Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти

Реферат: Винахід стосується фармацевтичного складу у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: і) від 10 мас. % до 80 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, вибраних із ди-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активної речовини; іі) 1-50 мас. % одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, при цьому зазначене ентеросолюбільне покриття наносять у кількості, що складає 1,5-3,5 мас. % від маси ядра, при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. UA 103844 C2 (12) UA 103844 C2 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до фармацевтичного складу, що містить матрицю, яка піддається ерозії. Зокрема, даний винахід відноситься до фармацевтичного складу, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти, а також один або більше агентів, що контролюють швидкість, при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначених ефірів фумарової кислоти. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Псоріаз являє собою хронічне захворювання шкіри з високим відсотком генетичної схильності. Дане захворювання змінюється від загострення до періодів повного затишшя. Пацієнти, які страждають псоріазом, можуть мати серйозні фізичні недоліки через зовнішні характеристики захворювання. Це впливає на всі сфери життя, такі як професійна кар'єра, а також особисте і приватне життя. Можливості лікування, які були доступні до лікування згідно з даним винаходом, обмежені, зокрема, для пацієнтів із псоріазом зі ступенем тяжкості від середнього до тяжкого, і багато які з них забезпечують лише тимчасове й короткострокове покращення і/або мають важкі небажані ефекти/побічні ефекти. Оскільки псоріаз має високу частоту рецидивів, більшість пацієнтів повинні проходити тривале лікування. Ефіри фумарової кислоти застосовували для лікування псоріазу зі ступенем тяжкості від середнього до тяжкого протягом більше, ніж 30 років. У 1994 році в Німеччині була схвалена ® ® певна суміш диметилфумарату і солей моноетилфумарату - Фумадерм initial/ Фумадерм ® ® ® (Fumaderm initial/ Fumaderm ). Одна таблетка Фумадерму з ентеросолюбільним покриттям містить наступні активні компоненти: диметилфумарат 120 мг; етилгідрофумарат, кальцієву сіль 87 мг; етилгідрофумарат, магнієву сіль 5 мг; етилгідрофумарат, цинкову сіль 3 мг і наступні інші компоненти: кроскармелозу натрію, тальк, стеарат магнію, барвники Е 171 і Е 132, сополімер метакрилової кислоти і метилметакрилату (1:1), сополімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1), Макрогол 6000 (Macrogol 6000), симетикон (simethicone), повідон, триетилцитрат, мікрокристалічну целюлозу, високодисперсний діоксид кремнію [Коротка характеристика ® ® лікарського засобу Фумадерм , версія від січня 2009 року]. На сьогоднішній день Фумадерм являє собою приблизно 66 % усіх призначень для системного лікування псоріазу в Німеччині. Однак висока частота побічних ефектів є причиною припинення деякими пацієнтами прийому на початку лікування. Припускається, що побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту і гіперемія можуть бути, щонайменше частково, пояснені властивостями вивільнення прописаного складу, які призводять до виникнення високих місцевих концентрацій у кишечнику. Автори даного винаходу припускають, що покращення режиму лікування може бути досягнуте шляхом введення фармацевтичної композиції, призначеної для доставки активної речовини контрольованим способом, тобто способом, який є пролонгованим, уповільненим, затриманим, повільним і/або відстроченим у порівнянні з доставкою комерційно доступного продукту. Ефіри фумарової кислоти, такі як диметилфумарат, можуть піддаватися розпаду й гідролізу. Наприклад, відомо, що диметилфумарат більше піддається гідролізу в лужному/менш кислому середовищі в порівнянні з більш кислими середовищами (Litjens et al, “In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters”, BMC Pharmacology 2004, 4:22). Таким чином вважається, що диметилфумарат більше піддається гідролізу в тонкому кишечнику в порівнянні зі шлунком. Крім впливу рН, описаного вище, вважається, що естерази сприяють гідролізу ефірів фумарової кислоти. У WO 2006/037342 описані фармацевтичні композиції з контрольованим вивільненням, які містять ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини), при цьому характеристики контрольованого вивільнення дозволяють у результаті зменшити побічні ефекти, пов'язані зі ШКТ (шлунково-кишковий тракт). ЗАВДАННЯ ВИНАХОДУ Завданням варіантів реалізації даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини) і який демонструє зменшені побічні ефекти, пов'язані зі ШКТ ® (шлунково-кишковий тракт) і/або знижену гіперемію в порівнянні зі складом Фумадерм , відомим із рівня техніки. Іншим завданням даного винаходу є забезпечення фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини) і який має покращений фармакокінетичний профіль у порівнянні зі складами, відомими з рівня техніки. Зокрема, завданням даного винаходу є забезпечення фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини) і який демонструє знижену 1 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіабельність ППК (AUC) і/або значень Cmax у порівнянні зі складами з контрольованим вивільненням, відомими з рівня техніки. Зокрема, завданням даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини) і який демонструє достатню ® відносну біодоступність у порівнянні, наприклад, зі складом Фумадерм , відомим із рівня техніки. Конкретно, завданням даного винаходу є отримання фармацевтичного складу з контрольованим або вповільненим вивільненням, який містить ефір (ефіри) фумарової кислоти як активну речовину (речовини) і який демонструє знижену варіабельність ППК і/або значень ® Cmax у порівнянні зі складом Фумадерм відомого рівня техніки. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Авторами даного винаходу виявлено, що контрольоване або вповільнене вивільнення одного або більше ефірів фумарової кислоти може бути досягнуте за допомогою таблетки з матрицею, що піддається ерозії. Продовження вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ) можна контролювати за допомогою кількості полімеру(ів), що контролює швидкість, відносно інших компонентів і припускається, що високих місцевих концентрацій АФІ можна уникнути або знизити їх. Було виявлено, що контрольоване або вповільнене вивільнення одного або більше ефірів фумарової кислоти на фармацевтично відповідному рівні може бути досягнуто, у порівнянні з ® Фумадермом , з маленької таблетки для покращення дотримання пацієнтом режиму й схеми лікування, і при цьому високих місцевих концентрацій АФІ можна уникнути при забезпеченні максимально повної доставки активної речовини протягом певного періоду часу після досягнення ділянки всмоктування, і в той же час може бути забезпечена знижена варіабельність ® у порівнянні з Фумадермом . Було виявлено, що склади згідно з даним винаходом демонструють хорошу кореляцію in vitro/in vivo. Відповідно до одного з аспектів, кореляцію in vitro/in vivo визначають шляхом порівняння часу для вивільнення 80 % ефіру фумарової кислоти зі складів у тесті на розчинність in vitro з Cmax, яка вимірюється in vivo після введення складів. Автори даного винаходу також припускають, що контрольоване вивільнення АФІ шляхом ерозії матриці мінімізує або зменшує піддавання АФІ гідролізу в шлунково-кишковому тракті, тим самим зменшуючи розпад АФІ до абсорбції. Відповідно до першого аспекту припускається, що таким чином можна зберегти ефект лікування й у той же час суттєво зменшити деякі чи кілька небажаних побічних ефектів або ® негативних ефектів, відомих для Фумадерму , або покращити переносимість у порівнянні з ® Фумадермом . Відповідно до іншого аспекту припускається, що таким чином можна досягти покращеного ® ефекту лікування в порівнянні з Фумадермом і в той же час зменшити небажані побічні ефекти, які, як відомо, виникають при лікуванні псоріазу зазначеним відомим з рівня техніки Фумадермом®. Відповідно до іншого аспекту припускається, що таким чином можна досягти покращеного ® ефекту лікування при одночасній підтримці переносимості в порівнянні з Фумадермом . Відповідно до іншого аспекту припускається, що таким чином можна досягти покращеного ® ефекту лікування при одночасному покращенні переносимості в порівнянні з Фумадермом . Відповідно до першого аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: i) від 10 мас. % до 80 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активної речовини; ii) 1-50 мас.% одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, при цьому зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, який складає 1,53,5 мас.% від маси ядра, при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активної речовини; ii) 3-40 мас.% одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, при цьому зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, який складає 1,5-3,5 мас.% від маси ядра, 2 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: i) від 10 мас. % до 80 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ii) 1-50 мас.% одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, при цьому зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, який складає 1,53,5 мас. % від маси ядра. при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активної речовини; ii) 3-40 мас.% одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, при цьому зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, який складає 1,53,5 мас. % від маси ядра. при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 40-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 4-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii) 35-55 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 3-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: 3 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 40-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 4-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii)35-55 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 3-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: 4 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i) 30-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 3-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до менш приблизно 10 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас.% одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти й моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 3-6 мас.% агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас.% зв'язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до менше приблизно 10 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас.% диметилфумарату, ii) 3-6 мас.% гідроксипропілцелюлози; iii) 35-65 мас.% лактози; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або 5 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу в формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас.% диметилфумарату, ii) 3-6 мас.% гідроксипропілцелюлози; iii) 35-65 мас.% лактози; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення диметилфумарату - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості диметилфумарату, який міститься в зазначеному складі. У даному контексті термін «мас. %» відноситься до відсотка за масою кожного компонента в ядрі таблетки, що, таким чином, виключає будь-які зовнішні покриття або плівки. Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу отримання складу згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: a) Розчинення чи суспендування або одного з, або як ефіру фумарової кислоти, так і агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді з отриманням водної суспензії зазначених речовин; b) Нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти і/або зв'язуючої речовини протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; c) Сушіння отриманих гранул; d) Можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; e) Приготування суміші з будь-якими фармацевтично прийнятними наповнювачами й добавками по суті відомим способом з отриманням складу у вигляді таблетки; f) нанесення ентеросолюбільного покриття на зазначений склад у вигляді таблетки по суті відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 °C. Відомо, що, наприклад, диметилфумарат може втрачатися при сублімації, а сублімація більш виражена при більш високих температурах. Відповідно до деяких аспектів виготовлення складів згідно з даним винаходом здійснюють при відносно низькій температурі для мінімізації або зменшення сублімації і включаючи кілька проміжних етапів та мінімальне залучення немеханізованих етапів. Дані фактори сприяють тому, щоб процес виготовлення був масштабованим і здійсненним у промислових умовах та в промисловому масштабі. Відповідно до деяких аспектів було виявлено, що склади згідно з даним винаходом можуть бути виготовлені в більшому масштабі, такому як щонайменше 15 кг, такому як щонайменше 20 кг, такому як щонайменше 30 кг. Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу отримання складу згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: a) Розчинення або суспендування агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини у воді з отриманням водної суспензії зазначеної речовини; b) Нанесення зазначеної водної суспензії розпиленням на гранули ефіру фумарової кислоти протягом періоду часу, достатнього для отримання на них рівномірного покриття; c) Сушіння отриманих гранул; 6 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 d) Можливо просіювання або подрібнювання зазначених гранул; e) Приготування суміші з будь-якими фармацевтично прийнятними наповнювачами й добавками по суті відомим способом з отриманням складу у вигляді таблетки; f) нанесення ентеросолюбільного покриття на зазначений склад у вигляді таблетки по суті відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 °C. Відповідно до іншого аспекту даний винахід відноситься до способу отримання складу згідно з даним винаходом, який включає наступні етапи: a) Можливо просіювання або подрібнювання кристалів ефіру фумарової кислоти; b) Змішування зазначених кристалів ефіру фумарової кислоти, агента, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини й будь-яких фармацевтично прийнятних наповнювачів і добавок шляхом прямого пресування з отриманням складу у вигляді таблетки; c) нанесення ентеросолюбільного покриття на зазначений склад у вигляді таблетки по суті відомим способом; при цьому будь-який або всі з вищевказаних етапів здійснюють при такій температурі, щоб температура продукту не перевищувала 45 °C. Відповідно до іншого аспекту фармацевтичний склад згідно з даним винаходом призначений для застосування для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечника, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон’юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/ішіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми. Інший аспект даного винаходу являє собою застосування фармацевтичного складу згідно з даним винаходом для отримання лікарського засобу для лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечника, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон’юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/ішіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування псоріазу, псоріатичного артриту, нейродерміту, запального захворювання кишечника, такого як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, поліартриту, розсіяного склерозу (РС), юнацького цукрового діабету, тиреоїдиту Хашимото, хвороби Грейвса, СЧВ (системного червоного вовчака), синдрому Шегрена, перніціозної анемії, хронічного активного (вовчакового) гепатиту, ревматоїдного артриту (РА), вовчакового нефриту, міастенії гравіс, увеїту, рефрактерного увеїту, весняного кон’юнктивіту, звичайної пухирчатки, склеродермії, невриту зорового нерва, болю, такого як корінцевий біль, біль, пов'язаний із радікулопатією, нейропатичний біль або ішіас/ішіасний біль, трансплантації органів (попередження відторгнення), саркоїдозу, ліпоїдного некробіозу або анулярної гранулеми, при цьому зазначений спосіб включає пероральне введення пацієнтові, що цього потребує, ефективної дози фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. ПОЯСНЕННЯ ДО КРЕСЛЕНЬ На Фіг. 1 показані характеристики розчинення in vitro при 37 °С з використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об/хв з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення для періоду проведення тесту, що залишився, покритих плівкою або ентеросолюбільним покриттям таблеток з матрицею, що піддається ерозії, згідно з даним винаходом, як описано в Прикладах 16, 18, 20 і 22. На Фіг. 2 показані характеристики розчинення in vitro при 37 °С з використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об/хв. з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як 7 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 середовища для розчинення для періоду проведення тесту, що залишився, покритою плівкою таблетки з матрицею, що піддається ерозії, згідно з даним винаходом, як описано в Прикладі 23. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У даному контексті термін «АФІ», який являє собою абревіатуру «активного фармацевтичного інгредієнта», і термін «активна речовина» є взаємозамінними й відносяться до ефіру (ефірів) фумарової кислоти, який повинен вивільнятися з фармацевтичного складу згідно з даним винаходом. У даному контексті термін «контрольоване або вповільнене вивільнення» відноситься до вивільнення зі складу, призначеного для вивільнення ефіру фумарової кислоти пролонгованим, ретардованим, повільним і/або відстроченим способом у порівнянні з вивільненням комерційно ® доступного продукту Фумадерм при тестуванні в порівнянних умовах (наприклад, для досліджень in vivo: еквіваленти доз із стандартизованою їжею або без неї і т.д., або для досліджень in vitro: еквіваленти доз, прилад для проведення тесту на розчинність і умови, які включають, наприклад, композицію, об'єм і температуру використовуваного середовища для розчинення, швидкість обертання і т.