Етинільні похідні

Реферат: 1 Даний винахід стосується етинільних похідних формули (І), у якій X позначає N або C-R ; Υ 2 4 позначає N або C-R ; Ζ позначає СН або N; R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, 1 нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або є гетероциклоалкілом, необов'язково 2 заміщеним гідрокси чи алкокси; R позначає водень, CN, нижчий алкіл або гетероциклоалкіл; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятної солі чи солі приєднання кислоти, рацемічної суміші або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або їх стереоізомерів. Несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули (І) є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора субтипу 5 (mGluR5) і тому вони є придатними для лікування хвороб, пов'язаних з цим рецептором. UA 107002 C2 (12) UA 107002 C2 X N Y N Z R4 І UA 107002 C2 Даний винахід стосується етинільних похідних формули: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 у якій 1 X позначає N або C-R ; 2 Y позначає N або C-R ; Z позначає CH або N; 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 1 R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений гідрокси чи алкокси; 2 R позначає водень, CN, нижчий алкіл або гетероциклоалкіл; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятної солі чи солі приєднання кислоти, рацемічної суміші, або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або їх стереоізомерів. Несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули I є позитивними алостеричними модуляторами (PAM) метаботропного глутаматного рецептора субтипу 5 (mGluR5). У центральній нервовій системі (ЦНС) передача подразнення відбувається шляхом взаємодії нейротрансмітера, який вивільняється нейроном, з нейрорецептором. Глутамат є важливим збуджувальним нейротрансмітером у мозку та відіграє унікальну роль у різноманітних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Рецептори глутамат-залежних подразників діляться на дві основні групи. Перша основна група, а саме іонотропні рецептори, утворюють ліганд-керовані іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR) належать до другой основної групи і, крім цього, належать до сімейства G-білок-спряжених рецепторів. На сьогодні відомо вісім різних членів таких mGluR, і деякі з них навіть мають субтипи. В залежності від їх гомології послідовностей, механізмів сигнальної трансдукції та селективності до агоністів, ці вісім рецепторів можуть бути розділені на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до групи I, mGluR2 та mGluR3 належать до групи II, і mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або запобігання гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та дефіцити пам'яті, туберозний склероз, а також хронічний та гострий біль. Іншими показаннями для лікування в цьому зв'язку є обмежена мозкова функція, спричинена операціями шунтування або трансплантації98, погане кровопостачання мозку, ушкодження спинного мозку, травми голови, гіпоксія, спричинена вагітністю, зупинка серця та гіпоглікемія. Додатково, показаннями для лікування є ішемія, хорея Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз (ALS), деменція, спричинена СНІД, ушкодження зору, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, спричинений лікарськими засобами, а також стани, що призводять до функціональних порушень, спричинених нестачею глутамату, таких як, наприклад, м'язові спазми, судоми, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривожний стан, блювота, дискінезія та депресії. Розладами, повністю чи частково медійованими mGluR5 є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентінгтона, бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, психіатричні хвороби, такі як шизофренія та тривожний стан, депресія, біль та лікарська залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12), 1845-1852 doi:10,1517/13543776,12,12,1845). Новий підхід до розробки селективних модуляторів полягає в ідентифікації сполук, які діють за алостеричним механізмом, модулюючи рецептор шляхом зв'язування із сайтом, відмінним від висококонсервативного ортостеричного сайта зв'язування. Позитивні алостеричні модулятори mGluR5 з'явилися останнім часом як нові фармацевтичні засоби, що забезпечують цю привабливу альтернативу. Позитивні алостеричні модулятори були описані, наприклад, у WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199 та W02005/044797, та в Molecular 1 UA 107002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Pharmacology (1991), 40, 333-336; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313(1), 199-206. Позитивні алостеричні модулятори є сполуками, які самі безпосередньо не активують рецептори, але