треонільних залишків), утворені ацильними групами. Термін "похідні" включає тільки ті похідні, які не містять амінокислотних замін двадцяті природних амінокислот. RAP являє собою білок або поліпептид, тобто, послідовність амінокислотних залишків. В поняття такого поліпептиду також входить поліпептид, який складається з більш великої послідовності, що включає повну послідовність білка RAP, визначену в цьому описі, за умови, що ці додання не справляють впливу на основні і нові характеристики білків цього винаходу, тобто, за умови, що вони або зберігають, або підвищують біологічну активність білка RAP, або вони можуть відщеплюватись з утворенням білка або поліпептиду, що має біологічну активність, притаманну активності білка RAP. Так, наприклад, до обсягу цього винаходу можуть входити гібридні білки RAP, утворені з іншими амінокислотами або пептидами. Новий білок RAP, його аналоги, фрагменти і похідні мають ряд можливих застосувань, наприклад: (і) Білок RAP, його аналоги, фрагменти і похідні можуть використовуватись для модуляції функції RIP в каскаді реакцій запалення, загибелі клітин або виживання клітин, які описано вище. Так, наприклад, якщо RAP може модулювати вплив RIP на активацію NF-kB, JNK (кіназу June) або кіназу р38, і така дія RAP веде до підсилення RAP-RIP-ефекту і в цьому випадку, його бажано використовувати проти пухлин, в проти- або про-запальних реакціях, проти ВІЛ, тощо. В цьому випадку, білок RAP, його аналоги, фрагменти і похідні, що модулюють запалення, посилюють цитотоксичну дію, або блокують ефект виживання клітин, можуть вводитись в клітини у стандартні способи, відомі по суті. Так, наприклад, якщо білок RAP є повністю внутрішньоклітинним (як припускається) і повинен вводитись лише в клітини, де бажаною є дія FAS-Rліганду або TNF, або іншого цитотоксичного білка, що опосередковується RIP, необхідно використовувати систему для специфічного введення цього білка в клітини. Одним з шляхів здійснення цієї мети є створення рекомбінантного вірусу тварини, наприклад, вірусу, що походить від вір усу коров'ячої віспи, в ДНК якого вводять такі два гени: ген, який кодує ліганд, що зв'язується з білками клітинної поверхні, специфічно експресованими клітинами, наприклад, такими як, білок gp 120 вірусу ВІЛ, який специфічно зв'язується з деякими клітинами (CD4-лімфоцитами і спорідненими клітинами лейкозу), або будь-який інший ліганд, який специфічно зв'язується з клітинами, що несуть FAS-R або p55-R, так, щоб цей рекомбінантний вірусний вектор був здатний зв'язуватися з зазначеними FAS-R- або р55-R-несучими клітинами; і ген, який кодує білок RAP. Таким чином, експресія зв'язного з клітинною поверхнею білка на поверхні вірусу буде спрямована на вірус, специфічний до пухлинної клітини або іншої FAS-R- або p55-R-нecyчої клітини, після чого послідовність, яка кодує білок RAP, буде введена в клітини за допомогою цього вірусу, і потім експресована в цих клітинах, що приведе до підсилення RIP-опосередкованої діїFAS-R-ліганду або TNF чи незалежної дії RIP. Конструювання такого рекомбінантного вірусу тварини здійснюють стандартними методами (див., наприклад, Sambrook та ін., 1989). Іншим можливим способом є введення послідовностей білка RAP (наприклад, будь-якого з RAP або його ізоформ) у формі олігонуклеотидів, що можуть бути абсорбовані клітинами та експресовані в них. (іі) Вони можуть використовуватись для інгібування дії FAS-R-ліганду, або TNF, чи спорідненого білка, опосередкованої RIP або незалежної дії RIP, наприклад, в таких випадках, як пошкодження тканини при септичному шоку, реакції "трансплантат проти хазяїна", або гострий гепатит, при яких бажано блокувати внутрішньоклітинну передачу сигналу FAS-R-лігандом або TNF-індукованим рецептором FAS-R або p55-R, або незалежної дії RIP, або передачу сигналу, опосередковану іншим білком; і, в той самий час, вони можуть використовуватись для підсилення каскаду реакцій виживання клітин. У цьому випадку, можна, наприклад, ввести в клітини, стандартними методами, олігонуклеотиди, що мають антисмислову кодуючу послідовність для білка RAP, яка повинна ефективно блокувати трансляцію мРНК, що кодує білок RAP, і, таким чином, блокувати його експресію і призводити до інгібування дії FAS-R-ліганду, або TNF, чи RIP, або іншого білка. Такі олігонуклеотиди можуть вводитись в клітини методом з використанням вищезазначеного рекомбінантного вірусу, другої послідовності, яка присутня в цьому вірусі, і яка є олігонуклеотидною послідовністю. Аналогічно зазначеному вище, залежно від природи взаємодії RAP-RIP, з використанням вищезазначених способів (і) і (іі) можуть бути також посилені або інгібовані клітинні запальні реакції і реакції виживання клітин, якщо це необхідно. Іншим можливим способом є використання антитіл, специфічних для білка RAP, з метою інгібування його активності у внутрішньоклітинній передачі сигналу. Ще одним способом інгібування RIP-опосередкованого дії або незалежної дії RIP є нещодавно розроблений спосіб з використанням рибозиму. Рибозими являють собою каталітичні РНК-молекули, які специфічно розщепляють РНК. Рибозими можуть бути сконструйовані для розщеплення вибраних цільових РНК, наприклад, мРНК, що кодують білок RAP цього винаходу. Такі рибозими повинні мати послідовність, специфічну для мРНК білка RAP, і повинні бути здатними до взаємодії з нею (комплементарному зв'язуванню) з подальшим розщепленням мРНК, що веде до зниження (або до повної втрати) експресії білка RAP. Причому, рівень зниження експресії залежить від рівня експресії рибозиму в клітині-мішені. Для введення рибозимів в вибрані клітини (наприклад, в клітини, що несуть FAS-R або p55-R) , може використовува тись будь-який підхожий вектор, наприклад, плазмідні вектори, вектори на основі вірусів тварин (ретровірусів), які зазвичай використовуються для цих цілей (див., також вище п. (і), де цей вір ус має в якості другої послідовності кДНК, яка кодує вибрану рибозимну послідовність). (Огляд методів, що стосуються рибозимів, див. Chen et al., 1992; Zhao & Pick, 1993; Shore et al., 1993; Joseph & Burke, 1993; Shimayama et al., 1993; Cantor et al., 1993; Barinaga, 1993; Crisell et al., 1993 і Koizumi et al., 1993). Цей метод є застосовним у тому випадку, якщо взаємодія RAP-RIP посилює цитотоксичність клітин тоді, коли це необхідно для блокування цієї цитотоксичності, або в тому випадку, якщо взаємодія RAP-RIP інгібує активацію NF-kB також тоді, коли це необхідно для блокування цього інгібування з метою підвищення зазначеної активації NF-kB, тобто, в обох випадках, коли необхідне стимулювання виживання клітин, як описано