д.). Вивільнення in vivo можна тестувати шляхом вимірювання концентрації в плазмі в заздалегідь визначені періоди часу й, таким чином, шляхом отримання графіка залежності концентрації в плазмі від часу для розглянутого ефіру фумарової кислоти або, за необхідності, його метаболіту. Крім того, припускається, що метаболізм відбувається вже в шлунковокишковому тракті або при проходженні слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, або при першому проходженні через печінковий кровообіг. Відповідно, при введенні диметилфумарату відповідним компонентом для виявлення в плазмі може бути монометиловий ефір, а не диметиловий ефір фумарової кислоти. Також можуть бути використані інші тести для визначення або вимірювання вивільнення активної речовини in vivo. Таким чином, тварини (наприклад, карликові свині, собаки і т. д.) можуть бути використані як модель. Зазначені тварини отримують досліджувані композиції, і після певних періодів часу забирають зразки крові й визначають вміст активного компонента (або його метаболіту, за необхідності) в плазмі чи конкретних органах або екстрагують зі вмісту кишечника. Інший тест включає використання конкретного сегмента кишечника тварини або людини. Зазначений сегмент поміщають у підходящий пристрій, який містить дві камери (донор і отримувач), відділені сегментом, і досліджувану композицію поміщають у підходяще середовище в одну камеру (донорну камеру). Композиція буде вивільняти активну речовину, яка потім переноситься через сегмент кишечника. Відповідно, у підходящі інтервали часу концентрацію активної речовини (або, за необхідності, метаболіту) вимірюють у камеріотримувачі. Фахівець у даній області техніки зможе застосувати вищевказаний спосіб до конкретної композиції. Стосовно способів in vitro, доступні відомі способи, зокрема способи, описані в офіційних фармакопейних статтях, таких як, наприклад, Фармакопея США (USP) або Європейська Фармакопея. Фахівцеві в даній області техніки відомо, який спосіб вибрати і як вибрати конкретні умови для проведення тесту in vitro. Наприклад, USP пропонує проведення тестів in vitro при 37 +/- 1,0, наприклад, 37 +/-0,5 градусах за Цельсієм/за стоградусною шкалою. Відповідно до одного з аспектів підходящий тест на розчинність являє собою тест, у якому характеристики розчинення визначають, як описано у Фармакопеї США, при 37 °С з використанням приладу з лопаттю для розчинення при 100 об/хв з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення протягом періоду проведення тесту, що залишився. Фахівцеві в даній області техніки відомо, як регулювати застосовувані умови, наприклад, температуру, рН, швидкість лопаті, тривалість і т. д. Відповідно до іншого аспекту тестування розчинення in vitro здійснюють таким чином: використовують прилад II (лопаті) USP з посудинами об'ємом 1 літр. Температуру бані встановлюють на 37 °C ± 0,5 °C, а швидкість лопаті на 100 об/хв. Одну таблетку поміщають у одну посудину, що містить 750 мл 0,1 Н HCl (рН 1,2) на 2 години. Після цього рН змінюють до 6,8 шляхом додавання 220 мл 0,2 М натрій-фосфатного буфера. Відбирають зразки по 1,5 мл в кожний момент часу відбору проб і аналізують шляхом ВЕРХ на ДМФ. Параметри ВЕРХ задають таким чином: Колонка: Phenomenex Luna C18, 50 х 4,6 мм, 3 мкм; температура термостата колонки 30 °С,: рухома фаза: Метанол: 20 мМ фосфатний буфер рН 3,0 (35:65 об./об.), об'єм, що вводиться: 5 мкл, 8 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60швидкість потоку: 0,8 мл/хв, довжина хвилі детектора: 210 нм, час хроматографування 5 хвилин, час утримання ДМФ 3,5 хвилини. У даному контексті термін «відносна біодоступність» відноситься до порівняння кількості лікарського засобу, який поглинається (вираженого у вигляді площі під кривою (ППК)) після введення двох різних складів або еталонного продукту. У даному контексті кількість лікарського засобу, що поглинається, виражена у вигляді ППК, може бути детектована в формі фактичного лікарського засобу, що вводиться, або його метаболіту. Відносна біодоступність може бути виражена у вигляді відсотка еталонної ППК, тобто % ППК. У даному контексті термін «варіабельність» відноситься до варіабельності ФК параметрів (наприклад, Cmax і ППК) після введення фармацевтичного складу або еталонного складу. Варіабельність може бути виражена у вигляді коефіцієнта варіації (CV) для ФК параметра, тобто співвідношення стандартного відхилення і середнього значення. У даному контексті термін «переносимість» відноситься до дії лікарського засобу, який переноситься суб'єктами і/або пацієнтами. Відповідно до одного з аспектів «переносимість» визначають як дію лікарського засобу, який переноситься суб'єктами і/або пацієнтами на ранніх стадіях лікування, наприклад, протягом перших трьох місяців після початку лікування, наприклад, протягом першого місяця після початку лікування, наприклад, протягом перших двох тижнів після початку лікування, наприклад, протягом першого тижня після початку лікування, наприклад, протягом перших трьох днів після початку лікування, наприклад, протягом першого дня після початку лікування, наприклад, після першої дози лікування. Лікарський засіб, який має кращу переносимість, дає менше побічних ефектів у суб'єкта і/або пацієнта в порівнянні з лікарським засобом, який має більш погану переносимість. У даному контексті термін «відсутність по суті» відноситься до рівня, який становить менше приблизно 1 %, такого як менше приблизно 0,5 %, такого як менше приблизно 0,3 %, такого як приблизно 0,0 %. У даному контексті терміни «агент, що контролює швидкість» і «агент, що контролює швидкість, у формі полімерної матричної речовини» є взаємозамінними й відносяться до агента, який може відстрочувати/вповільнювати і/або пролонгувати вивільнення активної речовини in vivo і/або in vitro. Як зазначено вище, вивільнення in vivo і/або in vitro активної речовини є пролонгованим, ® повільним і/або відстроченим у порівнянні з композицією комерційно доступного Фумадерму . У даному контексті термін «пролонгований» означає, що активна речовина вивільняється ® протягом більш тривалого періоду часу, ніж Фумадерм , наприклад, щонайменше протягом періоду часу, який щонайменше в 1,2 рази, як, наприклад, щонайменше в 1,5 рази, щонайменше в 2 рази, щонайменше в 3 рази, щонайменше в 4 рази або щонайменше в 5 разів ® більший, ніж у Фумадерму . Таким чином, якщо, наприклад, 100 % диметилфумарату ® вивільняється з таблеток Фумадерму через 3 години після початку підходящого тесту, то 100 % диметилфумарату в композиції згідно з даним винаходом вивільняється щонайменше через 3,6 години після початку підходящого тесту. У даному контексті термін «відстрочений» означає, що вивільнення активної речовини ® починається в більш пізній момент часу в порівнянні з Фумадермом (наприклад, через 30 хвилин чи пізніше, як, наприклад, 45 хвилин чи пізніше, 1 година чи пізніше або 1,5 години чи пізніше). У даному контексті термін «монолітний» відноситься до того, що складається з однієї одиниці або складає одну одиницю. Припускається, що склад згідно з даним винаходом забезпечує покращену переносимість, таку як менше число і/або менш тяжкі побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), такі як менше число і/або менш тяжкі випадки почервоніння, такі як менше число і/або менш тяжкі випадки гіперемії. Згідно з даним винаходом побічний ефект з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) може включати, але не обмежується ними, діарею, біль у шлунку, біль у животі, спазми в животі, нудоту, здуття, тенезми, метеоризм, підвищену частоту випорожнення, відчуття повноти і спазми верхньої частини живота. У даному контексті зменшення побічних ефектів з боку ШКТ означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення серед даної групи пацієнтів, що виліковується, у порівнянні з побічними ефектами з боку ШКТ, які спостерігаються після введення складу згідно з даним ® винаходом, з побічними ефектами з боку ШКТ, які спостерігаються після введення Фумадерму . Таким чином, зменшення пов'язаних із ШКТ побічнихефектів згідно з даним визначенням можна розглядати як суттєве зменшення частоти виникнення будь-якого з побічних ефектів з боку ШКТ, перерахованих вище, таке як щонайменше 10 % зменшення частоти виникнення або 9 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш переважно щонайменше 20 % зменшення частоти виникнення або ще більш переважно більше, ніж 30 % зменшення частоти виникнення. Зменшення пов'язаних із ШКТ побічних ефектів також може бути виражене у вигляді суттєвого зменшення тяжкості будь-якого з побічних ефектів з боку ШКТ, перерахованих вище, такого як зменшення тяжкості і/або частоти діареї, болю в шлунку, болю в животі, спазмів у животі, нудоти, здуття, тенезмів, метеоризму, підвищеної частоти випорожнення, відчуття повноти або спазмів верхньої частини живота. Зменшення пов'язаних із ШКТ побічних ефектів, описаних вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження або порівнюючи введення складу згідно з даним винаходом напряму з ® Фумадермом , або з плацебо. У випадку дослідження, що контролюється плацебо, частоту виникнення пов'язаних із ШКТ побічних ефектів у пацієнтів, які одержують склад згідно з даним винаходом, у порівнянні з групою плацебо, можна порівняти з попередніми дослідженнями, які ® порівнюють Фумадерм із плацебо (див., наприклад, Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; повне посилання: Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81). Відповідно до іншого аспекту склад згідно з даним винаходом - при пероральному введенні ® й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток Фумадерму в еквівалентній дозі - зменшує побічні ефекти з боку ШКТ (частоту і/або тяжкість). У одному з варіантів реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано нижче під заголовком «Клінічне дослідження на пацієнтах». У іншому варіанті реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано нижче під заголовком «Клінічне дослідження на здорових добровольцях». Клінічне дослідження на пацієнтах: Як правило, в зазначене дослідження включають пацієнтів, що страждають від псоріазу, і, як правило, більше 10 % площі поверхні тіла буде уражено псоріазом (тяжкий псоріаз). Однак також можуть бути включені пацієнти, у яких уражено від 2 до 10 відсотків площі поверхні тіла (середній псоріаз). Пацієнти також можуть бути відібрані на основі показника індексу охоплення й тяжкості псоріазу (PASI). Як правило, включають пацієнтів у межах певного діапазону показників PASI, такого як від 10 до 40 або такого як від 12 до 30, або такого як від 15 до 25. У іншому варіанті реалізації включають пацієнтів із певним мінімальним показником PASI, таким як