помітно потенціюють агоніст-стимульовані відповіді, підвищуючи активність та максимум ефективності. Зв'язування цих сполук підвищує афінність агоніста глутаматного сайта на його позаклітинному N-кінцевому сайті зв'язування. Позитивна алостерична модуляція, таким чином, є привабливим механізмом посилення активації відповідного фізіологічного рецептора. Існує дефіцит селективних позитивних алостеричних модуляторів рецептора mGluR5. Звичайні модулятори рецептора mGluR5 типово мають незадовільну розчинність у воді та демонструють погану біодоступність при пероральному введенні. Отже, залишається потреба в сполуках, які долають ці недоліки та ефективно забезпечують селективні позитивні алостеричні модулятори рецептора mGluR5. Сполуки формули I відрізняються тим, що мають цінні терапевтичні властивості. Вони можуть бути використані для лікування або запобігання розладів, пов'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5. Найкраще, показаннями для сполук, які є позитивними алостеричними модуляторами, є шизофренія та розлади когнітивної здатності. Даний винахід стосується сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей, цих сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх використання для лікування чи запобігання розладів, пов'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5, таких як шизофренія та розлади когнітивної здатності, та фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наведені далі визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, є застосовними незалежно від того, чи використовуються зазначені терміни окремо або в комбінаціях. У використовуваному тут значенні, термін "нижчий алкіл" позначає насичену, тобто, аліфатичну вуглеводневу групу, яка включає лінійний чи розгалужений вуглецевий ланцюг з 1-4 атомами вуглецю. Прикладами "алкілу" є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та трет-бутил. Термін "алкокси" позначає групу -O-R', у якій R' є нижчим алкілом, як визначено вище. Термін "етиніл" позначає групу -C=C-. Термін "нижчий гідроксіалкіл" позначає нижчі алкільні групи, як визначено вище, у яких щонайменше один атом водню заміщений на гідроксильну групу. Термін "нижчий циклоалкіл" позначає насичене вуглецеве кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецевого кільця, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Термін "гетероциклоалкіл" позначає насичене вуглецеве кільце, у якому один чи більше атомів вуглецю заміщені на кисень або азот, кращим гетероатомом є O. Прикладами таких кілець є тетрагідропіран-2-, -3- або -4-іл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл. Термін "6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту", включає такі ароматичні кільця: феніл, 2,3- або 4-піридиніл або піримідиніл. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. 1 2 Варіантом втілення винаходу є сполуки формули I, у якій X позначає C-R і Y позначає C-R і Z позначає N, де 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 1 R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або є гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним гідрокси чи алкокси; 2 UA 107002 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R позначає водень, CN, нижчий алкіл або гетероциклоалкіл; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. До сполук формули IA належать такі сполуки: 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-Метил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 6-(2-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин; 6-(3-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин; 6-(4-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-Метил-6-піридин-4-ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-Метил-6-п-толілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 6-(4-Хлорфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(2-фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(3 -фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(4-фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-піридин-3-ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-піридин-4-ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(4-метоксифенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-м-толілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(3-метоксифенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-Циклобутил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-п-толілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(4-хлорфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(6-хлорпіридин-3-ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 5-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6-ілетиніл)піридин-2-іламін; 