Терапевтичний агент проти розладів руху

Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де R означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2H-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома 2 брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та R означає піридил або тетрагідропіраніл. 1 (58) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де R означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. 2 (59) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (58), де R означає піридил. 2 (60) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (58), де R означає тетрагідропіраніл. (61) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де похідна тіазолу, представлена формулою (I), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (IA) (IAA). 20 14 UA 112957 C2 [0042] O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) CH2 NH O N N NH S N O NH ( IM ) O N O ( IQ ) N NH HN O ( IX ) 10 15 O CH3 O H 3C O N O N O N NH S S O O ( IY ) N O NH CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O S N NH S N NH S O N CH2CH3 O N O N ( IT ) ( IV ) S NH O O NH ( IU ) N O O O O NH N ( IS ) S O O O O N O S N O S O O N O O O NH ( IR ) O ( IP ) S O N O O NH O O N S CH3 N O H 3C N O NH S O O ( IO ) O CH3 NH S OCH3 O ( IN ) N O O N O NH S O O ( IL ) O O N N O O N S N O O O O O NH S ( IK ) N O NH S N N O O N CH3 O O NH S ( IJ ) O H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O O O N O NH S S O H 3C CH3 O O N NH ( IG ) O NH N O S O ( IF ) O O O H N NH O O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N S O S N N ( IC ) N S O CH3 O O O O NH S CH3 N O N NH ( IB ) O 5 O N O S O O N ( IZ ) N O O N ( IAA ) [0043] (62) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де розладом руху є екстрапірамідальний синдром. (63) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія. (64) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де розладом руху є побічний ефект терапії L-DOPA та/або агоністом дофаміну. (65) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (64), де побічним ефектом є ускладнення руху. (66) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає феномен виснаження ефекту дози. (67) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає флуктуації увімкнення-вимкнення. (68) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає дискінезію. 15 UA 112957 C2 5 (69) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (68), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби Паркінсона. (70) Сполука представлена будь-якою з наступних формул (IE) - (IAA), або її фармацевтично прийнятна сіль. [0044] O O O N O CH2 NH S O O NH N N NH S N O O O O NH O S ( IM ) S O S O O N O NH HN N N ( IT ) ( IU ) O O CH3 NH S ( IX ) N N O O H 3C O N O N O N O NH NH S CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O N S O NH S ( IV ) S NH N O CH2CH3 O O N N O S O O O ( IS ) NH O O O O O N O S NH S O N O N O NH ( IR ) O O S O ( IQ ) O O S CH3 N ( IP ) N O NH O O O H 3C N O NH N ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH O O O ( IL ) O O N N O O N S N O O N O NH NH S N ( IK ) O N CH3 O N O NH S ( IJ ) O O O N H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O O O O O N O NH S S O H 3C CH3 O O N NH ( IG ) O NH N O S O ( IF ) O H N NH O O ( IE ) O N S O O O O N N N O ( IY ) S O N ( IZ ) O O N ( IAA ) [0045] (71) Комбінація (a) похідної тіазолу, представленої формулою (I), [0046] O N NH R2 O O 10 15 R1 S (I) 1 [0047] де R означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; 2 нижчий алканоїл; та вініл, та R означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (b) L-DOPA та/або агоніста дофаміну, для застосування при лікуванні та/або профілактиці хвороби Паркінсона. (72) Комбінація за (71), де застосування є введення (a) та (b) одночасно або окремо з інтервалом. 16 UA 112957 C2 1 5 10 (73) Комбінація за (71) або (72), де R означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Hпіридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та 2 етокси, та R означає піридил або тетрагідропіраніл. 1 (74) Комбінація за (71) або (72), де R означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. 2 (75) Комбінація за будь-яким з (71) - (74), де R означає піридил. 2 (76) Комбінація за будь-яким з (71) - (74), де R означає тетрагідропіраніл. (77) Комбінація за (71) або (72), де похідна тіазолу, представлена формулою (I), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (IA) - (IAA). [0048] O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) CH2 NH O N N NH S N O O O NH O O O O O O N O NH HN N N ( IT ) ( IU ) O CH3 NH S ( IX ) N N O O H 3C O N O N O N O NH NH S O O ( IY ) N S CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O N O S O NH S CH2CH3 ( IV ) S NH N O O O N N O S O O O ( IS ) NH O O O O O N O S NH S O N O N O NH ( IR ) O O S O ( IQ ) O O O NH N ( IP ) N S CH3 O O O H 3C N O NH S N ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O ( IM ) O O S N ( IL ) N O N N O O O N O NH S NH S N O ( IK ) O N CH3 O N O NH S ( IJ ) O O O N H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O O O O O O N O NH S S O H 3C CH3 O O