вище в пункті (іі). (ііі) Білок RAP, а також його аналоги, фрагменти або похідні можуть також використовува тись для виділення, ідентифікації та клонування інших білків того ж класу, тобто, білків, що зв'язуються з RIP або з функціонально спорідненими рецепторами чи білками, які беруть участь в процесах вн утрішньоклітинної передачі сигналу. З цією метою може використовуватись зазначена вище дріжджова двогібридна система, або може використовува тись нещодавно розроблена система з використанням несуворої Саузернгібридизації з подальшим ПЛР-клонуванням (Wilks et al., 1989). В цій публікації, Wilks та ін. описують ідентифікацію і клонування двох передбачуваних протеїн-тирозинкіназ шляхом несуворої Саузернгібридизації з подальшим клонуванням за допомогою ПЛР на основі відомої послідовності кіназного мотиву, виявленої кіназної послідовності. Цей метод може здійснюватись відповідно до цього винаходу з використанням послідовності білка RAP для ідентифікації і клонування послідовностей споріднених RIPзв'язувальних білків. (іν) Ще одним варіантом застосування білка RAP цього винаходу або його аналогів, фрагментів і похідних є їх використання в методах афінної хроматографії для виділення і ідентифікації інших білків або факторів, з якими вони здатні зв'язуватися, наприклад, інших білків або факторів, що беруть участь в процесах внутрішньоклітинної передачі сигналу. В цьому варіанті застосування, білок RAP цього винаходу, його аналоги, фрагменти або похідні, можуть бути окремо зв'язані з матрицями, що використовуються в афінній хроматографії, а потім піддані контакту з клітинними екстрактами або виділеними білками чи факторами, які, як припускають, беруть участь в процесі внутрішньоклітинної передачі сигналу. Після проведення афінної хроматографії, інші білки або фактори, що зв'язуються з білком RAP цього винаходу, або з його аналогами, фрагментами чи похідними, можуть бути елюйовані, виділені і охарактеризовані. (ν) Як зазначено вище, білок RAP даного винаходу, або його аналоги, фрагменти чи похідні можуть також використовуватись в якості імуногенів (антигенів) для продукування антитіл, специфічних для цих білків. Ці антитіла можуть також використовуватись для очистки білка RAP (наприклад, RAP або будь-якої з його ізоформ) або з клітинних екстрактів, або з трансформованих клітинних ліній, які продукують білок RAP, або його аналоги, чи фрагменти. Крім того, ці антитіла можуть використовуватись з метою діагностики для ідентифікації розладів, пов'язаних з аномальним функціонуванням системи RIP-опосередкованого FAS-Rліганду чи TNF, або з незалежною RIP-активністю, наприклад, з клітинними ефектами, індукованими надактивним або недостатньо активним FAS-R-лігандом чи TNF і опосередкованими RIP, або зі специфічним впливом на клітини самого RIP. Таким чином, якщо такі ефекти пов'язані з недостатньо функціонуючою системою внутрішньоклітинної передачі сигналу, що включає білок RIP, або різні зазначені вище RIP-зв'язувальні білки або сам білок RAP, такі антитіла мають служити в якості важливого діагностичного інструменту. Слід також зазначити, що виділення, ідентифікація і характеризація білка RAP цього винаходу можуть бути здійснені будь-якими добре відомими стандартними методами скринінгу. Так, наприклад, один з цих методів скринінгу, тобто, метод з використанням дріжджового подвійного гібриду, описаний нижче, використовувався для ідентифікації білка RAP (див. Stanger et al., 1995), а потім інших різних білків RAP цього винаходу (окрім різних інших нових вищезазначених і нижченазваних білків, описаних в спільних водночас розглядуваних заявках). В аналогічний спосіб, як вказується вище і нижче, для виділення, ідентифікації і характеризації білка RAP даного винаходу, або для виділення, ідентифікації і характеризації додаткових білків, факторів, рецепторів тощо, здатних зв'язуватися з білком RAP цього винаходу, можуть використовува тись інші способи, такі як, афінна хроматографія, метод гібридизації ДНК, і т. і., які добре відомі фахівцям. Як вказувалося вище, білок RAP може використовуватись для генерування антитіл, специфічних до білків RAP, наприклад, до RAP і його ізоформ. Ці антитіла або їх фрагменти можуть використовуватись у спосіб, докладно описаний нижче, де буде очевидно, що в цих застосуваннях, антитілами або їх фрагментами є антитіла, специфічні для білків RAP. Згідно з даним винаходом, виходячи з того факту, що RAP специфічно зв'язується з RIP, і, як такий, є медіатором/модулятором RIP, а тому, може опосередковувати/модулювати RIP-активність в каскадах реакцій запалення, загибелі або виживання клітин, таким чином, що RIP функціонує незалежно або в поєднанні з іншими білками (наприклад, з FAS-R, p55-R, MORT-1, МАСН, Mch4, G1 і TR ADD в каскадах реакцій загибелі клітин, або з Traf2 в каскадах реакцій виживання клітин), важливе значення має одержання лікарських засобів, що можуть посилювати або інгібувати взаємодію RAP-RIP, якщо це необхідно, і залежно від того, які з цих каскадів реакцій посилюються/інгібуються взаємодією RAP-RIP. Є багато захворювань, при яких використання таких лікарських засобів може справити значний благотворний вплив. Такими захворюваннями, серед інших, є гострий гепатит, при якому гостре ураження печінки є, очевидно, наслідком опосередкованої FAS-R-лігандом загибелі клітин печінки, автоімунно-індукованої загибелі клітин, такої як, загибель b-клітин островків Лангерганса підшлункової залози, що призводить до діабету; загибель клітин при відторгненні трансплантата (наприклад, нирки, серця і печінки), загибель олігодендроцитів в головному мозку при розсіяному склерозі, та ВІЛ-інгібоване "самогубство" Т-клітин, що викликає проліферацію вірусу ВІЛ, і таким чином викликає СНІД. Можливо, що RAP або один чи кілька його можливих ізоформ можуть служити "природними" інгібіторами RIP в одному або кількох вищезазначених каскадів реакцій, а тому вони можуть використовува тись в якості вищезазначених специфічних інгібіторів RIP. В аналогічний спосіб, інші речовини, такі як пептиди, органічні сполуки, антитіла, тощо, можуть також скринуватись з одержанням специфічних лікарських засобів, що здатні інгібува ти взаємодію RAP-RIP. Необмежувальний приклад способу конструювання і скринінгу пептидних інгібіторів взаємодії RAP-RIP ґрунтується на попередньому вивченні пептидних інгібіторів ICE або ІСЕ-подібних протеаз, субстратної специфічності ICE, і стратегій аналізу епітопів з використанням пептидного синтезу. Було виявлено, що найменшою вимогою для забезпечення розщеплення пептиду за допомогою ICE є включення чотирьох амінокислот