показник PASI, рівний щонайменше 8, таким як щонайменше 10, таким як щонайменше 12, таким як щонайменше 15. Можуть бути включені пацієнти з будь-яким типом псоріазу (хронічний бляшковий тип, екзантемний краплеподібний тип, пустульозний тип, псоріатична еритродермія або долонно-підошвовий тип), але в деяких випадках включають тільки пацієнтів із хронічним бляшковим типом. У більшості випадків достатньо приблизно від 15 до 20 пацієнтів у кожній групі лікування (склад згідно з ® даним винаходом, Фумадерм або плацебо), але більш переважно включають приблизно від 30 до 50 пацієнтів у кожну групу дослідження. Загальна тривалість дослідження може становити від одного дня до одного тижня, але більш переважно дослідження буде проходити протягом від 8 тижнів до 12 тижнів або до 16 тижнів, або довше. Побічні ефекти можуть бути, наприклад, оцінені як загальна кількість разів, коли про певний побічний ефект повідомляли в кожній групі (незалежно від того, скільки пацієнтів зазнали зазначеного побічного ефекту), або побічні ефекти можуть бути оцінені як кількість пацієнтів, які зазнали певного побічного ефекту певну кількість разів, наприклад, щонайменше один раз або щонайменше двічі, або щонайменше три рази в ході тривалості дослідження. Крім того, можна спостерігати тяжкість побічного ефекту, або певна тяжкість побічного ефекту може бути необхідною для віднесення його до побічного ефекту в дослідженні. Зручний спосіб оцінки тяжкості побічного ефекту полягає у використанні візуальної аналогової шкали (ВАШ). Клінічне дослідження на здорових добровольцях: Дане дослідження, як правило, буде являти собою одноцентрове дослідження після відкритого, рандомізованого, «переверненого» дизайну для дослідження концентрацій у плазмі, фармакокінетики, безпеки й переносимості фармацевтичних складів згідно з даним винаходом, можливо з використанням ринкового складу ® Фумадерм як еталону. Зазначене дослідження може бути проведене, як докладно описано в прикладі 25 нижче. Відповідно до іншого аспекту склад згідно з даним винаходом – при пероральному введенні ® й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток Фумадерму в еквівалентній дозі – зменшує гіперемію (частоту і/або тяжкість). У даному контексті термін «гіперемія» описує епізодичні приступи почервоніння шкіри поряд із відчуттям тепла або печіння обличчя і/або шиї і рідше верхньої частини тіла й живота або всього тіла. Саме короткочасний характер зазначених приступів відрізняє гіперемію від постійної еритеми світлочутливості або гострих реакцій на контакт. Повторна гіперемія протягом тривалого періоду часу може призвести до телеангієктазії й іноді до класичної розацеї обличчя 10 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. В: Champion RH, et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6th ed., vol. 3. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104). У даному контексті зменшення гіперемії означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення/частоти гіперемії серед даної групи пацієнтів, що виліковується і що спостерігається після введення складу згідно з даним винаходом, у порівнянні з гіперемією, що спостерігається ® після введення Фумадерму , і може бути виміряне, наприклад, як описано O´toole et al. Cancer 2000, 88(4): p.770-776. Таким чином, зменшення гіперемії згідно з даним визначенням можна розглядати як зменшення частоти виникнення і/або тяжкості гіперемії. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу частота виникнення гіперемії знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення знижена щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення знижена щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення гіперемії знижена приблизно на дві третини або більше. Подібним чином, тяжкість відповідно до одного з аспектів даного винаходу знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на дві третини. Стовідсоткове зменшення частоти виникнення й тяжкості гіперемії є найбільш переважним, але не є необхідним. Зменшення гіперемії, описане вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження, наприклад, шляхом порівняння введення складу згідно з даним винаходом, ® ® наприклад, із введенням Фумадерму . У випадку контрольованого Фумадермом дослідження можна порівнювати частоту виникнення і тяжкість, визначувану як легку, середню або тяжку, гіперемії у пацієнтів, які одержують склад згідно з даним винаходом в порівнянні з групою ® Фумадерму . Відповідно до одного з аспектів тяжкість гіперемії визначають як площу ураженої поверхні тіла. У одному з варіантів реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано вище під заголовком «Клінічне дослідження на пацієнтах». У іншому варіанті реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведене, як описано вище під заголовком «Клінічне дослідження на здорових добровольцях». Відповідно до іншого аспекту склад згідно з даним винаходом - при пероральному введенні ® й у порівнянні з отриманим після перорального введення таблеток Фумадерму в еквівалентній дозі – зменшує почервоніння (частоту і/або тяжкість). У даному контексті термін «почервоніння» описує епізодичні приступи почервоніння шкіри. Відповідно до одного з аспектів почервоніння відбувається на обличчі, шиї й рідше у верхній частині тіла і живота. У даному контексті зменшення почервоніння означає зменшення тяжкості і/або частоти виникнення/частоти почервоніння серед даної групи пацієнтів, яка виліковується і яка спостерігається після введення складу згідно з даним винаходом, у порівнянні з почервонінням, ® яке спостерігається після введення Фумадерму , і може бути оцінене, наприклад, лікаремклініцистом або медсестрою. Таким чином, зменшення почервоніння згідно з даним визначенням можна розглядати як зменшення частоти виникнення і/або тяжкості почервоніння. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу частота виникнення почервоніння знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення знижена щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення знижена щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу частота виникнення почервоніння знижена приблизно на дві третини або більше. Подібним чином, тяжкість відповідно до одного з аспектів даного винаходу знижена щонайменше приблизно на чверть, відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на третину, відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на половину і відповідно до іншого аспекту даного винаходу щонайменше приблизно на дві третини. Стовідсоткове зменшення частоти виникнення і тяжкості почервоніння є найбільш переважним, але не є необхідним. Зменшення почервоніння, описане вище, можна спостерігати в умовах клінічного дослідження, наприклад, шляхом ® порівняння введення складу згідно з даним винаходом, наприклад, із введенням Фумадерму . У ® випадку контрольованого Фумадермом дослідження, можна порівнювати частоту виникнення й тяжкість, визначувану як легку, середню або тяжку, почервоніння у пацієнтів, які одержують ® склад згідно з даним винаходом у порівнянні з групою Фумадерму . 11 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до одного з аспектів тяжкість почервоніння визначають як площу ураженої поверхні тіла. У одному з варіантів реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведено, як описано вище під заголовком «Клінічне дослідження на пацієнтах». У іншому варіанті реалізації зазначене клінічне дослідження може бути проведено, як описано вище під заголовком «Клінічне дослідження на здорових добровольцях». У одному з варіантів реалізації відносна біодоступність складу згідно з даним винаходом у ® порівнянні з Фумадермом становить щонайменше приблизно 75 %, наприклад, щонайменше приблизно 80 %, наприклад, щонайменше приблизно 85 %, наприклад, щонайменше приблизно 90 %, наприклад, щонайменше приблизно 95 %, наприклад, приблизно 100 %. У одному з варіантів реалізації відносна біодоступність складу згідно з даним винаходом в ® порівнянні з Фумадермом становить щонайменше приблизно 100 %, наприклад, щонайменше приблизно 110 %, наприклад, щонайменше приблизно 120 %, наприклад, щонайменше приблизно 125 %, наприклад, щонайменше приблизно 130 %. У одному з варіантів реалізації відносна біодоступність складу згідно з даним винаходом в ® порівнянні з Фумадермом становить не більше, ніж приблизно 130 %, наприклад, не більше, ніж приблизно 125 %, наприклад, не більше, ніж приблизно 120 %, наприклад, не більше, ніж приблизно 110 %, наприклад, не більше, ніж приблизно 100 %. У даному контексті термін «матриця, що піддається ерозії» відноситься до матриці, у якій вивільнення АФІ не залежить від внутрішніх процесів дифузії, а скоріше є результатом швидкості ерозії зазначеної матриці. Шляхом зняття шарів матриці, що еродуються, добре контрольованим способом будуть отримані заздалегідь визначені кількості АФІ, при цьому вивільнення АФІ залежить від швидкості набрякання і розчинення або ерозії матриці й від швидкості розчинення, розчинності та швидкості дифузії АФІ. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: i) від 10 мас. % до 80 мас. %, наприклад, від 20 мас. % до 70 мас. %, наприклад, від 20 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 30 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 44 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 50 мас. %, наприклад, від 42 мас. % до 48 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ii) від 1 мас. % до 50 мас. % одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 50 мас. %, наприклад, від 44 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 42 мас. % до 48 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ii) від 3 мас. % до 40 мас. % одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. У деяких варіантах реалізації даного винаходу було виявлено, що можна досягти вповільненого вивільнення за допомогою відносно низької кількості агента, що контролює швидкість, й у той же час, як і раніше, отримати достатній вплив лікарського засобу у вузькому «вікні» абсорбції в тонкому кишечнику і таким чином забезпечити сприятливі фармакокінетичні властивості, такі як достатня відносна біодоступність у порівнянні, наприклад, зі складом ® Фумадерм , відомим із рівня техніки. У деяких додаткових варіантах реалізації було виявлено, що можна отримувати покриті ентеросолюбільним покриттям склади з уповільненим вивільненням згідно з даним винаходом і в той же час отримувати достатній вплив лікарського засобу у вузькому «вікні» абсорбції в тонкому кишечнику й, таким чином, забезпечувати сприятливі фармакокінетичні властивості, ® такі як достатня відносна біодоступність у порівнянні, наприклад, зі складом Фумадерм , відомим із рівня техніки. 12 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до одного з аспектів даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер. У даному описі термін «водорозчинний полімер» означає традиційний полімер для фармацевтичного застосування, який має розчинність більше 10 мг/мл у воді. Підходящі водорозчинні полімери, включають, але також не обмежуються ними, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу і карбоксиметилцелюлозу. Відповідно до одного з аспектів водорозчинний полімер являє собою гідроксипропілцелюлозу. У даному описі термін «водорозчинний полімер» означає традиційний полімер для фармацевтичного застосування, який має розчинність не більше 10 мг/мл у воді. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу матриця, що піддається ерозії, по суті не містить нерозчинного у воді полімеру. Відповідно до ще одного аспекту матриця, що піддається ерозії, не містить нерозчинного у воді полімеру. У даному контексті термін «по суті не» відноситься до рівня, який становить менше, ніж приблизно 1 %, наприклад, менше, ніж приблизно 0,5 %, наприклад, менше, ніж приблизно 0,3 %, наприклад, приблизно 0,0 %. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер, і матриця, що піддається ерозії, по суті не містить нерозчинного у воді полімеру. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою водорозчинний полімер, і матриця, що піддається ерозії, не містить нерозчинного у воді полімеру. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою целюлозний полімер або похідну целюлози, або суміш зазначених речовин. Як необмежуючі приклади целюлозного полімеру або похідної целюлози, або суміші зазначених речовин можна зазначити гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і суміші зазначених речовин. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою гідроксипропілцелюлозу. Існує багато різних сортів гідроксипропілцелюлози залежно від, наприклад, її молекулярної маси, ступеня етерифікації, в'язкості і т. д. Необмежуючі типові варіанти комерційно доступних гідроксипропілцелюлоз можуть бути отримані, наприклад, від ® ® Aqualon або Nippon Soda під торгівельними назвами Клуцель (Klucel ), ГПЦ-L, ГПЦ-SL, ГПЦSSL, ГПЦ-М, ГПЦ-H і т. д. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою гідроксипропілцелюлозу, яка має в'язкість (мПз), що складає 3,0-5,9, виміряну у водному розчині, який містить 2 мас. % сухої ГПЦ при 20 °C. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, являє собою ГПЦ-SL. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 1-40 мас. %, наприклад, приблизно 3-35 мас. %, наприклад, приблизно 415 мас. %, наприклад, приблизно 4-10 мас. %, наприклад, приблизно 3-15 мас. %, наприклад, приблизно 3-10 мас. %, наприклад, приблизно 3-6 мас. %, наприклад, приблизно 3-5,5 мас. %, наприклад, приблизно 4-6 мас. %. У одному з варіантів реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 1-40 мас. %, наприклад, приблизно 3-35 мас. %, наприклад, приблизно 415 мас. %, наприклад, приблизно 4-10 мас. %, наприклад, приблизно 3-15 мас. %, наприклад, приблизно 3-10 мас. %, наприклад, приблизно 3-6 мас. %, наприклад, приблизно 3-5,5 мас. %, наприклад, приблизно 4-6 мас. %. У іншому варіанті реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 15-40 мас. %, наприклад, приблизно 15-25 мас. %. У іншому варіанті реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 25-40 мас. %, наприклад, приблизно 35-40 мас. %. У іншому варіанті реалізації даного винаходу агент, що контролює швидкість, присутній у кількості, рівній 0-5 мас. %, наприклад, приблизно 0-3 мас. %, наприклад, по суті відсутній якийнебудь агент, що контролює швидкість. Відповідно до одного з аспектів даний винахід відноситься до фармацевтичного складу, який містить матрицю, що піддається ерозії, яка містить: i) від 10 мас. % до 80 мас. %, наприклад, від 20 мас. % до 70 мас. %, наприклад, від 20 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 30 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 60 мас. %, наприклад, від 35 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 40 мас. % до 50 мас. %, наприклад, від 44 мас. % до 55 мас. %, наприклад, від 42 мас. % до 48 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1 13 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; і ii) від 0 мас. % до 40 мас. %, наприклад, від 0 мас. % до 20 мас. %, наприклад, від 0 мас. % до 10 мас. %, наприклад, від 0 мас. % до 5 мас. %, наприклад, від 0 мас. % до 1 мас. % одного чи більше агентів, що контролюють швидкість; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище, при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, забезпечує контрольоване або вповільнене вивільнення зазначеної активної речовини. Кількість, за наявності, агента, що контролює швидкість, варіює залежно від конкретного використовуваного агента, що контролює швидкість, направлених характеристик вивільнення, рівня й характеру будь-яких наповнювачів і добавок, які є присутніми в ядрі таблетки і т. д. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад додатково містить зв'язуючу речовину. Необмежуючі приклади зазначеної речовини включають водорозчинні цукри і цукрові спирти, такі як лактоза, сахароза, глюкоза, сорбіт, маніт і т. д. У одному з варіантів зазначена зв'язуюча речовина являє собою лактозу. Лактоза комерційно доступна в ряді різних сортів у залежності (у тому числі) від використовуваного способу виробництва, від якого залежить діапазон розмірів часток, розподіл часток за розмірами і т.д. Приклади лактози включають, але не обмежуються ними, безводну лактозу, лактозу, отриману з моногідрату альфа-лактози, агломеровану лактозу, гранульовану лактозу, кристалічну лактозу, кристалічну, просіяну ® ® ® лактозу (наприклад, ПризмаЛак (PrismaLac ), такий як ПризмаЛак 40), кристалічну, абразивну ® ® ® ® ® лактозу (наприклад, ГрануЛак (GranuLac ), такий як ГрануЛак 70, ГрануЛак 140, ГрануЛак ® ® 200, ГрануЛак 230 і ГрануЛак 400), покращену лактозу, агломеровану лактозу (наприклад, ® ® ® ® ® Таблетоза (Tablettose ), така як Таблетоза 70, Таблетоза 80 і Таблетоза 100), покращену ® ® ® ® лактозу, висушену розпиленням лактозу (ФлоуЛак (FlowLac ), такий як ФлоуЛак 90 і ФлоуЛак ® 100). Лактоза доступна, наприклад, від Meggle Pharma під торгівельними назвами ПризмаЛак , ® ® ® ® ® ® ® КапсуЛак (Capsulac ), такий як КапсуЛак 60, СашеЛак (SacheLac ), СфероЛак (SpheroLac ), ® ® ® ® ® ® ® ІнгаЛак (Inhalac ), ГрануЛак , такий як ГрануЛак 70, ГрануЛак 140, ГрануЛак 200, ГрануЛак ® ® ® ® ® ® 230 і ГрануЛак 400, СорбоЛак (SorboLac ), Таблетоза , така як Таблетоза 70, Таблетоза 80 ® ® ® ® ® і Таблетоза 100, ФлоуЛак (FlowLac ), такий як ФлоуЛак 90 і ФлоуЛак 100. Відповідно до одного з аспектів лактоза являє собою агломеровану лактозу. Відповідно до іншого аспекту лактоза являє собою висушену розпиленням лактозу. Відповідно до іншого аспекту лактоза являє собою абразивну лактозу. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 40 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 4-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-55 мас. % зв'язуючої речовини. і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 40 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 15-50 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 5-30 мас. % зв'язуючої речовини, і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас. % зв'язуючої речовини, і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 35 мас. % до 55 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 40-60 мас. % зв'язуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: 14 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i) від 40 мас. % до 50 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 45-55 мас. % зв’язуючої речовини. і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 42 мас. % до 48 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-5,5 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 45-52 мас. % зв’язуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас. % зв’язуючої речовини; iv) 0,15-0,7 мас. % змащуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. і можливо 0,05-0,25 мас. % агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 35 мас. % до 55 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 40-60 мас. % зв’язуючої речовини; iv) 0,15-0,7 мас. % змащуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. і можливо 0,05-0,25 мас. % агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 40 мас. % до 50 