N NH ( IG ) O NH N O S O ( IF ) O O O H N NH O O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N S O S N N ( IC ) N S O CH3 O O O O NH S CH3 N O N NH ( IB ) O 15 O N O S O O N ( IZ ) N O O N ( IAA ) [0049] (78) Комбінація за будь-яким з (71) - (77), де хвороба Паркінсона знаходиться на прогресуючій стадії. (79) Застосування похідної тіазолу, представленої формулою (I), [0050] 17 UA 112957 C2 O N NH R2 O O 5 10 15 20 R1 S (I) 1 [0051] де R означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; 2 нижчий алканоїл; та вініл, та R означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху. 1 (80) Застосування за (79), де R означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Hпіридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та 2 етокси, та R означає піридил або тетрагідропіраніл. 1 (81) Застосування за (79), де R означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. 2 (82) Застосування за будь-яким з (79) - (81), де R означає піридил. 2 (83) Застосування за будь-яким з (79) - (81), де R означає тетрагідропіраніл. (84) Застосування за (79), де похідна тіазолу, представлена формулою (I), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (IA) - (IAA). 18 UA 112957 C2 [0052] O O N O NH O N O N NH N S O O O ( IA ) CH2 NH O N O N NH S O NH O O S O ( IQ ) O NH HN N O ( IX ) O CH3 O H 3C O N O N O N NH S S O O ( IY ) N O NH CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O S N NH S N NH S O N CH2CH3 O N O NH N ( IT ) ( IV ) S N O O O NH ( IU ) 15 N O O O NH ( IS ) S O O O O O N O S N O S O N O O O NH ( IR ) O ( IP ) S O N O S N O O N O NH CH3 N O H 3C N O NH O O ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O ( IM ) O O S N ( IL ) N O N N O O O O O O NH S O ( IK ) N O NH S N N O O N CH3 O O NH S ( IJ ) O H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O N N O O H 3C CH3 O O NH S NH ( IG ) O N NH N O S O O O NH ( IF ) O O O H N S O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O O N S N N ( IC ) S O NH CH3 O N S 10 NH O O N O O N S CH3 ( IB ) O 5 O N O S O N ( IZ ) N O O N ( IAA ) [0053] (85) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є екстрапірамідальний синдром. (86) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія. (87) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є побічний ефект терапії LDOPA та/або агоністом дофаміну. (88) Застосування за (87), де побічним ефектом є ускладнення руху. (89) Застосування за (88), де ускладнення руху означає феномен виснаження ефекту дози. (90) Застосування за (88), де ускладнення руху означає флуктуації увімкнення-вимкнення. (91) Застосування за (88), де ускладнення руху означає дискінезію. (92) Застосування за будь-яким з (79) - (91), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби Паркінсона. (93) Застосування (a) похідної тіазолу, представленої формулою (I), 19 UA 112957 C2 [0054] O N NH R2 O O 5 10 15 20 R1 S (I) 1 [0055] де R означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; 2 нижчий алканоїл; та вініл, та R означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятної солі, та (b) L-DOPA та/або агоніста дофаміну для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона. (94) Застосування за (93), де агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона є агентом для введення (a) та (b) одночасно або окремо з інтервалом. 1 (95) Застосування за (93) або (94), де R означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро2H-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та 2 етокси, та R означає піридил або тетрагідропіраніл. 1 (96) Агент за (93) або (94), де R означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. 2 (97) Застосування за будь-яким з (93) - (96), де R означає піридил. 2 (98) Застосування за будь-яким з (93) - (96), де R означає тетрагідропіраніл. (99) Застосування за (93) або (94), де похідна тіазолу, представлена формулою (I), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (IA) - (IAA). 20 UA 112957 C2 [0056] O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) CH2 O N N NH S N O O NH O O S O ( IQ ) O NH HN N O ( IX ) 15 O CH3 O H 3C O N O N O N NH S S O O ( IY ) N O NH CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O S N NH S N NH S O N CH2CH3 O N O NH N ( IT ) ( IV ) S N O O O NH ( IU ) 10 N O O O NH ( IS ) S O O O O O N O S N O S O N O O O NH ( IR ) O ( IP ) S O N O S N O O N O NH CH3 N O H 3C N O NH O O ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O ( IM ) O O S N ( IL ) N O N N O O O O O O NH S O ( IK ) N O NH S N N O O N CH3 O O NH S ( IJ ) O H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O O N O NH S S O H 3C CH3 O O N NH ( IG ) O NH N O S O ( IF ) O O O H N NH O O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N S O S N N ( IC ) N S O CH3 O O O NH NH S CH3 N O O N NH ( IB ) O 5 O N O S O O N ( IZ ) N O O N ( IAA ) [0057] (100) Застосування за будь-яким з (93) - (99), де хвороба Паркінсона знаходиться на прогресуючій стадії. Результат винаходу [0058] Даний винахід стосується агента для лікування та/або профілактики розладу руху, що включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт; фармацевтичної