ліворуч від сайта розщеплення зі значною перевагою для аспарагінової кислоти в положенні Р1 і метиламіну, який достатньо включити праворуч від положення Р1 (Sleath et at., 1990; Howard et al., 1991; Thornberry et al., 1992). Крім того, виявлено, що флуорогенний субстратний пептид (тетрапептид), ацетилAsp-Glu-Val-Asp-a-(4-метилкумарил-7-амід), який скорочено позначається Ac-DEVD-АМС, що відповідає послідовності полі-(АОР-рибоза)-полімерази (PARP), розщеплявся в клітинах відразу після стимуляції FASR, а також інших процесів апоптозу (Kaufmann, 1989; Kaufmann et al., 1993; Lazebnik et al., 1994), і ефективно розщеплявся СРР32 (членом сімейства СЕD3/ІСЕ-протеази) і МАСН-протеазами (і також можливо аналогічно розщеплявся під дією G1-протеаз - див. наприклад, спільну водночас розглядувану заявку IL 120367). Оскільки, очевидно, Asp в положенні Р1 субстрату є важливим елементом, тетрапептиди, що мають Asp в якості четвертого амінокислотного залишку і різні комбінації амінокислот в положеннях перших трьох залишків, можуть бути проаналізовані на їх зв'язування з активним центром протеаз, з використанням, наприклад, методу, розробленого Geysen (Geysen, 1985; Geysen et al., 1987), де велике число пептидів на твердих носіях оцінювали на їх специфічне зв'язування з антитілами. Зв'язування МАСН-протеаз зі специфічними пептидами може бути детектоване рядом методів детекції, добре відомих фа хівцям, таких як, радіоактивне мічення G1-протеаз, тощо. Було показано, що цей метод Geysen дає змогу тестувати за кожний робочий день, принаймні, 4000 пептидів. В аналогічний спосіб може бути виявлена точна область зв'язування або область гомології, яка визначає взаємодію між RAP і RIP, а потім можуть бути скриновані пептиди, що можуть служити для блокування цієї взаємодії, наприклад, синтезовані пептиди, які мають послідовність, аналогічну послідовності області зв'язування або комплементарну їй послідовність, що може конкурувати природним RAP за зв'язування з RIP. Лікарські або пептидні інгібітори, які здатні інгібувати RAP-активність в запаленні або клітинній загибелі шляхом інгібування взаємодії RAP з RIP, можуть бути кон'юговані або об'єднані в комплекс з молекулами, що полегшують доступ в клітини. В патенті США №5149782 описане кон'югування молекули, транспортованої через клітинну мембрану за допомогою агента змішування з мембраною, такого як, фузогенні поліпептиди, поліпептиди, які утворюють іонні канали, інші мембранні поліпептиди, і жирні кислоти з довгим ланцюгом, наприклад, миристинова кислота, пальмітинова кислота. Ці мембранозв'язувальні агенти вводять молекулярні кон'югати в ліпідний бішар клітинних мембран і полегшують їх доступ в ци топлазму. В патенті США №5108921 (Low et al.) даний огляд підхожих методів трансмембранної доставки молекул, якими є, але не обмежуються ними, білки і нуклеїнові кислоти, завдяки механізму рецепторопосередкованої ендоцитотичної активності. Цими системами рецепторів є такі системи, що розпізнають галактозу, манозу, манозо-6-фосфат, трансферин, асіалоглікопротеїн, транскобаламін (вітамін В12). a-2макроглобулін, інсулін, та інші пептидні фактори зростання, такі як, епідермальний фактор зростання (EGF). Low та ін. вказують, що рецептори вітамінів, такі як, рецептори біотину і фолату, можуть більш прийнятно використовува тись для підсилення транспорту через клітинну мембрану завдяки локалізації і множинності рецепторів біотину та фолату на поверхні мембрани більшості клітин, і асоційованих із ними процесів рецептор-опосередкованого трансмембранного транспорту. Таким чином, комплекс, утворений між сполукою, що доставляється в цитоплазму, і лігандом, таким як, як біотин або фолат, контактує з клітинною мембраною, що несе рецептори біотину або фолату, та ініціює механізм рецептор-опосередкованого трансмембранного транспорту, що дозволяє потрібній сполуці проникнути в клітину. Крім того, фахівцям відомо, що приєднання потрібної пептидної послідовності до лідерної/сигнальної пептидної послідовності для створення "химерного" пептиду буде забезпечувати транспорт цього "химерного" пептиду через клітинну мембрану в цитоплазму. Як відомо фахівцям в області пептидів, термін "пептидні інгібітори взаємодії RAP-RIP цього винаходу" включає в себе псевдопептидні лікарські засоби або інгібітори, що можуть також легко скринуватись на зв'язування з RAP/RIP-протеазою для одержання, ймовірно, більш стабільних інгібіторів. Слід також зазначити, що ті ж самі методи для полегшення або підсилення транспорту пептидних інгібіторів через клітинні мембрани, які обговорюються вище, можуть також застосовуватись і до самого RAP або його ізоформ, а також до інших пептидів та білків, що мають аналогічну внутрішньоклітинну дію. Що стосується антитіл, зазначених вище, термін "антитіло" означає поліклональні антитіла, моноклональні антитіла (МАТ), химерні антитіла, антиідіотипові (анти-Id) антитіла проти антитіл, що можуть бути помічені в розчинній або зв'язаній формі, а також їх фрагменти, що продукуються відомими методами, такими як, але не обмежуючись ними, ферментативне розщеплення, пептидний синтез або рекомбінантна техніка. Поліклональні антитіла є гетерогенними популяціями молекул антитіл, одержаних з сироватки тварин, яких імунізували антигеном. Моноклональне антитіло містить, в основному, гомогенну популяцію антитіл, специфічних до антигену, при цьому, зазначена популяція містить, в основному, схожі сайти зв'язування епітопу. МАТ можуть бути одержані методами, відомими фахівцям. Див., наприклад, Kohler & Milstein, Nature, 256: 495-497 (1975); патент США №4376110; Ausubel et al., eds., Harlow & Lane, ANTIBODIES: A LABOR ATOR Y MANUAL, Cold-Spring Harbor Laboratory, (1988); і Colligah et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publisching Assoc. and Wiley Interscience, N.Y. (1992-1996), зміст яких в всій своїй повноті вводиться в цей опис шляхом посилання. Такими антитілами може бути будь-який клас імуноглобулінів, включаючи ІgG, Ig M, IgE, Ig A, GILD та будь-який їх підклас. Гибридома, що продукує МАТ цього винаходу, може бути культивована in vitro, in situ, або in vivo. Продукування високих титрів цього MAT in vivo або in situ робить цей метод продукування більш прийнятним. Химерні антитіла являють собою молекули, різні частини яких походять від різних видів тварин, такі як, молекули, що мають варіабельну область, яка походить від мишачого МАТ, і константну область, що походить від імуноглобуліну людини. Химерні антитіла використовуються, головним чином, для зниження імунногенності при їх застосуванні і для збільшення виходу при