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 45-55 мас. % зв’язуючої речовини; iv) 0,15-0,7 мас. % змащуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. і можливо 0,05-0,25 мас. % агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 42 мас. % до 48 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(C1C5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(C1-C5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину; ii) 3-5,5 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 45-52 мас. % зв’язуючої речовини; iv) 0,2-0,5 мас. % змащуючої речовини; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. і можливо 0,05-0,2 мас. % агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 35-65 мас. % лактози; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 35 мас. % до 55 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 40-60 мас. % лактози; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: 15 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55i) від 40 мас. % до 50 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 45-55 мас. % лактози; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 42 мас. % до 48 мас. % диметилфумарату; ii) 3-5,5 мас. % ГПЦ; iii) 45-52 мас. % лактози; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 35-65 мас. % лактози; iv) 0,15-0,7 мас. % стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. % діоксиду кремнію; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 35 мас. % до 55 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 40-60 мас. % лактози; iv) 0,15-0,7 мас. % стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. % діоксиду кремнію; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 40 мас. % до 50 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % ГПЦ; iii) 45-55 мас. % лактози; iv) 0,15-0,7 мас. % стеарату магнію; і можливо 0,05-0,25 мас. % діоксиду кремнію; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: i) від 42 мас. % до 48 мас. % диметилфумарату; ii) 3-5,5 мас. % ГПЦ; iii) 45-52 мас. % лактози; iv) 0,2-0,5 мас. % стеарату магнію; і можливо 0,05-0,2 мас. % діоксиду кремнію; і ентеросолюбільне покриття, як визначено вище. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить: A) ядро таблетки, яке складається з: i) від 30 до 60 мас. % диметилфумарату як активної речовини, яка має розподіл часток за розмірами такий, що 0-5 % часток мають розмір > 500 мкм і 45-53 % часток мають розмір > 250 мкм, і 7-15 % часток мають розмір 500 мкм і 45-53 % часток мають розмір > 250 мкм, і 7-15 % часток мають розмір 500 мкм і 45-53 % часток мають розмір > 250 мкм, і 7-15 % часток мають розмір 500 мкм і 45-53 % часток мають розмір > 250 мкм, і 7-15 % часток мають розмір 500 мкм і 42-59 % часток мають розмір > 250 мкм, і 3-12 % часток мають розмір 500 мкм і 42-59 % часток мають розмір > 250 мкм, і 3-12 % часток мають розмір 500 мкм і 42-59 % часток мають розмір > 250 мкм, і 3-12 % часток мають розмір 500 мкм і 42-59 % часток мають розмір > 250 мкм, і 3-12 % часток мають розмір 500 мкм і 40-65 % часток мають розмір > 250 мкм, і 2-10 % часток мають розмір 500 мкм і 40-65 % часток мають розмір > 250 мкм, і 2-10 % часток мають розмір 500 мкм і 40-65 % часток мають розмір > 250 мкм, і 2-10 % часток мають розмір 500 мкм і 40-65 % часток мають розмір > 250 мкм, і 2-10 % часток мають розмір < 100 мкм; ii) 3-5,5 мас. % ГПЦ; iii) 45-52 мас. % лактози; iv) 0,2-0,5 мас. % стеарату магнію й 0,05-0,2 мас. % діоксиду кремнію; і B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом додатково містить одну або більше змащуючих речовин. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом додатково містить один або більше агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом додатково містить одну або більше змащуючих речовин і один або більше агентів, що контролюють текучість. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом додатково містить фармацевтично прийнятні наповнювачі й добавки, обрані з групи, яка включає змащуючі речовини, речовини, що сприяють ковзанню, розпушувачі, агенти, що контролюють текучість, солюбілізатори, агенти, що регулюють рН, поверхнево-активні речовини й емульгатори. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом виготовляють без застосування розпушувача. Деякі склади згідно з даним винаходом демонструють двофазні характеристики розчинення in vitro, при цьому вивільнення АФІ, такого як диметилфумарат, протікає повільніше в кислому середовищі в перші дві години на приладі для розчинення USP і швидше, як тільки середовище для розчинення змінюють до рН 6,8, незважаючи на те,що розчинність АФІ може бути однаковою в кислому і лужному середовищі. Таким чином, для лікарських засобів, для яких є необхідним відносно низький вплив на шлунок, але в той же час є необхідним вивільнення/абсорбція в тонкому кишечнику, можна буде обмежувати вплив АФІ на шлунок і в той же час оптимізувати вплив АФІ на тонкий кишечник. У одному з варіантів реалізації характеристики розчинення in vitro складу є двофазними, тобто вивільнення АФІ протікає 18 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 повільніше в кислому середовищі в перші дві години на приладі для розчинення USP і швидше, як тільки середовище для розчинення змінюють до рН 6,8. Швидкість розчинення in vitro описує, як кількість АФІ, що вивільняється і що міститься в складі згідно з даним винаходом, - при піддаванні тесту на розчинність in vitro - змінюється з часом. Більш висока/швидка швидкість розчинення in vitro означає, що більша кількість АФІ вивільняється протягом певного періоду часу, і більш низька/повільна швидкість розчинення in vitro означає, що менша кількість АФІ вивільняється протягом того ж періоду часу - при піддаванні однаковим умовам тестування розчинення in vitro. У одному з варіантів реалізації даного винаходу в тесті на розчинність in vitro, застосовуваному для визначення швидкості розчинення in vitro, використовують 0,1 Н соляну кислоту як середовище для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатний буфер із рН 6,8 як середовище для розчинення. У одному з варіантів реалізації даного винаходу швидкість розчинення in vitro АФІ, який міститься в непокритому ентеросолюбільним покриттям складі згідно з даним винаходом, - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - вище в зазначеної буферній (pН 6,8) фазі в порівнянні з кислотною фазою (0,1 Н соляна кислота як середовище для розчинення) тесту на розчинність in vitro, наприклад, щонайменше на 10 % вище, наприклад, щонайменше на 20 % вище, наприклад, щонайменше на 30 % вище, наприклад, щонайменше на 40 % вище, наприклад, щонайменше на 50 % вище, наприклад, щонайменше на 60 % вище, наприклад, щонайменше на 70 % вище, наприклад, щонайменше на 80 % вище, наприклад, щонайменше на 90 % вище, наприклад, щонайменше на 100 % вище, наприклад, щонайменше на 125 % вище, наприклад, щонайменше на 150 % вище, наприклад, щонайменше на 200 % вище, наприклад, щонайменше на 250 % вище, наприклад, щонайменше на 300 % вище, наприклад, щонайменше на 350 % вище, наприклад, щонайменше на 400 % вище в буферній (pН 6,8) фазі в порівнянні з кислотною фазою (0,1 Н соляна кислота як середовище для розчинення) тесту на розчинність in vitro. У одному з варіантів реалізації порівняння проводять між швидкістю розчинення in vitro протягом першої години тесту (між часом = 0 і часом = 1 година) і швидкістю розчинення in vitro на 3 годині (між часом = 2 години і часом = 3 години) тесту. У іншому варіанті реалізації порівняння проводять між швидкістю розчинення in vitro протягом перших двох годин тесту (між часом = 0 і часом = 2 години) і швидкістю розчинення in vitro на 3 годині (між часом = 2 години і часом = 3 години) тесту. У іншому варіанті реалізації порівняння проводять між швидкістю розчинення in vitro протягом перших двох годин тесту (між часом = 0 і часом = 2 години) і швидкістю розчинення in vitro у наступні 2 години (між часом = 2 години й часом = 4 години) тесту. У іншому варіанті реалізації порівняння проводять між швидкістю розчинення in vitro протягом першої години тесту (між часом = 0 і часом = 1 година) і швидкістю розчинення in vitro між часом = 2 години і часом = 2,5 години тесту. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом додатково містить одну або більше оболонок. У одному з варіантів реалізації даного винаходу зазначену одну або більше оболонок додають для покращення стабільності й характеристик ковтання таблеток або для відстрочення вивільнення АФІ. У одному з варіантів реалізації зазначені покриття являють собою плівкові покриття і/або ентеросолюбільні покриття. Плівкове покриття може покращувати характеристики ковтання, а також стабільність, і також може знижувати ризик сублімації активного фармацевтичного компонента. Крім того, плівкове покриття може покращувати аспект безпеки поводження з таблетками. Плівкове покриття з ентеросолюбільним покриттям, що лежить вище, або ентеросолюбільне покриття саме по собі може мати переваги, схожі з перерахованими вище для плівкового покриття. Однак крім того, активний фармацевтичний компонент може не вивільнятися в кислому середовищі шлунка, яке потенційно захищає слизову оболонку шлунка від подразнення, якщо АФІ має подразливу дію стосовно слизової оболонки шлунка. Згідно з винаходом зазначене покриття являє собою ентеросолюбільне покриття. Речовини ентеросолюбільного покриття можуть бути обрані з будь-якого ряду комерційно ® доступних речовин покриття. Необмежуючі приклади зазначених речовин включають Еудрагіт ® ® ® (Eudragit ) E, L, S, L30D55, Коллікоат (Kollicoat ) 30D, ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат і фталат гіпромелози. Згідно з винаходом зазначене ентеросолюбільне покриття наносять на рівні, що становить приблизно 1,5-3,5 мас.