композиції, що містить (a) похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль та (b) L-DOPA та/або агоніст дофаміну; агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, що містить (a) похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та (b) L-DOPA та/або агоніст дофаміну у комбінації; набір, що включає (a) перший компонент, що включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та (b) другий компонент, що включає LDOPA та/або агоніст дофаміну; похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль, що має селективну антагоністичну активність до аденозину A2A та є придатною для лікування розладів руху, тощо. Короткий опис фігур [0059] Фіг. 1 показує вплив сполуки (IC) на рівень рухомої нездатності у Тестовому Прикладі 3. Вертикальна вісь показує рівень рухомої нездатності, та горизонтальна вісь показує час (хв.) 21 UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 після введення.  показує комбінацію розчинника та L-DOPA, та λ показує комбінацію сполуки (IC) та L-DOPA. Фіг. 2 показує вплив сполуки (IC) на мінімальну дію (мінімальний рівень рухомої нездатності) у Тестовому Прикладі 3. Вертикальна вісь показує мінімальний рівень рухомої нездатності, та горизонтальна вісь показує дозу L-DOPA.  показує комбінацію розчинника та L-DOPA, та λ показує комбінацію сполуки (IC) та L-DOPA. Шляхи здійснення винаходу [0060] Розладом руху є неврологічний стан, що характеризується розладом контролю руху, таким як недостатність або дефект руху, екстрапірамідальний синдром тощо, гіпермобільність (наприклад, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, тремор, хорея, тремтливий параліч, акатизія, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, замерзання, оціпенілість, постуральна нестійкість, міоклонія, тік або синдром Туретта, постуральний рефлекс тощо) тощо. [0061] Розлад руху у виразі "агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу" означає вищенаведений розлад, та бажано означає, наприклад, розлад контролю руху, такий як екстрапірамідальний синдром тощо, тремор, хорея, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо. Тому, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може лікувати та/або запобігати або зменшувати або пригнічувати ці хвороби та/або симптоми (наприклад, розлад контролю руху, такий як екстрапірамідальний синдром тощо, тремор, хорея, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо, бажано, наприклад, екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо, та більш бажано, екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо). [0062] Розлад руху у виразі "агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу" також включає побічні ефекти терапії L-DOPA та/або агоніста дофаміну (наприклад, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо). Відомо, що хоча L-DOPA забезпечує сильні та швидкі терапевтичні переваги при хворобі Паркінсона, в кінці кінців з'являються сильні та незручні зворотні реакції, включаючи ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо (Marsden et al., "Fluctuat ionsind is ability in хвороба Паркінсона: clinical aspects" In: Marsden, CD, Fahn S., eds. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, p. 96-122 (1982)). Також відомо, що введення L-DOPA самого по собі викликає побічні ефекти, такі як нудота, блювання, анорексія тощо. [0063] Агоніст дофаміну також включає дискінезію. Застосування агоніста дофаміну зазвичай обмежено нейропсихіатричними побічними ефектами, зокрема, галюцинації та психоз. Хоча агоніст дофаміну забезпечує переваги при застосуванні як добавки при лікуванні L-DOPA, контролювати ускладнення руху викликані L-DOPA дуже важко або навіть неможливо, як зазначалось вище (Olanow, Watts and Kollereds., An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinson's Disease: Treatment Guidelines, Neurology 56, Suppl. 5 (2001)). Більш того, відомо що надмірний сон продовж дня пов'язаний з хворобою Паркінсона може загостритись внаслідок прийому L-DOPA та/або агоніста дофаміну (Neurology, vol. 67, p. 853 (2006)). [0064] Побічні ефекти при терапії L-DOPA та/або агоніста дофаміну у даному винаході стосуються вищенаведених побічних ефектів, які з'являються при лікуванні та/або профілактиці хвороби Паркінсона тощо, використовуючи L-DOPA та/або агоніст дофаміну. Наприклад, вони включають ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкненнявимкнення, дискінезія тощо, нудота, блювання, анорексія, галюцинації and psychological симптом, надмірний сон продовж дня, бажано, ускладнення рухуs такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо, тощо. Тобто, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може зменшувати або пригнічувати побічні ефекти, що виникають при введенні L-DOPA та/або агоніста дофаміну, зокрема, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкненнявимкнення, дискінезія тощо, нудота, блювання, анорексія, галюцинації та фізіологічний симптом, або надмірний сон продовж дня, бажано, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо, більш бажано, симптоми, такі як феномен виснаження ефекту дози, дискінезія тощо. [0065] З