2-трет-Бутил-6-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-піримідин-5-ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(3,4-дифторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 6-Фенілетиніл-2-(тетрагідропіран-4-іл)піразоло[1,5-a]піримідин; 4-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6-ілетиніл)-феніламін; 2-(6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин-2-іл)пропан-2-ол; 2-трет-Бутил-6-(5-фторпіридин-3-ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин-3-карбонітрил; 3-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6-ілетиніл)феніламін; 2-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6-ілетиніл)феніламін; 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин; або 2-Ізопропіл-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин. Додатковим кращим варіантом втілення винаходу є сполуки формули IB, у якій X позначає 1 C-R , Y позначає N і Z позначає CH, де 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 1 R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або є гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним гідрокси чи алкокси; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Наступні сполуки охоплені формулою IB: 6-Фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин; 2-трет-Бутил-6-фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин; або 3 UA 107002 C2 2-Метил-2-(6-фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)пропан-1-ол. Додатковим кращим варіантом втілення винаходу є сполуки формули I, у якій X позначає C1 R і Y та Z позначають N. 5 10 15 20 25 30 35 40 де 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 1 R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або є гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним гідрокси чи алкокси; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Наступні сполуки охоплені формулою IC: 6-Фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифторфенілетиніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(3-фторфенілетиніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(3,4-дифторфенілетиніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-трет-Бутил-6-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-Морфолін-4-іл-6-фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 2-Морфолін-4-іл-6-м-толілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 6-(3-Фторфенілетиніл)-2-морфолін-4-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; 6-(3-Хлорфенілетиніл)-2-морфолін-4-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин; або 6-Фенілетиніл-2-піролідин-1-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин. Додатковим кращим варіантом втілення винаходу є сполуки формули I, у якій X позначає C1 2 R , Y позначає C-R і Z позначає CH. де 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 1 R позначає водень, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідрокси, нижчий гідроксіалкіл, нижчий циклоалкіл, або є гетероциклоалкілом, необов'язково заміщеним гідрокси чи алкокси; 2 R позначає водень, CN, нижчий алкіл або гетероциклоалкіл; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Наступні сполуки охоплені формулою ID: 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піридин; або 2-трет-Бутил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піридин. Додатковим кращим варіантом втілення винаходу є сполуки формули I, у якій X позначає N, 2 Y позначає C-R і Z позначає CH. 4 UA 107002 C2 5 10 15 20 25 30 де 4 R позначає 6-членний ароматичний замісник, який містить 0, 1 або 2 атоми азоту, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси або NRR'; 2 R позначає водень, CN, нижчий алкіл або гетероциклоалкіл; R та R' незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або їх відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або їх стереоізомери. Наступні сполуки охоплені формулою IE: 6-Фенілетиніл- [1,2,3]триазоло[1,5-a]піридин. Одержання сполук формули I за даним винаходом може проводитися з використанням послідовних або конвергентних шляхів синтезу. Синтези сполук за винаходом наведені нижче на схемах 1-6. Навики, потрібні для проведення реакцій та очищення продуктів, що утворюються, відомі кваліфікованим фахівцям. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі опису способів, мають значення, вказані раніше. Сполуки формули I можуть бути одержані описаними далі способами, способами, наведеними у прикладах, або аналогічними способами. Придатні умови реакції для окремих стадій реакції відомі кваліфікованому фахівцю. Послідовність реакцій не обмежена зазначеною на схемах і, в залежності від вихідних матеріалів та їх відповідної реакційной здатності, послідовність стадій реакції може вільно змінюватися. Вихідні матеріали є комерційно доступними або можуть бути одержані способами, аналогічними описаним нижче способам, способами, описаними у посиланнях, згадуваних в описі або у прикладах, або способами, відомими фахівцям. Сполуки формули I за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими фахівцям, наприклад, згідно з варіантами описаного нижче способу, який включає: a) проведення реакції сполуки формули 2 з придатним арилацетиленом формули 3 з утворенням сполуки формули I 35 у якій замісники описані вище, або b) проведення реакції сполуки формули 4 зі сполукою формули 5 4 R -hal 5 з одержанням сполуки формули I 5 UA 107002 C2 у якій замісники описані вище і hal позначає галоген, вибраний з Cl, Br або I, c) проведення реакції сполуки формули 6 5 з придатним арилацетиленом формули 3 з утворенням сполуки формули I 10 у якій замісники описані вище, і, якщо бажано, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот. Одержання сполук формули I додатково описано більш детально на схемах 1-10 та у прикладах 1-51. Схема 1 15 20 6-Етинілпіразоло[1,5-a]піримідин формули IA може бути одержаний шляхом конденсації придатно заміщеного 2-H-піразол-3-іламіну 7 та броммалонового альдегіду 8 з моногідратом пара-толуолсульфонової кислоти у розчиннику, такому як н-бутанол, з утворенням відповідного 6-бром-піразоло[1,5-a]піримідинового похідного 9. Реакція сполучення за Соногаширою (Sonogashira) 6-бромпіразоло[1,5-a]піримідинового похідного 9 з придатно заміщеним арилацетиленом 3 дає бажаний 6-етинілпіразоло[1,5-a]піримідин формули IA (схема 1). Схема 2 6 UA 107002 C2 5 10 Альтернативно, проміжна сполука 9 може бути введена в реакцію сполучення за Соногаширою з триметилсилілацетиленом 10 з одержанням 6триметилсиланілетинілпіразоло[1,5-a]піримідинового похідного 11. Видалення захисту силільної групи тетрабутиламонієм фторидом (1,5 ммоль на силікагелі) у розчиннику, такому як дихлорметан, дає відповідне етинільне похідне 12. Сполучення за Соногаширою 12 з придатно заміщеним арилгалогенідом дає бажаний 6-етинілпіразоло[1,5-a]піримідин формули IA (схема 2). Ця послідовність реакцій альтернативно може бути здійснена шляхом сполучення триметилсиланільного похідного 11 з придатно заміщеним арилгалогенідом в умовах сполучення за Соногаширою з одночасним додаванням тетрабутиламонію фториду, який забезпечує in-situ видалення захисту силільної групи. Схема 3 15 20 25 6-Етиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин формули IB може бути одержаний шляхом сполучення за Соногаширою арилацетилену 3 з 2-аміно-5-йодпіридином 13 з утворенням відповідного 5-етинілпіридин-2-іламінового похідного 14. Реакція 14 з (1,1диметоксіалкіл)диметиламіном 15 у присутності кислотного каталізатора, такого як трифтороцтова кислота, та розчинника, такого як етанол, дає відповідний амідин 16, який обробляють гідроксиламіном гідрохлоридом у розчиннику, такому як i-PrOH:ТГФ (5:1 об./об.) з одержанням бажаного N-гідроксіамідину 17. Цю сполуку циклізують трифтороцтовим ангідридом у розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням бажаного 6-етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину формули IB (схема 3). 7 UA 107002 C2 Схема 4 5 10 15 20 6-Етиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин формули IC може бути одержаний аналогічно шляхом проведення реакції 2-аміно-5-бромпіримідину 18 з (1,1-диметоксіалкіл)диметиламіном 15 у присутності кислотного каталізатора, такого як трифтороцтова кислота, та розчинника, такого як етанол, з одержанням відповідного амідину 19, який обробляють гідроксиламіном гідрохлоридом у розчиннику, такому як i-PrOH:ТГФ (5:1 об./об.) з одержанням N-гідроксіамідину 20. Цю сполуку циклізують трифтороцтовим ангідридом у розчиннику, такому як ТГФ, з одержанням бажаного 6-етиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину формули IC (схема 4). Схема 5 6-Етинілпіразоло[1,5-a]піридин формули ID може бути одержаний шляхом декарбоксилювання придатно заміщеного складного ефіру 6-метоксипіразоло[1,5-a]піридин-3карбонової кислоти 22 бромистоводневою кислотою, з одержанням відповідного піразоло[1,5-a]піридин-6-ольного похідного 23, яке перетворюють на трифлатне похідне 25 за допомогою трифторметансульфонового ангідриду 24 та основи, такої як триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан. Сполучення за Соногаширою 25 з арилацетиленом формули 3 дає бажаний 6-етинілпіразоло[1,5-a]піридин формули ID (схема 5). Схема 6 8 UA 107002 C2 5 6-Етиніл[1,2,3]триазоло[1,5-a]піридин формули IE може бути одержаний шляхом сполучення придатно заміщеного 5-галоїдпіридинового альдегіду або кетону 26 з гідразином у розчиннику, такому як метанол, з наступним окисненням окисником, таким