продукуванні; так, наприклад, в тому випадку, коли мишачі МАТ мають більш високі виходи з гібридом, але більш високу імуногенність для людини, використовуються такі антитіла, як людські/мишачі химерні МАТ. Химерні антитіла і методи їх продукування відомі фахівцям (Cabilly et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81: 3273-3277 (1984), Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81: 6851-6855 (1984); Boulianne et al., Nature, 312: 643-646 (1984); Cabilly et al., Європейська патентна заявка 125023 (опублікована 14 листопада 1984); Neuberger et al., Nature, 314: 268270 (1985); Taniguchi et al., Європейська патентна заявка 171496 (опублікована 19 лютого 1985); Morrison et al., Європейська патентна заявка 173494 (опублікована 5 березня 1986); Neuberger et al., заявка РСТ WO 8601533 (опублікована 13 березня 1986); Kudo et al., Європейська патентна заявка 184187 (опублікована 11 червня 1986); Sahagan et al., J. Immunol., 137: 1066-1074 (1986); Robinson et al.. Міжнародна патентна заявка № WO 8702671 (опублікована 7 травня, 1987); Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84: 3439-3443 (1987); Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84: 214-218 (1987); Better et al., Science 240: 1041-1043 (1988); і Harlow & Lane, ANTIBODIES: A LABORATOR Y MANU AL, див. вище. Ці роботи вводяться в цей опис в якості посилання. Антиідіотипове антитіло (анти-Id) являє собою антитіло, що пізнає унікальні детермінанти, в основному, асоційовані з антигензв'язувальним центром антитіла. Id-антитіло може бути одержане шляхом імунізації тварин того ж самого виду і генетичного типу (наприклад, мишачого штаму) як джерела МАТ, проти якого одержане анти-Id. Імунізована тварина буде розпізнавати і давати відповідну реакцію на ідіотипові детермінанти імунізуючого антитіла шляхом продукування антитіла проти зазначених ідіотипових детермінант (антитіло проти Id). Див. наприклад, патент США №4699880, який у всій своїй повноті вводишься в цей опис в якості посилання. Анти-Id антитіло може також використовуватись в якості "імуногену" для індукування імунної відповіді ще у іншої тварини, з одержанням так званого анти-анти-Id антитіла. Це анти-анти-Id антитіло, за своїми епітопами, може бути ідентичним початковому МАТ, що індукує анти-Id антитіло. Таким чином, з використанням антитіл проти ідіотипових детермінант МАТ можна ідентифікувати інші клони, які експресують антитіла з ідентичною специфічністю. Згідно з цим, МАТ, генеровані проти білків RAP, їх аналогів, фрагментів або похідних цього винаходу, можуть використовуватись для індукування анти-Id антитіл у підхожих тварин, таких як миші BALB/c. Клітини селезінки від таких імунізованих мишей використовують для продукування анти-Id гібридом, що секретують анти-Id МАТ. Крім того, анти-Id МАТ можуть бути зв'язані з носієм, таким як, гемоціанін лімфи слимака (KLH), і використані для імунізації інших мишей BALB/c. Сироватка від зазначених мишей міститиме анти-анти-Id антитіла, які мають зв'язувальні властивості вихідного МАТ, специфічного для епітопу вищезазначеного білка RAP, або їх аналогів, фрагментів і похідних. Таким чином, анти-Id МАТ мають свої власні ідіотипові епітопи, або "ідіотопи", структурно схожі з епітопом, що оцінюються, таким як білок-а GRB. Термін "антитіло", крім того, стосується обох інтактних молекул, а також їх фрагментів, таких як, наприклад, Fab і (Fab')2, що здатні зв'язуватися з антигеном. Fab і (Fab')2-фрагменти не містять Fcфрагменту інтактного антитіла, швидко виводяться з кровотоку, і можуть мати більш тканиноспецифічне зв'язування, ніж інтактне антитіло (Wahl et al., J. Nucl. Med. 24: 316-325 (1983)). Звідси ясно, що Fab і (Fab')2 та інші фрагменти антитіл, що використовуються в цьому винаході, можуть використовува тись для детекції і кількісної оцінки білка RAP згідно з методами, описаними в даній заявці для молекул інтактного антитіла. Такими фрагментами як правило є фрагменти, продуковані шляхом протеолітичного розщеплення, з використанням ферментів, таких як папаїн (для продукування Fabфрагментів) або пепсин (для продукування (Fab')2-фрагментів). Вважається, що антитіло "здатно зв'язуватися" з молекулою у тому випадку, якщо воно здатне специфічні реагувати з цією молекулою з подальшим зв'язуванням цієї молекули з антитілом. Термін "епітоп" означає частину будь-якої молекули, здатну зв'язуватися з антитілом, яка також може розпізнаватись зазначеним антитілом. Епітопи "антигенних детермінант" зазвичай складаються з хімічних активних поверхневих гр уп молекул, таких як, бокові ланцюги амінокислот і цукрів, та мають специфічну тривимірну стр уктур у, а також конкретний заряд. Термін "антиген" означає молекулу або частину молекули, що здатна зв'язуватися з антитілом, і яка, крім того, здатна індукувати продукування у цієї тварини антитіла, здатного зв'язуватися з епітопом даного антигену. Антиген може мати один чи більше епітопів. Специфічна реакція, про яку говорилось вище, означає, що антиген буде реагувати з високою мірою селективності з відповідним йому антитілом, а не з безліччю інших антитіл, що можуть продукуватись іншими антигенами. Антитіла, включаючи фрагменти антитіл, що використовуються в цьому винаході, можуть застосовуватись для кількісного або якісного виявлення білка RAP в зразку або для виявлення присутності клітин, які експресують білок RAP цього винаходу. Це може здійсненюватись імунофлуоресцентними методами із застосуванням флуоресцентно міченого антитіла (див. нижче) в поєднанні з детекцією, що проводиться методами оптичної мікроскопії, проточної цитометрії або флюрометрії. Антитіла (або їх фрагменти), що використовуються в цьому винаході, можуть використовува тись в гістологічному аналізі, що його проводять методами імунофлуоресцентної або імуно-електронної мікроскопії для in situ-детекції білка RAP цього винаходу. Детекція in situ може здійснюватись шляхом взяття гістологічного зразка у пацієнта, і одержання міченого антитіла цього винаходу проти такого зразка. Антитіло (або фрагмент) більш прийнятно одержують шляхом внесення міченого антитіла (або фрагменту) в біологічний зразок або шляхом нанесення цього антитіла на біологічний зразок. У такий спосіб можна визначити не лише присутність білка RAP, але також і його розподіл на досліджуваній тканині. З використанням даного винаходу, для кожного фахівця очевидно, що для досягнення такої in situ-детекції може бути модифікований весь широкий спектр гістологічних методів (таких як, методи забарвлення). Такі аналізи для білка RAP цього винаходу зазвичай передбачають інкубування біологічного