розвитком хвороби Паркінсона все більше дофамін клітин помирають, а клітини, що залишаються не можуть зберігати достатню кількість дофаміну, щоб підтримувати його переваги при лікування L-DOPA та/або агоністом дофаміну. В результаті, тривалість дії кожної 22 UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дози знижується та пацієнти потребують більші або частіші дози. Через 2 – 5 років, приблизно 50-75 % пацієнтів відчувають відхилення у своїй відповіді на L-DOPA, наприклад, у тривалості часу увімкнення тощо. Поряд з відхиленнями, у пацієнтів розвивається феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія (мимовільний рух) тощо що супроводжують відхилення протягом активності. Тому, продовження терапії L-DOPA та/або агоніста дофаміну може бути ускладнене внаслідок появи таких побічних ефектів тощо. Тому, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може продовжити час ефективності лікування L-DOPA та/або агоністом дофаміну шляхом зменшення або пригнічення вищевказаних побічних ефектів. Зокрема, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може ефективно пригнічувати феномен виснаження ефекту дози тощо, що є проблематичним у терапії L-DOPA пацієнтів з хворобою Паркінсона на розвинутій стадії. [0066] L-DOPA використана для вищенаведеної терапії L-DOPA та/або агоніста дофаміну може містити L-DOPA або її сіль, гідрат, пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, та їх приклади включають лікарські форми, що містять їх як активний інгредієнт тощо. Приклади наявних на ринку продуктів включають Menesit (зареєстрована торгова марка), EC Doparl (зареєстрована торгова марка), Doparl (зареєстрована торгова марка), Madopar (зареєстрована торгова марка) тощо. Агоніст дофаміну може містити агоніст дофаміну або його сіль, гідрат, пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, та приклади їх приклади включають лікарські форми, що містять праміпексол, таліпексол, ропінірол, каберголін, перголід тощо, або гідрохлорид, мезилат або пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, тощо. Приклади наявних на ринку продуктів включають Domin (зареєстрована торгова марка), Permax (зареєстрована торгова марка), Cabaser (зареєстрована торгова марка) тощо. [0067] Агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона даного винаходу зазвичай включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та L-DOPA та/або агоніст дофаміну у комбінації, та не тільки може зменшувати або пригнічувати кожен симптом хвороби Паркінсона, а також може затримувати розпочаток побічного ефекту, викликаного введенням вищенаведеної L-DOPA та/або агоніста дофаміну (наприклад, феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо) або пригнічувати симптоми. [0068] Далі, сполуку, представлену формулою (I), називають Сполукою (I). На сполуки, що мають інші номери формул, посилаються таким же чином. Визначення кожної групи формули (I) є наступним. Приклади залишку нижчого алкілу нижчого алкілу, нижчий алкокси та нижчий алканоїл включають прямий та розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають метил, етил, пропіл, iзoпропіл, бутил, iзoбутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, iзoпентил, нeoпентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил тощо. [0069] Приклади аралкілу включають аралкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають бензил, фенетил, фенілпропіл, фенілбутил, фенілпентил, фенілгексил, фенілгептил, фенілоктил, фенілноніл, фенілдецил, нафтилметил, нафтилетил, нафтилпропіл, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил, антрилметил, антрилетил тощо. [0070] Приклади арилу включають арил, що містить 6-14 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають феніл, нафтил, азуленіл, антрил тощо. Приклади ароматичної гетероциклічної групи включають 5-членну або 6-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану ароматичну гетероциклічну групу, в якій 3-8-членні кільця є конденсованими, що містять щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, тощо. Їх більш конкретні приклади включають фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, iзоксазоліл, оксадіазолyl, тіазоліл, iзoтіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тріазиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензoтіазоліл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензoтріазоліл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піролопіридиніл, піролопіримідиніл, імідазопіридиніл, пуриніл, хінолініл, iзoхінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалінил, нафтиридиніл, фуро[2,3-b]піридил, 6,7-дигідро-5Hциклопента[b]піридил, 7,8-дигідро-5H-пірано[4,3-b]піридил, 7,8-дигідро-5H-тioпірано[4,3b]піридил тощо. [0071] Приклади ароматичного гетероциклічного алкілу включають групу, де ароматична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Ароматична гетероциклічна група включає групи приведені для вищенаведеної ароматичної гетероциклічної групи, та алкілен включає алкілен, що містить 1-10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, пропілeн, тетрaметилeн, пентaметилeн, гексaметилeн, гептaметилeн, oктaметилeн, нонaметилeн, декaметилeн