як діоксид мангану, з одержанням відповідного 6-бром[1,2,3]триазоло[1,5-a]піридинового похідного 27. Сполучення за Соногаширою 27 з арилацетиленом 3 дає бажаний 6-етиніл[1,2,3]триазоло[1,5-a]піридин формули IE (схема 6). Схема 7 10 15 20 6-Етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин формули IB може бути одержаний за реакцією 2-аміно5-йодпіридину 13 з придатно заміщеним хлорангідридом кислоти 28 у присутності основи, такої як Et3N, у розчиннику, такому як дихлорметан, з утворенням відповідного N-(5-йодпіридин-2іл)аміду 29. Реакція 29 з реагентом Лоусона (Lawesson) у розчиннику, такому як толуол, дає відповідний тіоамід 30. Проведення реакції 30 з гідроксиламіном гідрохлоридом та основою, такою як Et3N, у розчиннику, такому як EtOH, дає відповідний гідроксіамідин 31, який обробляють п-TsCl та піридином у розчиннику, такому як толуол, з одержанням бажаного 6йод[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину 32. Сполучення за Соногаширою 27 з придатно заміщеним арилацетиленом 3 дає бажаний 6-етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин формули IB (схема 7). Схема 8 9 UA 107002 C2 5 10 15 6-Етинілпіразоло[1,5-a]піридин формули ID може бути одержаний шляхом утворення 1аміно-3-бромпіридинію 2,4-динітрофеноляту 35 з 3-бромпіридину 33 та O-(2,4динітрофеніл)гідроксиламіну 34 у розчиннику, такому як ацетонітрил. Проведення реакції піридинієвого похідного 35 з придатно заміщеним складним метиловим ефіром пропінової кислоти 36 та основи, такої як K2CO3, у розчиннику, такому як ДМФ, дає відповідний складний ефір 6-бромпіразоло[1,5-a]піридин-3-карбонової кислоти 37, який декарбоксилюють бромистоводневою кислотою, з одержанням відповідного 6-бромпіразоло[1,5-a]піридинового похідного 38. Сполучення за Соногаширою 38 з придатно заміщеним арилацетиленом 3 дає бажаний 6-етинілпіразоло[1,5-a]піридин формули ID (схема 8). Схема 9 6-Етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин формули IC може бути одержаний шляхом конденсації придатно заміщеного 1H-1,2,4-триазол-5-аміну 39 з 2-броммалоновим альдегідом 40 у AcOH з одержанням відповідного 6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину 21. Сполучення за Соногаширою 21 з придатно заміщеним арилацетиленом 3 дає бажаний 6етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин формули IC (схема 9). Схема 10 20 10 UA 107002 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 6-Етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин формули IC також може бути одержаний шляхом конденсації придатно заміщеного 1H-1,2,4-триазол-5-аміну 39 з 2-броммалоновим альдегідом 40 у AcOH з утворенням відповідного 6-бром[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину 21. Сполучення за Соногаширою 21 з триметилсилілацетиленом 10 дає відповідний 6триметилсиланілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 41. Сполучення за Соногаширою з in-situ десилілуванням 41 та застосуванням придатно заміщеного арилгалогеніду 5 дає бажаний 6етиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин формули IC (схема 10). Краще, сполука формули I, описана тут, а також її фармацевтично прийнятна сіль, використовується для лікування або запобігання психозу, епілепсії, шизофренії, хвороби Альцгеймера, когнітивних розладів та дефіцитів пам'яті, хронічного та гострого болю, обмеженої функції мозку, спричиненої операціями шунтування або трансплантації, поганого кровопостачання мозку, ушкоджень спинного мозку, травм голови, гіпоксії, спричиненої вагітністю, зупинки серця та гіпоглікемії, ішемії, хореї Гентінгтона, бічного аміотрофічного склерозу (ALS), деменції, спричиненої СНІД, ушкоджень зору, ретинопатії, ідіопатичного паркінсонізму або паркінсонізму, спричиненого лікарськими засобами, м'язових спазм, судом, мігрені, нетримання сечі, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, ушкодження печінки або печінкової недостатності, індукованих лікарськими засобами чи хворобою, синдрому ламкої Xхромосоми, синдрому Дауна, аутизму, нікотинової залежності, опіатної залежності, тривожного стану, блювоти, дискінезії, розладів харчування, зокрема, булімії або нервової анорексії, та депресій, особливо, для лікування та запобігання гострих та/або хронічних неврологічних розладів, тривожного стану, лікування хронічного та гострого болю, нетримання сечі та ожиріння. Кращими показаннями є шизофренія та когнітивні розлади. Даний винахід додатково стосується використання сполуки формули I, як описано тут, а також її фармацевтично прийнятної солі, для виробництва лікарського засобу, краще, для лікування та запобігання вищезгаданих розладів. Біологічний аналіз та дані 2+ Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного Ca