Азазаміщені спіропохідні

1. Сполука наведеної нижче формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: O Y z X R Q W (11) (21) a200807763 (22) 10.11.2006 (24) 10.05.2011 (86) PCT/JP2006/322911, 10.11.2006 (31) 2005-325808 (32) 10.11.2005 (33) JP (31) 2006-060814 (32) 07.03.2006 (33) JP (46) 10.05.2011, Бюл.№ 9, 2011 р. (72) ДЗИЦУОКА МАКОТО, JP, ЦУКАХАРА ДАІСУКЕ, JP, САТО НАГААКІ, JP (73) БАНІУ ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ЛТД., JP (56) WO2003014083 A1 20.02.2003 WO2005063745 A2 14.07.2005 Translated by Hirosh NAGASE, "Saishin Souyaku Kagaku Jokan" Dai 1 Pan, 15 August, 1998 (15.08.98), pages 273 to 296 WO2005028438 A1 31.03.2005 JP2005529942 A 06.10.2005 WO2004037801 A1 06.05.2004 JP2002529464 A 10.09.2002 2 UA 1 (13) C2 (54) АЗАЗАМІЩЕНІ СПІРОПОХІДНІ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 94433 1 2 50 В означає -N(SO2R )-, -N(COR )-, -N(R ), -О- або С(О)-; 30 40 51 D означає -(C(R )(R ))m2-, -О-, -N(R )- або -C(O)-; m1 і m2, кожний, незалежно означають 0 або 1; 1 2 5 R , R і R , кожний, незалежно означають атом водню, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу; 3 4 30 40 R , R , R і R , кожний, незалежно означають атом водню, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу; 50 51 R і R , кожний, незалежно означають атом водню або нижчу алкільну групу; Q означає метинову групу або атом азоту; R означає групу наведеної нижче формули (II) R7 N R7 N N R8 () () N u t R8 N N ( ) Ca r R7 , R6 (II-3) (II-2) (II-1) R7 R7 N N N або R6 (II-4) N R6 (II-5) (II) 6 (де R означає атом водню або нижчу алкільну 7 8 групу; R і R , кожний, незалежно означають нижчу алкільну групу, циклоалкільну групу, аралкільну 7 8 групу, гетероарилалкільну групу; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членну азотовмісну аліфатичну гетероци7 а клічну групу; або R разом з С і атомом азоту, до якого він приєднаний, утворює 4-8-членну азотовмісну аліфатичну гетероциклічну групу; група N () N N t , або у формулах (ІІ-2), (ІІ-4) і (II-5) означає 4-8-членну азотовмісну аліфатичну гетероциклічну групу; r означає 0-2; t означає 0 або 1; u означає 0 або 1; але t+u=1); і будь-який атом водню у формулі (II) може мати замісник, вибраний з групи, що включає нижчу алкільну групу (нижча алкільна група може бути заміщена атомом галогену, оксогрупою або алкоксильною групою), циклоалкільну групу, гідроксильну групу, алкоксильну групу (алкоксильна група може бути заміщена атомом галогену) і атом галогену], і де група замісників  включає наведені нижче замісники: група замісників : атом галогену, гідроксильна група, нижча алкільна група (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), циклоалкільна група (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), алкоксильна група (дана група може бути заміщена циклоалкільною групою, атомом галогену або гідроксильною групою), аміногрупа, ціаногрупа, моно- або дизаміщена нижча алкіламіногрупа, формільна група, алканоїльна група, моно- або дизаміщена нижча алкілкарбамоїльна група, арилкар 4 бамоїльна група, гетероарилкарбамоїльна група, арилалкілкарбамоїльна група, гетероарилалкілкарбамоїльна група, нижча алкілсульфонільна група, нижча алкілтіогрупа, арилоксикарбоніламіногрупа, арилалкілоксикарбоніламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, алканоїламіногрупа, арилкарбоніламіногрупа, арилалкілкарбонільна група, нижча алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, нижча алкілсульфамоїльна група, арилсульфамоїльна група, арильна група, арилоксигрупа, гетероарильна група, аралкільна група і аралкілоксигрупа. 2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій 1 або 2 елементи X, Y, Z і W означають атом азоту. 3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій 1 елемент X, Y, Z і W означає атом азоту. 4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій Q означає метинову групу. 5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 5 за п. 1, в якій А означає -О- або -N(R )-, В означає 30 40 -С(О)-, D означає -(C(R )(R ))m2- і m2 означає 0 або 1. 6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій А означає -С(О)-, В означає -О- або 50 30 40 N(R )-, D означає -(C(R )(R )m2- і m2 означає 0 або 1. 7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 3 4 за п. 1, в якій А означає -(C(R )(R ))m1-, В означає 30 40 О-, D означає -(C(R )(R )m2-, m1 означає 0 і m2 означає 1. 8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 3 4 за п. 1, в якій А означає -(C(R )(R ))m1, В означає 51 30 40 С(О)-, D означає -О-, -N(R )- або -(C(R )(R ))m2-, m1 означає 0 або 1 і m2 означає 0. 9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій R означає групу формули (II-1), (II-2), (ІІ-3) або (II-4). 10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій R означає групу формули (ІІ-1), (II-4) 6 або (II-5) і R означає нижчу алкільну групу. 11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 10, в якій R означає групу формули (II-1). 12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 7 8 за п. 11,в якій R і R разом взяті утворюють 4-8членну азотовмісну аліфатичну гетероциклічну групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи, що включає нижчу алкільну групу (нижча алкільна група може бути заміщена атомом галогену, оксогрупою або алкоксильною групою), циклоалкільну групу, гідроксильну групу, алкоксильну групу (алкоксильна група може бути заміщена атомом галогену) і атом галогену. 13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) вибрана з групи: транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-oкco-N-метил-N-(2-пiпepидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; 5 транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-6'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-7'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-5'-фтор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-6'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-пропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(морфолін-4-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(диметиламіно)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феноксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-ілоксі)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(4-фторфеніл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піримідин-5-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; 94433 6 