% від маси ядра, такому як приблизно 2,0-3,5 мас.% від маси ядра, такому як приблизно 2-3 мас.% від маси ядра. 19 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ентеросолюбільне покриття являє собою відомий підхід для попередження або мінімізації вивільнення лікарського засобу в шлунку і забезпечення вивільнення в тонкому кишечнику. Зазначені ентеросолюбільні полімерні покриття діють за принципом залежної від рН розчинності: нерозчинні в умовах низького рН шлунка, але розчинні в близькому до нейтрального за pН середовищі проксимального тонкого кишечника, який має рН у діапазоні 56. Для лікарських засобів, для яких є необхідною абсорбція в тонкому кишечнику, залишається відкритим тільки вузьке «вікно» вивільнення, таке як приблизно 5 годин, таке як приблизно 4 години, таке як приблизно 3 години, таке як приблизно 2,5 години, таке як приблизно 2 години між солюбілізацією ентеросолюбільного покриття й вивільненням АФІ зі складу. У деяких варіантах реалізації даного винаходу було виявлено, що швидка солюбілізація ентеросолюбільного покриття можлива шляхом нанесення відносно тонкого покриття при як і раніше несподіваному отриманні необхідного захисту від кислого середовища шлунка, як, наприклад, показано - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом 2 годин - менше 10 %, наприклад, менше 5 %, наприклад, менше 2 %, наприклад, приблизно 0 % вивільненням ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти in ® vivo демонструє більш ранній початок вивільнення, ніж склад Фумадерм відомого рівня техніки, наприклад, щонайменше на 20 хвилин, щонайменше на 30 хвилин, щонайменше на 40 хвилин, щонайменше на 50 хвилин, щонайменше на 60 хвилин, щонайменше на 70 хвилин, щонайменше на 80 хвилин, щонайменше на 90 хвилин, щонайменше на 100 хвилин, ® щонайменше на 110 хвилин або щонайменше на 120 хвилин раніше, ніж Фумадерм натщесерце. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить ентеросолюбільне покриття, і вивільнення ефіру фумарової кислоти in vivo демонструє більш ® ранній початок вивільнення, ніж склад Фумадерм відомого рівня техніки, наприклад, щонайменше на 20 хвилин, щонайменше на 30 хвилин, щонайменше на 40 хвилин, щонайменше на 50 хвилин, щонайменше на 60 хвилин, щонайменше на 70 хвилин, щонайменше на 80 хвилин, щонайменше на 90 хвилин, щонайменше на 100 хвилин, ® щонайменше на 110 хвилин або щонайменше на 120 хвилин раніше, ніж Фумадерм натщесерце. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти in vivo демонструє різницю в часі, яка складає від 15 хвилин до 2 годин натщесерце, таку як різниця в часі, яка складає не більше 120 хвилин, не більше 110 хвилин, не більше 100 хвилин, не більше 90 хвилин, не більше 80 хвилин, не більше 70 хвилин, не більше 60 хвилин, не більше 50 хвилин, не більше 40 хвилин, не більше 30 хвилин, не більше 20 хвилин або не більше 15 хвилин натщесерце. У одному з варіантів реалізації даного винаходу склад згідно з даним винаходом містить ентеросолюбільне покриття, і вивільнення ефіру фумарової кислоти in vivo демонструє різницю в часі, яка складає від 15 хвилин до 2 годин натщесерце, таку як різниця в часі, яка складає не більше 120 хвилин, не більше 110 хвилин, не більше 100 хвилин, не більше 90 хвилин, не більше 80 хвилин, не більше 70 хвилин, не більше 60 хвилин, не більше 50 хвилин, не більше 40 хвилин, не більше 30 хвилин, не більше 20 хвилин або не більше 15 хвилин натщесерце. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тестувивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 50 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища 20 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється не більш приблизно 98 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, яка міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 60 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 50 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 40 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 30 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 20 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 10 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. %, наприклад, приблизно 0 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 20 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 25 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 60 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. %, наприклад, від приблизно 0 мас. % до приблизно 10 мас. %, або, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. %, або, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. % або, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. %, або, наприклад, від приблизно 55 мас. % до приблизно 75 мас. %, або, наприклад, від приблизно 65 мас. % до приблизно 85 мас. %, або, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 80 мас. %, або, наприклад, від приблизно 75 мас. % до приблизно 95 мас. %, або, наприклад, від приблизно 85 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 1 мас. % до приблизно 25 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 25 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 25 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. 21 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 1 мас. % до приблизно 25 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 75 мас. %, наприклад, від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. % або, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. %, або, наприклад, від приблизно 55 мас. % до приблизно 75 мас. %, або, наприклад, від приблизно 65 мас. % до приблизно 85 мас. %, або, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 80 мас. %, або, наприклад, від приблизно 75 мас. % до приблизно 95 мас. %, або, наприклад, від приблизно 85 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 30 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 30 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 30 мас. % до приблизно 90 мас. %, наприклад, від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % або, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 80 мас. %, або, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 40 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 60 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 70 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 80 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 90 мас. % до приблизно 98 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: 22 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 100 мас. %, наприклад, від приблизно 35 мас. % до приблизно 98 мас. %, наприклад, від приблизно 50 мас. % до приблизно 70 мас. % або, наприклад, від приблизно 85 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється не більше, ніж приблизно 95 мас. %, наприклад, не більше, ніж приблизно 90 мас. %, наприклад, не більше, ніж приблизно 70 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 70 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 70 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 55 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 60 мас. % до приблизно 80 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 55 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 60 мас. % до приблизно 80 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і 23 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 60 мас. % до приблизно 85 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 95 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 85 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 60 мас. % до приблизно 85 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 85 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 35 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 55 мас. % до приблизно 80 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 90 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 80 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 10 мас. % до приблизно 30 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 40 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 10 мас. % до приблизно 30 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і 24 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 15 мас. % до приблизно 40 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 6 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 75 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 25 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 10 мас. % до приблизно 30 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 40 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 25 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 10 мас. % до приблизно 30 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 40 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 2 мас. % до приблизно 20 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 20 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 25 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - відбувається таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі, і протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 2 мас. % до приблизно 20 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 3,5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 20 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 5 мас. % до приблизно 25 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі; і протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 10 мас. % до приблизно 30 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в складі. У одному з варіантів реалізації даного винаходу вивільнення має кінетичні характеристики вивільнення нульового порядку, першого порядку або з квадратним коренем (Хігучі). 