зразка, такого як, біологічна рідина, екстракт з тканини, свіжозібрані клітини, такі як, лімфоцити чи лейкоцити, або клітини, що були інкубовані в культурі тканини в присутності детектованого міченого антитіла, здатного ідентифікувати білок RAP; і детекцію антитіла будь-яким з ряду методів, добре відомих фа хівцям. Біологічний зразок може наноситись на твердофазну підкладку або носій, такий як, нітроцелюлоза, або іншу тверду підкладку чи носій, що здатний імобілізувати клітини, клітинні частинки або розчинні білки. Потім, підкладка або носій можуть бути промиті підхожими буферами з подальшою обробкою детектованим міченим антитілом згідно з цим винаходом, як вказано вище. Ця твердофазна підкладка або носій потім можуть другий раз промиватись буфером для вилучення незв'язаного антитіла. Потім, кількість зв'язаної мітки на зазначеній твердій підкладці або носії можуть бути детектовані стандартними методами. Термін "твердофазна підкладка", "твердофазний носій", "тверда підкладка", "твердий носій", "підкладка" або "носій" означає будь-яку підкладку або носій, здатні зв'язуватись з антигеном або антитілами. Широко відомими підкладками або носіями є скло, полістирол, поліпропілен, поліетилен, декстран, амілази на найлоні, природні і модифіковані целюлози, поліакриламіди, габрос і магнетит. Для цілей даного винаходу, носій, за своєю природою, може бути або деякою мірою розчинним, або нерозчинним. Підкладка може мати фактично будь-яку можливу стр уктурну конфігурацію, за умови, що об'єднана молекула здатна зв'язуватися з антигеном або антитілом. Таким чином, конфігурація підкладки або носія може бути сферичною, у вигляді гранули, циліндричною, у вигляді вн утрішньої поверхні тест-пробірки, або зовнішньої поверхні стрижня. Альтернативно, ця поверхня може бути плоскою, такою як, аркуш, паперова тест-смужка, тощо. Більш прийнятними підкладками або носіями є полістиролові гранули. Фахівцям в цій галузі можуть бути відомі інші підхожі носії для зв'язування антитіла чи антигену, або вони можуть самі виявити потрібні носії шляхом рутинного експериментування. Активність зв'язування даної кількості антитіла цього винаходу, зазначеного вище, може визначатись добре відомими методами. Кожний фахівець може самостійно визначити робочі й оптимальні умови аналізу для кожного тесту шля хом рутинного експериментування. Окрім цих аналізів можуть бути проведені інші стадії, такі як, промивання, перемішування, струшування, фільтрування, то що, як тимчасові або необхідні стадії для даного і конкретного випадку. Одним з способів, в який антитіло цього винаходу можна детектовано помітити, є зв'язування цього антитіла з ферментом і використання його в імуноферментному аналізі (ІФА). Цей фермент, при його подальшій обробці відповідним субстратом, буде, в свою чергу, реагувати з субстратом так, що в результаті цього буде продукуватись хімічна молекула, яку можна детектувати, наприклад, спектрофотометричним методом, флюрометричним методом, або шляхом візуалізації. Ферментами, які можуть використовуватись для детектованого мічення антитіла, є, але не обмежуються ними, малатдегідрогеназа, стафілококова нуклеаза, дельта-5-стероїдизомераза, дріжджова алкогольдегідрогеназа, альфагліцерофосфатдегідрогеназа, триозофосфатизомераза, пероксидаза хріну, лужна фосфатаза, аспарагіназа, глюкозооксидаза, бета-галактозидаза, рибонуклеаза, уреаза, каталаза, глюкозо-6фосфа тдегідрогеназа, глюкоамілаза і ацетилхолінестераза. Ця детекція може здійснюватись колориметричними методами, в яких використовується хромогенний субстрат для ферменту. Детекція може також здійснюватись шляхом візуального порівняння міри ферментативної реакції субстрату порівняно з аналогічно одержаними стандартами. Детекція може здійснюватись з використанням будь-яких інших імуноаналізів. Наприклад, шляхом радіоактивного мічення антитіл або фрагментів антитіл, можна детектувати R-РТразу з використанням радіоімуноаналізу (РІА). Повний опис РІА можна знайти в роботі Laboratory Techniques and Biochemistry in Molecular Biology, b y Work, T. S. et al.. North Holland Publishing Company, NY (1978) з конкретним посиланням на главу, що називається "An Introduction to Radioimmune Assay and Related Techniques" by Chard, Т., що вводиться в цей опис шляхом посилання. Радіоактивний ізотоп може детектуватись методами з використанням g-лічильника або сцинтиляційного лічильника, або за допомогою авторадіографії. Антитіло даного винаходу може також помічатись флуоресцентною сполукою. При експонуванні флуоресцентно міченого антитіла світлом з відповідною довжиною хвилі, його присутність може потім виявлятись завдяки флуоресценції. З великого ряду сполук, які зазвичай використовуються для флуоресцентного мічення, можна назвати флуоресцеїнізотіоціанат, родамін, фікоеритрин, пікоціанін, алофікоціанін, о-фтальдегід і флуоресцамін. Зазначене антитіло може бути також детектовано помічене з використанням флуоресцентних металів, таких як, 152Е, або інших металів ряду лантаноїдів. Ці метали можуть бути зв'язані з антитілом з використанням груп, що утворюють хелатні комплекси з металами, таких як, діетилетилентриамінпентаоцтова кислота (ЕТРА). Це антитіло може бути також детектовано позначене шляхом його зв'язування з хемілюмінісцентною сполукою. Присутність антитіла, позначеного хемілюмінесцентною міткою, потім визначають шляхом виявлення присутності люмінесценції, яка продукується в процесі хімічної реакції. Прикладами особливо підхожих хемілюмінесцентних сполук-міток є люмінол, ізолюмінол, терароматичний складний ефір акридинію, імідазол, сіль акридинію та складний ефір щавлевої кислоти. В аналогічний спосіб, для мічення антитіла цього винаходу може використовуватись біолюмінесцентна сполука. Біолюмінсценція являє собою тип люмінесценції, що виявляється в біологічних системах, в яких каталітичний білок сприяє збільшенню ефективності хемілюмінесцентної реакції. Присутність біолюмінесцентного білка визначають шляхом виявлення присутності люмінесценції. Важливими біолюмінесцентними сполуками, що можуть використовуватись для мічення, є люциферин, люцифераза й екворин. Молекула антитіла цього винаходу може бути адаптована для використання в імунометричному аналізі, а також в "двошаровому" чи "сендвіч"-аналізі. В типовому імунометричному аналізі, певна кількість неміченого антитіла (або фрагменту антитіла) зв'язується з твердою підкладкою або з твердим носієм, після чого додають певну кількість детектовано міченого розчинного антитіла для виявлення і/або кількісної оцінки третинного комплексу, що утворюється між антитілом, зв'язаним з твердою