Була одержана моноклональна клітинна лінія HEK-293, стабільно трансфекована кДНК, що кодує рецептор mGlu5a людини; для роботи з позитивними алостеричними модуляторами (PAM) mGlu5 була вибрана клітинна лінія з низькими рівнями експресії рецептора та низькою конститутивною активністю рецептора для забезпечення можливості диференціації агоністичної та PAM-активностей. Клітини культивують відповідно до стандартних протоколів (Freshney, 2000) у модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла з високим вмістом глюкози, з домішками 1 мМ глутаміну, 10 % (об./об.) термоінактивованої сироватки плоду корови, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гігроміцину та 15 мкг/мл бластицидину (усі реагенти клітинних культур та антибіотики від фірми Invitrogen, Basel, Switzerland). 4 Приблизно за 24 год. до експерименту, висівають 5×10 клітин/лунку на чорні/з прозорим дном 96-лункові планшети, покриті полі-D-лізином. Клітини навантажують 2,5 мкМ Fluo-4AM у буфері для завантаження (1×HBSS, 20 мМ HEPES) протягом 1 год. при 37 °C та промивають п'ять разів буфером для завантаження. Клітини переносять в систему для функціонального скринінгу лікарських засобів (Functional Drug Screening System 7000, Hamamatsu, Paris, France) та додають 11 напівлогарифмічних серійних розведень досліджуваної сполуки при 37 °C, і клітини інкубують протягом 10-30 хв. з реєстрацією флуоресценції в реальному часі. Після цієї стадії попередньої інкубації, агоніст L-глутамат додають до клітин в концентрації, що відповідає EC20 (типово приблизно 80 мкМ) з реєстрацією флуоресценції в реальному часі; для того. щоб врахувати добові коливання сприйнятливості клітин, причому EC20 глутамату визначають безпосередньо перед кожним експериментом шляхом реєстрації повної кривої залежності дозаефект для глутамату. Відповіді вимірюють як пікове зростання флуоресценції мінус базовий рівень (тобто, флуоресценція без додавання L-глутамату), нормоване по максимальному стимулюючому 11 UA 107002 C2 5 10 15 ефекту, одержаному при насичувальних концентраціях L-глутамату. Будують графіки % максимального стимулюючого ефекту за допомогою XLfit, програми апроксимації кривих, яка ітеративно наносить дані на графік з використанням алгоритму Левенберга-Марквардта. Для аналізу конкуренції за один сайт використовували рівняння y=A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), де Y позначає % максимального стимулюючого ефекту, A є мінімальним значенням y, B є максимальним значенням y, C позначає EC50, X позначає log10 концентрації конкуруючої сполуки, і D є тангенсом кута нахилу кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих обчислюють величину EC50 (концентрація, при якій досягається половина від максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальну відповідь в % від максимального стимулюючого ефекту, одержаного при насичувальних концентраціях L-глутамату. Позитивні сигнали, одержані під час попередньої інкубації з досліджуваними PAM-сполуками (тобто, перед застосуванням EC20 концентрації L-глутамату) вказували на агоністичну активність, відсутність таких сигналів демонструє відсутність агоністичної активності. Зниження сигналу, що спостерігається після додавання EC20 концентрації L-глутамату, вказує на інгібуючу активність досліджуваної сполуки. У переліку прикладів нижче наведені відповідні результати для сполук, які усі мають значення EC50 < 500 нМ. Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 1 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 70 116 2 2-Метил-6фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 49 99 3 6-(2-Фторфенілетиніл)-2метилпіразоло[1,5-a]піримідин 47 81 4 6-(3-Фторфенілетиніл)-2метилпіразоло[1,5-a]піримідин 42 77 5 6-(4-Фторфенілетиніл)-2метилпіразоло[1,5-a]піримідин 78 74 12 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 6 2-Метил-6-піридин-4ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 498 82 7 2-Метил-6-птолілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 132 73 8 6-(4-Хлорфенілетиніл)2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин 148 69 9 2-трет-Бутил-6фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 5 75 10 2-трет-Бутил-6-(2-фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 19 80 11 2-трет-Бутил-6-(3-фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 5 86 12 2-трет-Бутил-6-(4-фторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 7 75 13 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 13 2-трет-Бутил-6-піридин-3ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 33 88 14 2-трет-Бутил-6-піридин-4ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 4 37 15 2-трет-Бутил-6-(4-метоксифенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 