25 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У іншому варіанті реалізації вивільнення in vitro має комбінацію кінетичних характеристик вивільнення нульового порядку, першого порядку і з квадратним коренем (Хігучі), наприклад, комбінацією характеристик вивільнення in vitro нульового й першого порядку. Різні кінетичні моделі, такі як нульового порядку (1), першого порядку (2), квадратного кореня (рівняння Хігучі) (3), можуть бути застосовані для пояснення кінетики вивільнення лікарського засобу. 1: Mt = M0 + k0*t 2: ln Mt = ln М + k1*t 1/2 3: Mt = M0 + k*t У даних рівняннях Mt являє собою загальну кількість лікарського засобу, який вивільняється в який-небудь певний момент часу, і M0 являє собою дозу активної речовини, включеної в фармацевтичну композицію. k 0, k1 і kн являють собою константи швидкості для рівняння нульового порядку, першого порядку і рівняння Хігучі відповідно. Один із аспектів даного винаходу відноситься до характеристик вивільнення розчинення нульового порядку. Інший аспект відноситься до характеристик вивільнення розчинення першого порядку. Інший аспект відноситься до характеристик вивільнення розчинення з квадратним коренем (рівняння Хігучі). Активна речовина в складі згідно з даним винаходом являє собою будь-який ефір фумарової кислоти. У одному з варіантів реалізації даного винаходу ефір фумарової кислоти переважно обраний із групи, якаскладається з диметилфумарату, диетилфумарату, дипропілфумарату, дибутилфумарату, дипентилфумарату, метилетилфумарату, метилпропілфумарату, метилбутилфумарату, метилпентилфумарату, монометилфумарату, моноетилфумарату, монопропілфумарату, монобутилфумарату і монопентилфумарату, включаючи фармацевтично прийнятні солі зазначених речовин. Фармацевтично прийнятні солі зазначених речовин включають солі металів, такі як сіль, обрана з солей лужних металів і солей лужноземельних металів, які включають солі натрію, калію, кальцію, магнію, стронцію або цинку, солі амінокислот і т.д. У іншому варіанті реалізації даного винаходу ефір фумарової кислоти присутній у формі моносахаридного ефіру, такого як, наприклад, описаний у EP06753340.6. У іншому варіанті реалізації даного винаходу ефір фумарової кислоти присутній у формі солі амінокислоти. Амінокислота може являти собою амінокислоту, що зустрічається в природі, таку як гліцин, аланін, валін, норвалін, ізовалін, лейцин, норлейцин, ізолейцин, метіонін, фенілаланін, триптофан, серин, треонін, цистеїн, пеніциламін, тирозин, аспарагін, глутамін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, орнітин, лізин, аргінін, гістидин, пролін, 4гідроксипролін і піпеколінова кислота. У конкретному варіанті реалізації даного винаходу ефір фумарової кислоти являє собою моно-(С1-С5)-алкілефір фумарової кислоти, присутній у формі фармацевтично прийнятної солі. Підходящі солі являють собою, наприклад, солі металів, такі як сіль, обрана з солей лужних металів і солей лужноземельних металів, які включають сіль натрію, калію, кальцію, магнію, стронцію або цинку. Термін (С1-С5)-алкіл відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка містить від одного до п'яти атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1бутил, 2-бутил, 2-пропіл, 1-пропіл і пентил. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом містить диметилфумарат як активну речовину. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом містить монометилфумарат як активну речовину, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом містить монометилфумарат як активну речовину, можливо в формі солі амінокислоти. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом по суті складається з диметилфумарату як активної речовини. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом складається з диметилфумарату як активної речовини. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом по суті складається з монометилфумарату як активної речовини, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль. 26 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом складається з монометилфумарату як активної речовини, можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом містить диметилфумарат і монометилфумарат (можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активні речовини в масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом по суті складається з диметилфумарату і монометилфумарату (можливо у формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активних речовин у масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1. У іншому варіанті реалізації склад згідно з даним винаходом складається з диметилфумарату і монометилфумарату (можливо в формі фармацевтично прийнятної солі, як наприклад, його натрієва, калієва, кальцієва, магнієва, стронцієва і/або цинкова сіль) як активних речовин у масовому співвідношенні від приблизно 1:10 до приблизно 10:1. У одному з варіантів реалізації склад згідно з даним винаходом призначений для введення один, два або три рази на добу. У одному з варіантів реалізації зазначений склад призначений для введення один раз на добу. У одному з варіантів реалізації зазначений склад призначений для введення два рази на добу. Добова доза фармацевтичного складу з контрольованим вивільненням згідно з даним винаходом, яку вводять для лікування пацієнта, залежить від ряду факторів, серед яких включені без обмеження маса і вік, і першопричини стану або захворювання, що виліковується, і її визначення перебуває в рамках компетенції лікаря. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу добова доза може становити, наприклад, від 200 до 400 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 300 до 500 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 400 до 600 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 500 до 700 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 600 до 800 мг активної речовини, що вводяться в однійтрьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 700 до 900 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 800 до 1000 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 900 до 1100 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 1000 до 1200 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 1100 до 1300 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, відповідно до іншого аспекту від 1200 до 1400 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах, і відповідно до ще одного аспекту від 1300 до 2000 мг активної речовини, що вводяться в одній-трьох дозах. Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, який містить: i) від 40 мас. % до 55 мас. % диметилфумарату; ii) 4-6 мас. % гідроксипропілцелюлози; iii) 35-55 мас. % лактози. Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад, який містить: i) від 30 мас. % до 60 мас. % диметилфумарату; ii) 3-6 мас. % гідроксипропілцелюлози; iii) 35-65 мас. % лактози. Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 40-60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 4-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-55 мас. % зв’язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; 27 UA 103844 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до менше, ніж приблизно 10 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад у формі таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 30-60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 3-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-65 мас. % зв’язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення – таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до менше, ніж приблизно 10 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 5 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 70 мас. % до приблизно 100 мас. % загальної кількості ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі. Один із варіантів реалізації даного винаходу являє собою фармацевтичний склад у формі монолітної таблетки з матрицею, що піддається ерозії, який містить: A) ядро таблетки, яке містить: i) 40-60 мас. % одного чи більше ефірів фумарової кислоти, обраних із ди-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти і моно-(С1-С5)алкілефірів фумарової кислоти, або їх фармацевтично прийнятної солі як активну речовину, ii) 4-6 мас. % агента, що контролює швидкість; iii) 35-55 мас. % зв’язуючої речовини; B) ентеросолюбільне покриття в кількості, що становить приблизно 1,5-3,5 мас. % від маси зазначеного ядра; при цьому ерозія зазначеної матриці, що піддається ерозії, призводить до вивільнення ефіру фумарової кислоти - при піддаванні тесту на розчинність in vitro з використанням 0,1 Н соляної кислоти як середовища для розчинення протягом перших 2 годин зазначеного тесту, а потім 0,05 М фосфатного буфера з рН 6,8 як середовища для розчинення - таким чином: протягом перших 2 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 0 мас. % до менше, ніж приблизно 10 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 3 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 20 мас. % до приблизно 75 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або протягом перших 4 годин після початку тесту вивільняється від приблизно 50 мас. % до приблизно 98 мас. % ефіру фумарової кислоти, який міститься в зазначеному складі, і/або 28