тощо. Конкретні приклади ароматичного гетероциклічного алкілу 23 UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають піролілметил, піролілетил, тіазолілметил, піридилметил, піридилетил, піримідинілметил, піримідинілетил, індолілметил, бензімідазолілметил тощо. [0072] Приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають групу, де аліфатична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Приклади аліфатичної гетероциклічної групи включають 5-членну або 6-членну моноциклічну аліфатичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану аліфітичну гетероциклічну групу, в якій 3-8-членні кільця конденсовані, що містить щонайменше один атом вибраний з атома азоту, атома кисню, та атома сірки, тощо. Їх більш конкретні приклади включають азирідиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидинo, піперидиніл, азепаніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридил, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піразолініл, оксираніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-2H-піраніл, 5,6-дигідро-2H-піраніл, 5,6-дигідро-2H-піридил, оксазолідиніл, морфоліно, морфолініл, тіоксазолідиніл, тіоморфолініл, 2H-оксазоліл, 2H-тіоксазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, дигідробензофураніл, бензімідазолідиніл, дигідробензоксазоліл, дигідробензoтіоксазоліл, бензoдіоксолініл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, дигідро-2H-хроманіл, дигідро-1Hхроманіл, дигідро-2H-тioхроманіл, дигідро-1H-тioхроманіл, тетрагідрохіноксалінил, тетрагідрохіназолініл, дигідробензoдіоксаніл тощо. Приклади алкілену включають алкілен що містить 1-10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, пропілeн, тетрaметилeн, пентaметилeн, гексaметилeн, гептaметилeн, oктaметилeн, нонaметилeн, декaметилeн тощо. Конкретні приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають 5,6-дигідро-2H-піридилметил, 5,6-дигідро-2H-піридилетил, тетрагідро-2Hпіранілметил, 5,6-дигідро-2H-піранілметил, 5,6-дигідро-2H-піранілетил, морфолінометил, морфоліноетил, піперазинілметил, оксазолідинілметил тощо. [0073] Галоген означає кожен атом фтору, хлору, брому та йоду. Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або використана у даному винаході бажано є сполукою, що має сильну антагоністичну активність проти рецепторів аденозину A2A серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину (наприклад, рецептори аденозину A1, A2A, A2B та A3). Відповідно, Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або використана у даному винаході бажано є сполукою, що має сильну афінність до рецепторів аденозину A2A. Наприклад, сполука бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 50 % або -8 більше при концентрації сполуки 3×10 моль/л, більш бажано є сполукою, що має інгібіторну -8 активність 50 % або більше при концентрації сполуки 1×10 моль/л, більш бажано є сполукою, -9 що має інгібіторну активність 50 % або більше при концентрації сполуки 3×10 моль/л, бажано є -9 сполукою, що має інгібіторну активність 50 % або більше при концентрації сполуки 1×10 моль/л, у тесті на зв'язування рецептору аденозину A2A, показаному у нижченаведеному Тест Прикладі 1. Окрім цього, сполука бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 30 нмоль/л або менше у константі інгібування (значення Ki), більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 10 нмоль/л або менше, більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 3 нмоль/л або менше, ще більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 1 нмоль/л або менше. [0074] Далі, Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або використана у даному винаході бажано є сполукою, що має селективну афінність до рецепторів аденозину A2A серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину. Наприклад, сполука, що має вищу афінність до рецепторів аденозину A2A ніж до рецепторів аденозину A1 є бажаною. Зокрема, наприклад, сполукою бажано є сполука, що має афінність в 5 разів або більше, більш бажано в 10 разів або більше, більш бажано в 50 разів або більше, більш бажано в 100 разів або більше, найбільш бажано в 500 разів або більше до рецепторів аденозину A2A ніж до рецепторів аденозину A1. [0075] Афінність до рецепторів аденозину можна визначити звичайним способом, наприклад, за способом Тест Прикладу 1 згаданого нижче, або способами, описаними у, наприклад, документі [наприклад, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), p. 1645 (1996) тощо]. 