фазою, антигеном та міченим антитілом. Звичайно і більш прийнятно, імунометричний аналіз являє собою "прямий" аналіз, в якому антитіло, зв'язане з твердою фазою, спочатку піддають контакту з тестованим зразком для екстракції антигену з зразка шляхом утворення подвійного комплексу "антитіло-антиген". Після відповідного періоду інкубації, тверду підкладку або твердий носій промивають для вилучення залишку рідкого зразка, включаючи антиген, який не прореагував, якщо він наявний, а потім піддають контакту з розчином, що містить невідому кількість міченого антитіла (що функціонує як "молекула-репортер"). Після другого періоду інкубування, мічене антитіло зв'язується з комплексом, утвореним антигеном, зв'язаним з твердою підкладкою або твердим носієм, за допомогою неміченого антитіла, а потім тверду підкладку або твердий носій промивають другий раз для вилучення міченого антитіла, що не прореагувало. Інший тип "сендвіч"-аналізу, що також може використовуватись з антигенами цього винаходу, являє собою так званий "одночасний" або "зворотний" аналіз. Одночасний аналіз передбачає одну стадію інкубування, оскільки антитіло, зв'язане з твердою підкладкою або твердим носієм мічене антитіло додають до тестованого зразка одночасно. По закінченні інкубування, тверду підкладку або твердий носій промивають для вилучення залишку рідкого зразка і міченого антитіла, яке не утворило комплекс. Потім, присутність міченого антитіла, асоційованого з твердою підкладкою або твердим носієм, визначають у такий самий спосіб, як це роблять в стандартному "прямому" сендвіч-аналізі. У "зворотному аналізі", використовується постадійне додання спочатку розчину міченого антитіла в рідкий зразок, а потім поміченого антитіла, зв'язаного з твердою підкладкою або твердим носієм після відповідного періоду інкубування. Після другого інкубування, тверду фазу промивають у стандартний спосіб для вилучення залишку тестованого зразка і розчину міченого антитіла, що не прореагувало. Потім, присутність міченого антитіла, асоційованого з твердою підкладкою або твердим носієм, визначають так само, як це роблять в "одночасному" і "прямому" аналізах. Білок RAP цього винаходу можна одержати у стандартний спосіб рекомбінантних ДНК (див., наприклад, Sambrook et al., 1989, і Ansabel et al., 1987-1995, див. вище), в якому підхожі еукаріотичні або прокаріотичні клітини, добре відомі фахівцям, трансформують відповідними еукаріотичними або прокаріотичними векторами, що містять послідовності, які кодують білки. Згідно з цим, даний винахід також стосується зазначених експресувальних векторів і трансформованих хазяїв, що використовуються для продукування білків цього винаходу. Як зазначалось вище, цими білками також є їх біологічно активні аналоги, фрагменти і похідні, а тому, векторами, що кодують ці білки, також є вектори, які кодують аналоги і фрагменти цих білків, а трансформованими хазяїнами є хазяї, що продукують такі аналоги і фрагменти. Похідними цих білків, продукованих трансформованими хазяїнами, є похідні, одержані шляхом стандартної модифікації білків, або їх аналогів, чи фрагментів. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які включають рекомбінантні вектори на основі вірусів тварин, які кодують білки RAP, причому цей вектор також кодує білок вірусної поверхні, здатний зв'язуватися зі специфічними білками поверхні клітин-мішеней (наприклад, ракових клітин), що забезпечує пряму інсерцію послідовностей білка RAP в клітини. Крім того, фармацевтичні композиції цього винаходу в якості активного інгредієнта включають: (а) олігонуклеотидну послідовність, яка кодує антисмислову послідовність білка RAP, або (b) лікарські засоби, що блокують RAP-RIP-взаємодію. Фармацевтичні композиції даного винаходу включають достатню кількість активного інгредієнта, необхідного для досягнення поставленої мети. Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити підхожі фармацевтично прийнятні носії, що містять наповнювачі або домішки, які полегшують введення активних сполук в препарати, що можуть використовуватись фармацевтично, і які можуть стабілізувати такі препарати для введення індивідууму, який потребує цього, як добре відомо кожному фа хівцю. Білок RAP і його ізоформи або ізотипи, як припускають, експресуються в різних тканинах на помітно різних рівнях, і, очевидно також, що поряд з ними, в аналогічний спосіб, експресируются різні види ізотипів інших білків, які беруть участь в каскадах реакцій внутрішньоклітинної передачі сигналу, як це було показано в спільних і водночас розглядуваних патентних заявках, що цитувалися вище. Ці відмінності можна, ймовірно, віднести за рахунок тканиноспецифічного характеру відповіді на дію Fas/APOI-ліганду і TNF. Як і у випадку інши х СЕD3/ІСЕ-гомологів (Wang et al., 1994; Alnemri et al., 1995), авторами даного винаходу було раніше показано (в зазначених ви ще заявках), що ізоформи МАСH, які містять неповні СЕD3/ІСЕ-області (наприклад, МАСНa3), мають інгібувальну дію на активність ко-експресованих молекул МАСНa1 або МАСНa2; при цьому, було також виявлено, що індук ування загибелі клітин блокується Fas/APO1 i p55-R. Експресія таких інгібувальних ізоформ в клітинах може являти собою механізм самозахисту клітин від Fas/APO1- і TNF-опосередкованої цитотоксичності. Підозрюється, що аналогічну інгібувальну дію мають, принаймні, деякі G1-ізоформи (G1 являє собою недавно виділений новий білок, що зв'язується з Mch4 і можливо з МАСH, а також білок, що зв'язується з MORT-1, який має MORT-модулі і протеазний домен - див. спільну і водночас розглядувану заявку IL 120367). Широка гетерогенність ізоформ МАСH, і таким чином, передбачувана аналогічна гетерогенність ізоформ G1, які значною мірою переважають над будь-якими іншими протеазами сімейства CED3/ICE, що спостерігаються, повинна забезпечувати особливо точне регулювання функцій активних ізоформ МАСH, і аналогічно активних ізоформ G1. Отже, як вказується вище, білки RAP або їх можливі ізоформи можуть мати різну дію в різних тканинах з точки зору їх взаємодії з RIP і, таким чином, різний вплив на рівновагу між активацією каскадів реакцій загибелі клітин і виживання клітин, як описано вище. Ймовірно також, що деякі можливі ізоформи RAP мають інші функції. Наприклад, RAP або деякі ізоформи RAP можуть також діяти як "заякорювальні" сайти для молекул, які беруть участь в інших нецитотоксичних ефектах Fas/APO1- і TNF-рецепторів шляхом взаємодії з RIP або навіть незалежно від RIP. Внаслідок унікальної здатності Fas/APO1- і TNF-рецепторів викликати запалення, загибель клітин, а також внаслідок здатності TNF-рецепторів