68 53 16 2-трет-Бутил-6-мтолілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 100 50 17 2-трет-Бутил-6-(3метоксифенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 104 41 18 2-Циклобутил-6фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 182 102 14 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 19 2-трет-Бутил-6-птолілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 100 68 20 2-трет-Бутил-6-(4-хлорфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 400 89 21 2-трет-Бутил-6-(6-хлорпіридин-3ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 183 77 22 5-(2-трет-Бутилпіразоло-[1,5-a]піримідин-6ілетиніл)піридин-2-іламін 255 98 23 2-трет-Бутил-6-(5-хлорпіридин-3ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 34 59 24 2-трет-Бутил-6-піримідин-5ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 181 68 15 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 25 2-трет-Бутил-6-(3,4дифторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 45 93 26 6-Фенілетиніл-2-(тетрагідропіран-4іл)піразоло[1,5-a]піримідин 472 124 27 4-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6ілетиніл)феніламін 41 99 28 2-(6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин-2іл)пропан-2-ол 152 59 29 2-трет-Бутил-6-(5-фторпіридин-3ілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 161 61 30 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин-3карбонітрил 310 63 16 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 31 6-Фенілетиніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 274 123 32 6-Фенілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 210 100 33 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піридин 136 88 34 6-Фенілетиніл-[1,2,3]триазоло[1,5-a]піридин 50 77 35 3-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6ілетиніл)феніламін 37 69 36 2-(2-трет-Бутилпіразоло[1,5-a]піримідин-6ілетиніл)феніламін 155 88 37 2-трет-Бутил-6-(2,5дифторфенілетиніл)піразоло[1,5-a]піримідин 39 65 17 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 38 2-Ізопропіл-6фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин 18 53 39 2-трет-Бутил-6фенілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 30 54 40 2-Метил-2-(6фенілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2іл)пропан-1-ол 66 88 41 2-трет-Бутил-6фенілетинілпіразоло[1,5-a]піридин 32 122 42 2-трет-Бутил-6-фенілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 9 73 43 2-трет-Бутил-6-(2,5-дифторфенілетиніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 14 37 18 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 44 2-трет-Бутил-6-(3-фторфенілетиніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 9 85 45 2-трет-Бутил-6-(3,4-дифторфенілетиніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 28 54 46 2-трет-Бутил-6-(5-хлорпіридин-3-ілетиніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 47 49 47 2-Морфолін-4-іл-6фенілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 69 119 48 2-Морфолін-4-іл-6-мтолілетиніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 58 84 19 UA 107002 C2 Пр. Структура Назва EC50 (нМ) Ефективність mGlu5PAM (%) 49 15 20 25 30 101 6-(3-Хлорфенілетиніл)-2-морфолін-4іл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 39 88 51 10 50 50 5 6-(3-Фторфенілетиніл)-2-морфолін-4іл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 6-Фенілетиніл-2-піролідин-1іл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 56 141 Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можуть бути введені перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак, введення також може здійснюватися ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути піддані переробці з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними носіями для виготовлення фармацевтичних препаратів. Як носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул можуть бути використані, наприклад, лактоза, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринова кислота або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; однак, в залежності від природи активної речовини, у випадку м'яких желатинових капсул жодні носії є непотрібними. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза тощо. Ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, можуть бути використані для водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули (I), але, як правило, є непотрібними. Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівріді або рідкі поліоли тощо. На додаток, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвні речовини, смакові речовини, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити ще інші терапевтично корисно речовини. Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний ексципієнт, також є об'єктом даного винаходу, так само як і спосіб виробництва таких лікарських засобів, який включає об'єднання однієї чи декількох сполук формули I або їх фармацевтично прийнятних солей і, якщо бажано, однієї чи декількох інших терапевтично корисних речовин в галеновій дозованій формі разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями. 20 UA 107002 C2 5 10 Як додатково згадувалося раніше, використання сполук формули (I) для приготування лікарських засобів, придатних для використання з метою профілактики та/або лікування перелічених вище хвороб також є об'єктом даного винаходу. Доза може змінюватися в широких межах і буде, звичайно, регулюватися залежно від індивідуальних потреб у кожному окремому випадку. Загалом, ефективна доза для перорального або парентерального введення перебуває в межах 0,01-20 мг/кг/добу, причому кращою для усіх описаних показань є доза 0,1-10 мг/кг/добу. Добова доза для дорослої людини вагою 70 кг, відповідно, має значення в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, від 7 до 700 мг на добу. Приготування фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом: Таблетки вказаного далі складу виготовляють у звичайний спосіб: мг/таблетку Активний інгредієнт Лактоза у порошку Білий кукурудзяний крохмаль Полівінілпіролідон Na карбоксиметилкрохмаль Стеарат магнію Вага таблетки 15 20 25 30 100 95 35 8 10 2 250 Експериментальна частина: Приклад 1 6-Фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин Біс(трифенілфосфін)паладій(II)дихлорид (27 мг, 0,04 ммоль) розчиняють у 1 мл ТГФ. 6Бромпіразоло[1,5-a]піримідин (150 мг, 0,76 ммоль) та фенілацетилен (130 мкл, 1,21 ммоль) додають при кімнатній температурі. Додають триетиламін (310 мкл, 2,3 ммоль), трифенілфосфін (6 мг, 0,023 ммоль) та йодид міді(I) (4 мг, 0,023 ммоль) і суміш перемішують протягом 2 годин при 65 °C. Реакційну суміш охолоджують та екстрагують насиченим розчином NaHCO3 та двічі малим об'ємом дихлорметану. Сировий продукт очищають флешхроматографією, безпосередньо завантажуючи дихлорметанові шари на колонку з силікагелем та елююючи сумішшю гептан:етилацетат 100:0  50:50. Бажану сполуку одержують у вигляді + твердої речовини жовтого кольору (150 мг, вихід 90 %), MS: m/e=220,3 (M+H ). Приклад 2 2-Метил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин + Названа в заголовку сполука, біла тверда речовина, MS: m/e=234,1 (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та фенілацетилену. Приклад 3 6-(2-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин 35 21 UA 107002 C2 5 10 15 20 25 Названа в заголовку сполука, тверда речовина світло-жовтого кольору, MS: m/e=252,1 + (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 1-етиніл-2-фторбензолу. Приклад 4 6-(3-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин Названа в заголовку сполука, тверда речовина світло-жовтого кольору, MS: m/e=252,2 + (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 1-етиніл-3-фторбензолу. Приклад 5 6-(4-Фторфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин Названа в заголовку сполука, тверда речовина світло-жовтого кольору, MS: m/e=252,1 + (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 1-етиніл-4-фторбензолу. Приклад 6 2-Метил-6-піридин-4-ілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин Названа в заголовку сполука, тверда речовина світло-коричневого кольору, MS: m/e=235,1 + (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 4-етинілпіридину. Приклад 7 2-Метил-6-п-толілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин + Названа в заголовку сполука, тверда речовина коричневого кольору, MS: m/e=248,2 (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 4-етинілтолуолу. Приклад 8 6-(4-Хлорфенілетиніл)-2-метилпіразоло[1,5-a]піримідин 30 22 UA 107002 C2 + 5 Названа в заголовку сполука, тверда речовина коричневого кольору, MS: m/e=268,1 (M+H ), може бути одержана відповідно до загального способу прикладу 1 з 6-бром-2метилпіразоло[1,5-a]піримідину та 1-хлор-4-етинілбензолу. Приклад 9 2-трет-Бутил-6-фенілетинілпіразоло[1,5-a]піримідин Стадія 1: 6-Бром-2-трет-бутилпіразоло[1,5-a]піримідин 10 15 20 25 30 3-трет-Бутил-1H-піразол-5-амін (9 г, 64,7 ммоль) розчиняють у BuOH (100 мл). Додають при кімнатній температурі 2-броммалоновий альдегід (9,76 г, 64,7 ммоль) та п-TsOH·H2O (615 мг, 3,23 ммоль). Суміш перемішують протягом 16 годин при 100 °C. Реакційну суміш випаровують досуха і залишок очищають флеш-хроматографією на силікагелі (120 г, від 0 % до 40 % EtOAc у гептані) та кристалізацією з малого об'єму діізопропілового ефіру. Кристали промивають діізопропіловим ефіром та висушують протягом 1 години при 50 °C та