1 [0076] Зокрема, Сполука (I) бажано є сполукою, де R означає феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов'язково заміщеного C1-6алкокси або морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; піридил необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов'язково заміщеного C1-6-алкокси або морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; піримідиніл необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов'язково заміщеного C1-6-алкокси або 24 UA 112957 C2 5 10 15 морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; 5,6-дигідро-2H-піридилметил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси; 2,3,4,5тетрагідропіранілокси; піроліл; індоліл; оксазолопіридил; хіноліл; 1H-3,4-дигідропіранопіридиніл; 1H-3,4-дигідротioпіранопіридиніл; циклопентапіридил; або піридилметил, 1 більш бажано сполука, де R означає феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піридин, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піримідиніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро2H-піридилметил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси, 1 більш бажано сполука, де R означає піридин, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро-2H-піридилметил; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси. Більш зокрема, Сполука (I) бажано представлена, наприклад, сполуками наступних формул (IA) - (IAA), тощо. [0077] O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) O N O S O O CH2 O N O N NH S O O NH O O O O N O N NH HN N ( IT ) O CH3 NH S ( IX ) N N O O H 3C O N O N N NH S O ( IZ ) 25 O O NH O ( IY ) N S CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O N O S O NH S CH2CH3 O ( IV ) S NH N O NH ( IU ) N N O O O O O ( IS ) S O O O O N O S NH S O O N O N O NH ( IR ) O O S O ( IQ ) O O S CH3 O N ( IP ) N O NH O O O H3C N O NH S N ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O ( IM ) O O S N ( IL ) N O N N O O O O O NH S O ( IK ) N O NH S N N O O N CH3 O O NH S ( IJ ) O H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O N N O O H 3C CH3 O O NH S NH ( IG ) O N NH N O S O O O NH ( IF ) O O O H N S O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N S O S N N ( IC ) N S O CH3 O O O NH NH S CH3 N O N NH ( IB ) O O N N O O ( IAA ) N UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0078] Фармацевтично прийнятні солі Сполуки (I) включають, наприклад, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, солі металів, солі амонію, органічні аміно-адитивні солі, амінокислотно-адитивні солі, тощо. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі Сполуки (I) включають, наприклад, неорганічні кислотні солі, такі як гідрохлорид, гідробромат, нітрат, сульфат, та фосфат; органічні кислотні солі, такі як ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат та метансульфонат, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей металів включають солі лужних металів, такі як натрієва сіль та калієва сіль; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; сіль алюмінію; сіль цинку, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей амонію включають солі амонію, тетрaметиламонію, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних органічних аміно-адитивних солей включають адитивні солі морфоліну, піперидину, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних амінокислотноадитивних солей включають адитивні солі лізину, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, тощо. [0079] Сполуку (I) одержують за відомим способом, наприклад, способом, описаним у WO 2005/063743 тощо. [0080] 1 2 [0081] де R та R є такими як визначено вище, та X є атомом хлору, атомом брому тощо. Зокрема, як показано у вищенаведеній формулі, Сполуку (I) одержують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Ia), описаної у WO 2005/063743 з бажано 0,5-5 еквівалентами сполуки (Ib) у розчиннику, такому як метанол, дихлорметан, хлороформ, толуол, етилацетат, ацетонітрил, тетрагідрофуран (THF), N, N-диметилформамід (DMF), N, N-диметилацетамід (DMA), піридин, вода, або суміші таких розчинників тощо, бажано у присутності 1-5 еквівалентів конденсувального агента, такого як 1,3-дициклогексанкарбодіімід (DCC), 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) гідрохлорид тощо, у разі потреби, у присутності бажано 1-5 еквівалентів 1-гідроксибензoтраізолу (HOBt) монoгідрату, 4-диметиламінопіридину (DMAP) тощо, при температурі між -20C та температурою кипіння використаного розчинника, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. [0082] Альтернативно, Сполуку (I) також отримують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Ia) описаної у WO 2005/063743 з бажано 1-10 еквівалентами сполуки (Ic) без розчинника або у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, толуол, етилацетат, ацетонітрил, THF, DMF, DMA, піридин тощо, у разі потреби, у присутності бажано 1-10 еквівалентів основи, такої як карбонат калію, триетиламін, 4-диметиламінопіридин (DMAP) тощо, при температурі між -20C та 150C, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. [0083] Сполука (I) може існувати як стереоізомери, такі як геометричні ізомери або оптичні ізомери або таутомери. Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу включає всі можливі ізомери та їх суміші. Всі можливі ізомери та їх суміші застосовують як агент для лікування та/або профілактики розладу руху, фармацевтичну композицію, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, спосіб для лікування та/або профілактики розладу руху, спосіб для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінацію, застосовують для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху та застосовують для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу. [0084] Для отримання солі Сполуки (I), коли Сполуку (I) одержують в формі солі, її очищають як таку. Також, коли сполуку одержують у вільній формі, сполуку можна розчинити або суспендувати у придатному розчиннику, після чого додають кислоту або основу з утворення солі. Потім, отриману сіль можна виділити або очистити. Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть існувати у формі аддукту з водою або різними розчинниками. Такий аддукт також є включеним у похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль даного винаходу, та застосовують як агент для лікування та/або профілактики розладу руху, фармацевтичну композицію, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, спосіб для лікування та/або профілактики розладу руху, спосіб для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінацію, застосування 26 UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу. [0085] L-DOPA, використана для фармацевтичної композиції, агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набору, способу для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінації та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу може містити як активний інгредієнт, LDOPA або її сіль, гідрат, пролікарську форму тощо та застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Таку L-DOPA одержують, наприклад, як комерційно наявний продукт, або одержують за відомим способом. Конкретні приклади комерційно наявного продукту включають Menesit (зареєстрована торгова марка), EC Doparl (зареєстрована торгова марка), Doparl (зареєстрована торгова марка), Madopar (зареєстрована торгова марка) тощо. [0086] Агоніст дофаміну, використаний для фармацевтичної композиції, агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набору, способу для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінації та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу може містити як активний інгредієнт агоніст дофаміну або його сіль, гідрат, пролікарську форму тощо застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Їх конкретні приклади включають праміпексол, таліпексол, ропінірол, каберголін, перголід тощо, або гідрохлорид, мезилат, їх пролікарську форму тощо, застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Такий агоніст дофаміну одержують, наприклад, як комерційно наявний продукт, або одержують за відомим способом. Конкретні приклади комерційно наявного продукту включають Domin (зареєстрована торгова марка), Permax (зареєстрована торгова марка), Cabaser (зареєстрована торгова марка) тощо. [0087] Фармацевтична форма для агента для лікування та/або профілактики розладу руху, способу для лікування та/або профілактики розладу руху та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху, даного винаходу містити як активний інгредієнт Сполуку (I) або її фармацевтично прийнятна сіль як саму по собі, так і як суміш з будь-якими іншими терапевтично активними інгредієнтами. Більш того, ці фармацевтичні форми готують шляхом змішування активного інгредієнту з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (наприклад, розбавники, розчинники, наповнювачі, тощо), та після цього обробкою суміші за будь-яким відомим у фармацевтиці способом. [0088] Що стосується шляху введення, то бажано вибрати найбільш ефективний шлях введення для лікування. Приклади шляху введення включають оральне введення та парентеральне введення, наприклад, таке як внутрішньовенне або трансдермальне введення тощо. Приклади лікарської форми включають таблетки, ін'єкції, зовнішні лікарські форми, тощо. Придатні лікарські форми для орального введення, наприклад, таблетки, одержують, використовуючи наповнювачі, такі як лактоза, дезінтегратори, такі як крохмаль, лубриканти, такі як стеарат магнію, або зв'язувальні речовині, такі як гідроксипропілцелюлоза, тощо. [0089] Придатні лікарські форми для парентерального введення, наприклад, ін'єкції, одержують, використовуючи розбавники або розчинники, такі як сольовий розчин, розчин глюкози, або суміш сольового розчину та розчину глюкози, тощо. Лікарська форма, придатна для зовнішньої лікарської форми не є обмеженою та включає, наприклад, мазь, крем, лінімент, лосьйон, катаплазма, пластир, пов'язка тощо. Наприклад, мазь, крем тощо одержують, наприклад, шляхом розчинення або змішування-диспергування активного інгредієнту у основі, такій як медичний вазелін тощо. [0090] Дозування та частота введення Сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі змінюється в залежності від ефективності, дози та/або форми введення, віку та маси тіла пацієнтів, характеристики або важкості симптомів що лікують тощо. Для звичайного орального введення вводять 0,001-1000 мг, бажано 0,05-100 мг одному дорослому за одну або декілька доз на добу. Для парентерального введення, такого як внутрішньовенне введення тощо, зазвичай вводять 0,001-1000 мг, бажано 0,01-100 мг одному дорослому за одну або декілька доз на добу. Для трансдермального введення, зовнішню лікарську форму, що містить 0,00110 % Сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі, зазвичай наносять один або декілька раз на добу. Однак, ці дози та частота