стимулювати інші активності, які сприяють руйнуванню тканини, відхилення в функції цих рецепторів мають справляти особливо несприятливий вплив на організм. Дійсно, було показано, що як надлишкова, так і недостатня функція цих рецепторів призводять до патологічних проявів різних захворювань (Vassalli, 1992; Nagata & Golstein, 1995). Ідентифікація молекул, які забезпечують активність рецепторів в передачі сигналу, і пошук шляхів модуляції активності цих молекул повинні привести до прямого одержання нових терапевтичних методів. Інші аспекти цього винаходу будуть очевидні з наведених нижче прикладів. Цей винахід більш докладно описаний внаведених нижче необмежувальних прикладах, які супроводжуються малюнками. При цьому, слід зазначити, що такі процедури, як: (і) двогібридний скринінг та двогібридний тест на експресію b-галоктозидази; (іі) індукована експресія, метаболічне мічення, та імунопреципітація білків; (ііі) in vitro-зв'язування; (iv) аналіз на цитотоксичність; і (ν) Нозерн-аналіз та аналіз послідовності (див., також Boldin et al., 1995b) 2, 3 (див. також Boldin et al., 1996) і 4, див. нижче, стосовні до MORT-1 і MORT-1зв'язувального білка (наприклад, МАСH), а також до щойно виділеного білка G1 (див. II 120367), можуть бути рівною мірою застосовані (з деякими модифікаціями) для відповідного виділення, клонування і характеризації RAP цього винаходу та його можливих ізоформ. Таким чином, ці процедури розглядаються як повний опис тих самих процедур, що використовуються для виділення, клонування і характеризації RAP цього винаходу, і докладно описаних наприклад, в тій самій або еквівалентній формі в спільних і водночас розглядуваних заявках на патент Ізраїлю №№ 114615, 114986, 115319, 116588, 117932 і 120367, а також у відповідній заявці РСТ №PCT/US96/10521. Крім того, що стосується білка NIK і його ролі в активації NF-kB, а отже і у виживанні клітин, та ролі, яку відіграє Traf2 в цьому каскаді реакцій виживання клітин, наприклад, у взаємодії між Traf2 і RIP та інши х білків, вони були докладно описані авторами цього винаходу в спільних і водночас розглядуваних заявках IL №№ 117800, 119133 і Malinin et al., 1997. Приклад: Клонування та виділення білка RAP, який зв'язується з білком RIP (і) Секвенування шляхом двогібридного скринінгу та попередній аналіз Методом двогібридного скринінгу (див., наприклад, Fields & Song, 1989, WO/96/18641) з використанням RIP, у якого був відсутній домен загибелі, в якості затравки в В-клітинній бібліотеці, було виділено та секвеновано клон завдовжки близько 1,9т.п.о. Були сконструйовані і одержані праймери від 5'-кінця цієї послідовності. З використанням ПЛР скринували кілька бібліотек кДНК. З бібліотеки кДНК товстої кишки і бібліотеки кДНК серця був одержаний клон завдовжки близько 0,3т.п.о., і цей клон лігували з клоном завдовжки близько 1,9т.п.о., одержаним з Вклітинної бібліотеки. Секвенували новий клон завдовжки близько 2,2т.п.о. (див., Фіг.1) і визначили його виведену амінокислотну послідовність (Фіг.2). Аналіз цієї послідовності показав, що білок RAP, очевидно, не має ані "домену загибелі", ані модуля MORT, ані протеазного домену, аналогічно сімейству ICE, ані кіназного домену, ані доменів TRAF (див. вищезазначені спільні і водночас розглядувані патентні заявки та різні посилання, і зокрема, Malinin et al., 1997, що стосуються всіх різних доменів, які беруть участь в каскадах реакцій внутрішньоклітинної передачі сигналу). Дослідження зв'язування виявили, що RAP зв'язується, головним чином, лише з RIP, і не здатний зв'язуватися з TRADD, MORT-1 , p55-R, p75-R і МАСH. Тому, очевидно, що R AP являє собою специфічний RIP-зв'язувальний білок, який високою мірою специфічно взаємодіє/зв'язується з RIP, можливо за допомогою зв'язувальної області домену, яка не наявна в інших білках, що беруть участь в внутрішньоклітинній передачі сигналу, і виділених до цього часу. Виходячи з цього очевидно, що RAP є модулятором/медіатором внутрішньоклітинної активності RIP, яка відіграє важливу роль в RIP-модуляції/опосередкуванні каскадів реакцій запалення і загибелі клітин/виживання клітин. Отже, клон білка RAP одержували методом двогібридного скринінгу двогібридної бібліотеки кДНК лімфоцитів периферійної крові людини з використанням в якості затравки фрагменту білка RIP, у якого був відсутній "домен загибелі". Послідовність RIP взяли з попередніх публікацій (наприклад, Stanger et al., 1995), і, крім того, вона є в банку даних GenBank під номером доступу №U25994, і являє собою послідовність RIP людини (є також мишача послідовність RIP під номером доступу №U25995). З використанням даних про цю послідовність були сконструйовані відповідні ПЛР-праймери за допомогою програмного забезпечення OLIG04Ô , і був одержаний фрагмент ДНК, що відповідає кодуючій частині RIP, але без його С-кінцевої ділянки "домену загибелі", шляхом ПЛР з використанням в якості матриці кДНК, що походить від бібліотеки повної РНК фібробластів людини (стандартними методами). Ця кодуюча частина RIP, в якій була відсутня область "домену загибелі" RIP, була потім клонована у вектор pGBT-9 (Clontech) і використана в якості затравки, як вказувалося вище, в процедурі двогібридного скринінгу. Шляхом цього двогібридного скринінгу був одержаний ряд клонів, всі з яких кодували білки, які є RIP-зв'язувальними білками, що взаємодіють з RIP в тій області RIP, що знаходиться за межами "домену загибелі" (С-кінцева область RIP), не присутнього в RIP-затравці". Згідно з подальшими процедурами, описаними вище, був одержаний клон кДНК, послідовність якого показана на Фіг.1. Аналіз вищезазначених послідовностей клону RAP і послідовностей в базах даних людського геному рівня 1 "dbest" (Human Genome Database) і базах даних Genebank показали, що послідовність RAP є унікальною (новою) послідовністю, оскільки відомі послідовності не виявляли будь-якої помітної гомології з цією послідовністю RAP. Для того, щоб визначити, чи може RAP зв'язуватися з будь-яким іншим з відомих білків, які беруть участь в вн утрішньоклітинній передачі сигналу, були проведені аналітичні тести на зв'язування. В цих тестах, білки TRADD, MORT-1, p55-R, p75-R, МАСH були проаналізовані на їх здатність зв'язуватися з RAP. Однак, було виявлено, що RAP не здатний зв'язуватися з жодним з цих білків. RAP також не зв'язується з жодним з нерелевантних контрольних білків, наприклад, ламіном, цикліном D. Отже, всі вищезазначені результати показали, що новий білок RAP може високою мірою специфічно взаємодіяти з RIP, і цей білок, як такий, являє собою специфічний модулятор/медіатор RIP. Конкретна ділянка взаємодії між RAP і RIP ще необхідно визначити, але припускається, що ця ділянка є специфічною для RIP та RAP, і відомо, що вона не є спільною з ділянками інших білків, які взаємодіють з RIP, наприклад, MORT-1, TR ADD, FAS-R і можливо також і Traf2 (див. Malinin et al., 1977). З цього також випливає (виходячи з аналізу послідовності і порівняння з послідовностями в різних базах даних, зазначених вище), що RAP не має ані "домену загибелі", ані модуля MORT, ані протеазного домену (наприклад, мотиву ICE/CED3), ані кіназного домену/мотиву, і ані домену TRAF. Згідно з цим, попередній аналіз на біологічну активність також виявив, що RAP очевидно має такі властивості: (і) RAP сам по собі не є токсичним для клітин у випадку його надекспресії; (іі) RAP не захищає клітини від TNF-знищення, і таким чином, очевидно, що він не є інгібітором TNFіндукованої клітинної цитотоксичності; (ііі) RAP сам по собі не індукує NF-kB; (iv) R AP блокує активацію NF-kB під дією TRADD, RIP і TNF-R р55; (ν) як було виявлено, RAP також блокує індукування JNK (кінази Jun), що викликається RIP. Отже, згідно з вищезазначеним, очевидно, що RAP є високою мірою специфічним RIP-зв'язувальним білком, а тому, він є модулятором/медіатором RIP, і ймовірно, бере участь в RIP-опосередкованих процесах внутрішньоклітинної передачі сигналу. Зважаючи на описане вище, очевидно, що RAP бере участь в модуляції/опосередкуванні внутрішньоклітинних активностей RIP, де цими активностями є його участь в каскаді реакцій запалення і загибелі клітин (незалежно, за участю його "домену загибелі" або шляхом взаємодії з іншими білками, такими як, MORT-1, TRADD, p55-R, FAS-R, і асоційованими з ними протеазами, такими як, МАСH, Mch4, G1 тощо) і участі RIP в каскаді реакцій виживання клітин (активація NF-kB, можливо шляхом взаємодії з Traf2). Можливі механізми, згідно з якими RAP може модулювати/опосередковувати активність RIP, докладно описані вище; так, наприклад, RAP-RIP-взаємодія може призводити до підсилення або реакцій загибелі клітин, або реакцій виживання клітин, або вона може призводити до інгібування або реакцій загибелі клітин, або реакцій виживання клітин, і це підсилення або інгібування, можливо, залежить від відносної активності учасників цих двох протилежних внутрішньоклітинних процесів. RAP може також діяти як заякорювальний білок, який сприяє агрегації ряду молекул RIP та інших RIP- або RAP-зв'язувальних білків, агрегати яких можуть потім функціонувати у напрямку загибелі клітин або виживання клітин (або навіть того і іншого) залежно від відносних активностей/кількостей інших учасників цих каскадів реакцій, які відбуваються в клітині. У зв'язку наведеним вище повним описом цього винаходу, слід зазначити, що кожному фахівцю очевидно, що він може здійснюватись з використанням широкого ряду еквівалентних параметрів, концентрацій і умов, які не виходять за рамки суті і обсягу винаходу, і без зайвого експериментування. Хоча даний винахід описано на конкретних варіантах його втілення, проте, в нього можуть бути внесені додаткові модифікації. Застосування цього винаходу включають будь-які його варіанти, способи або адаптації, які відповідають, в загальних рисах, ідеї винаходу, та включають такі відхилення від цього опису у тому вигляді, як вони випливають з відомої або звичайної практики, до якої має відношення цей винахід, і як вони можуть бути застосовані до основних відмітних ознак, описаних вище і сформульованих в поданій нижче формулі винаходу. Всі роботи, що цитувалися в цьому описі, включаючи журнальні статті і ре ферати, опубліковані або відповідні патентні заявки США, або іноземні патентні заявки, видані патенти США або іноземні патенти, чи будь-які інші роботи, у всій своїй повноті вводяться в цей опис шляхом посилання, включаючи всі дані, таблиці, малюнки і текст, подані в роботах, що цитуються. Крім того, повний зміст робіт, що цитуються в цій заявці, також у всій своїй повноті вводиться в цей опис шляхом посилання. Посилання на стадії відомих методів, стадії стандартних методів, на відомі методи або стандартні методи ніяким чином не повинні означати, що будь-який аспект, опис або варіант здійснення цього винаходу розкривається, описується або передбачається в цих роботах. Наведений вище опис конкретних варіантів втілення винаходу настільки повно розкриває загальну ідею цього винаходу, що інші фа хівці, використовуючи дані, відомі в цій галузі (включаючи зміст літератури, що цитувалася), можуть легко модифікувати і/або адаптувати ці конкретні варіанти винаходу для різних цілей без зайвого експериментування, не виходячи, однак, за рамки загальної концепції даного винаходу. Тому, такі адаптації та модифікації, виходячи з їх описів і пояснень, наведених в цій заявці, також входять в суть і обсяг даного винаходу як еквіваленти описаних варіантів здійснення винаходу. Слід зазначити, що фразеологія і термінологія наводиться в цій заявці лише з описовою метою і повинна розглядатися фа хівцями не як обмеження, а лише як опис і пояснення в комбінації зі знаннями, якими володіє кожен фа хівець. Список послідовностей (1) Загальна інформація: (і) Заявник: (A) Назва: Yeda Research and Development Co. Ltd (B) Вулиця: Wei zmann Institute of Science, P.O.B. 95 (C) Місто: Rehovot (E) Країна: Ізраїль (F) Поштовий індекс: 76100 (G) Телефон: 972-8-93344093 (Η) Телефакс: 972-8-9470739 (A) Ім'я Wallach, David (B) Вулиця: 24 Borochov Street (C) Місто: Rehovot (Ε) Країна: Ізраїль (F) Поштовий індекс: 76406 (A) Ім'я KOVALENKO, Andrei (B) Вулиця: Beit Clore, Weizmann Institute of Science (C) Місто: Revohot (E) Країна: Ізраїль (F) Поштовий індекс: 76100 (ii) Назва винаходу: Модулятори функції рецепторів сімейства рецепторів TNG/NGF та інши х білків (ііі) Число послідовностей: 2 (iv) Форма комп'ютерного зчитування: (A) Тип носія: гнучкий диск (B) Комп'ютер: IBM РС-сумісний (C) Операційна система: PC-DOS/MS-DOS (D) Програмне забезпечення: Patentin Release #1.0, Version #1.30 (ν) Дані стосовні цієї заявки: Номер заявки: IL PCT/IL98/00125 (vi) Дані щодо пріоритетної заявки: (A) Номер заявки: IL 120485 (B) Дата подання: 19 березня 1997р. (2) Дані послідовності SEQ ID No:1: (і) Характеристики послідовності: (A) До вжина: 2154 пари основ (B) Тип: нуклеїнова кислота (C) Кількість ланцюгів: один (D) Топологія: лінійна (іі) Тип молекули: кДНК (іх) Опис послідовності SEQ ID No:1: (2) Дані послідовності SEQ ID No:2 (і) Характеристики послідовності: (A) До вжина: 591 амінокислота (B) Тип: амінокислотна (C) Кількість ланцюгів: один (D) Топологія: лінійна (іі) Тип молекули: пептид (хі) Опис послідовності SEQ ID No:2