введення дуже залежать від вищенаведених умов. [0091] Агент для лікування та/або профілактики розладу руху, спосіб лікування та/або запобігання розладам руху та похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні та/або профілактиці розладів руху даного винаходу, проявляють покращений терапевтичний та/або профілактичний, або зменшуючий та/або пригнічуючий вплив 27 UA 112957 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 на розлад руху, такий як екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо; та побічні ефекти терапії L-DOPA та/або агоніста дофаміну, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо. Зокрема, вони проявляють покращений терапевтичний та/або профілактичний, або зменшуючий та/або пригнічуючий вплив на вищезгадану хворобу, розвинуту при хворобі Паркінсона на розвинутій стадії (наприклад, розлад руху, такий як екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо; та побічні ефекти терапії L-DOPA та/або агоніст дофаміну, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо). [0092] Як згадувалось вище, Сполуку (I) або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з одним або більше іншими фармацевтичними компонентами. Приклади інших фармацевтичних компонентів, використаних у комбінації, включають відомі лікарські засоби, придатні як терапевтичний та/або профілактичний лікарський засіб для хвороби Паркінсона тощо, (Iyaku (Medicine and Drug) Journal, vol. 44, p. 91 (2008)). Зокрема, включеними є, наприклад, COMT інгібітори (наприклад, ентакапон, толкапон тощо), MAO інгібітори (наприклад, селегілін, расагілін тощо) тощо. [0093] Коли Сполуку (I) або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з іншими фармацевтичними компонентам(и), Сполуку (I) або її фармацевтично прийнятну сіль та інший фармацевтичний компонент(и) вводять одночасно або окремо з інтервалом. Дозування залежать від суб'єкта введення, шлях введення, хвороба, та комбінацій фармацевтичного компонента, тощо, та вибирають згідно що використовують у клініці. [0094] (a) Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль та (b) L-DOPA та/або агоніст дофаміну використані для фармацевтичної композиції, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, метод для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінація та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу використовують або вводять як єдину лікарську форму (комбінаційний агент) або як комбінацію більш ніж одної лікарської форми, при умові, що ці лікарські форми формулюють разом з, наприклад, фармацевтично прийнятним носієм щоб містити ці активні інгредієнти. Зокрема, бажаною є комбінація двох або більше лікарські форми. Коли використовують або вводять комбінацію більш ніж однієї лікарської форми, лікарські форми використовують або вводять одночасно або окремо з інтервалом. Бажано, ці лікарські форми використовують у формі, наприклад, таблетки, ін'єкції, зовнішніх лікарських форм тощо. [0095] Співвідношення дозування (маса/маса) (a) Сполука (I) або її фармацевтично прийнятної солі та (b) L-DOPA та/або агоніста дофаміну встановлюють відповідно до комбінації (a) Сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі та (b) використаних L-DOPA та/або агоніста дофаміну, та ефективності (a) Сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі та (b) L-DOPA та/або агоніста дофаміну тощо. Зокрема наприклад, співвідношення становить 1/100000 ((a) Сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі/(b) L-DOPA та/або агоніста дофаміну) - 1000/1, бажано 1/50000-500/1, більш бажано 1/6000-100/1, більш бажано 1/400015/1, більш бажано 1/1000-10/1, найбільш бажано 1/100-10/1. [0096] Ці лікарські форми готують шляхом змішування активного інгредієнту з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (наприклад, розбавники, розчинники, наповнювачі, тощо), та наступної обробки суміші за будь-яким способом відомим у фармацевтиці. Придатні лікарські форми для орального введення, наприклад, таблетки, одержують, використовуючи наповнювачі, такі як лактоза, дезінтегратори, такі як крохмаль, лубриканти, такі як стеарат магнію, зв'язувальні речовині, такі як гідроксипропілцелюлоза тощо. [0097] Придатні лікарські форми для парентерального введення, наприклад, ін'єкції, одержують, використовуючи розбавники або розчинники, такі як сольовий розчин, розчин глюкози, або суміш сольового розчину та розчину глюкози, тощо. Дозована форма для зовнішньої лікарської форми не є обмеженою та включає, наприклад, мазь, крем, лінімент, лосьйон, катаплазму, пластир, пов'язку тощо. Наприклад, мазь, крем тощо одержують, наприклад, розчиненням або змішуванням-диспергуванням активного інгредієнта у основі, такій як медичний вазелін тощо. [0098] При введенні як комбінації більш ніж однієї лікарської форми, наприклад, (a) перший компонент, що містить сполуку (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, та (b) другий компонент, що включає L-DOPA та/або агоніст дофаміну, можуть бути окремо включеними у набір, та можуть вводитись одному й тому ж об'єкту однаково або по різному, одночасно або окремо з інтервалом, використовуючи набір. 28