транс-5'-(6-метоксипіридин-3-іл)-3'-оксо-N-метилN-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-[4-(метилсульфоніл)феніл]-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(6-метоксипіридин-3-іл)-3'-оксо-N-метилN-(2-піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-N-метилN-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-етил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; N-метил-7'-оксо-N-(2-піперидин-1-ілетил)-7'Нспіро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]піридин]-4карбоксамід; транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-ізопропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-ізопропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-циклопропілметоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(4-фторфеніл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-N-метилN-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'(3'Н)-5'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; 7 94433 8 транс-4'-феноксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(4-фторфеноксі)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піролідин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піролідин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(морфолін-4-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-піразиніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-бензилоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-гідроксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-6'-бром-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід. 14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-5'метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]4-карбоксамідом. 15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-5'метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'-азаізобензофуран]4-карбоксамідом. 16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-4'метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'-азаізобензофуран]4-карбоксамідом. 17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-4'метил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'-азаізобензофуран]4-карбоксамідом. 18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-4'-(1метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамідом. 19. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, в якій сполука формули (І) є транс-5'піразиніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'Н)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамідом. 20. Антагоніст рецептора гістаміну 3, що містить як активний інгредієнт сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-19. 21. Зворотний агоніст рецептора гістаміну 3, що містить як активний інгредієнт сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 119. 22. Профілактичний або лікарський засіб, що містить як активний інгредієнт сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-19, який призначений для лікування захворювань системи обміну речовин, таких як ожиріння, діабет, порушення секреції гормонів, гіперліпемія, подагра, жирова інфільтрація печінки; захворювань серцево-судинної системи, таких як стенокардія, гостра/застійна серцева недостатність, інфаркт серця, артеріосклероз коронарної артерії, гіпертензія, нефропатія, порушення сну і різні захворювання, що супроводжуються порушенням сну, такі як ідіопатична гіперсомнія, гіперсомнія, що повторюється, справжня гіперсомнія, нарколепсія, періодичні акрорухові порушення уві сні, синдром апное уві сні, порушення циркадного ритму, синдром хронічної втоми, порушення сну зі швидким рухом очей, стареча інсомнія, сонливість у працюючих у нічну зміну, ідіопатична інсомнія, інсомнія, що повторюється, справжня інсомнія, дисбаланс електролітів; і захворювання центральної і периферичної нервової системи, такі як булімія, нервовий розлад, депресія, стан тривоги, епілепсія, делірій, недоумство, шизофренія, захворювання, обумовлене відсутністю уваги/гіперактивністю, порушення пам'яті, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, порушення сну, порушення пізнавальної здатності, порушення рухів, парестезія, дизосмія, стійкість до морфіну, лікарська залежність, алкоголізм і тремор. Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується азазаміщених спіропохідних. Рівень техніки Відомо, що у таких організмах як ссавці гістамін, який є фізіологічно активним ендогенним фактором, функціонує як нейротрансмітер і володіє сильною фармакологічною дією (див., наприклад, Life Sсіеnсе, Vol. 17, p. 503 (1975)). Імуногістохімічні дослідження показали, що (продукуюче) клітинне тіло, яке є агоністом гістаміну, знаходиться у вузловому папілярному ядрі задньої гіпоталамічної області і нервові волокна, чутливі до гістаміну, займають надзвичайно велику область головного мозку, яка реагує на різні фармакологічні впливи гістаміну (див., наприклад, 9 Journal of Comparative Neurology, Vol. 273, p. 283). Існування нервів, що є агоністами гістаміну, у вузловому папілярному ядрі задньої гіпоталамічної області дозволяє припустити, що гістамін може відігравати важливу роль у регулюванні фізіологічних функцій, які належать до функцій головного мозку, зокрема, до функцій гіпоталамуса (чергування сну і пильнування, інкреція, їжа і питво, статевий потяг та інші.) (див., наприклад, Progress in Neurology, Vol. 63, p. 637 (2001)). Існування нервових волокон, чутливих до гістаміну, в області головного мозку, яка визначає безсоння, наприклад, у корі головного мозку, дозволяє припустити, що гістамін впливає на безсоння або чергування сну і пильнування. Наявність нервових волокон, чутливих до гістаміну, у багатьох периферичних структурах, таких як гіпокамп і мигдалини, дозволяє припустити, що гістамін регулює функціонування пучків вегетативних нервових волокон, емоції, мотивацію і процес сприйняття/запам'ятовування. Вивільняючись із продукуючих клітин, гістамін діє разом зі специфічним полімером, що визначається як рецептор на поверхні клітинної мембрани або всередині клітини-мішені, здійснюючи, таким чином, фармакологічний вплив на різні функції організму. До нашого часу були виявлені рецептори гістаміну чотирьох типів. Зокрема, у результаті виконання різних фармакологічних і фізіологічних досліджень (див., наприклад, Trends in Pharmacological Science, Vol. 8, p. 24 (1987)) був виявлений рецептор гістаміну, що бере участь у функціонуванні центральної і периферичної нервової системи, а саме рецептор гістаміну Н3; і нещодавно були ідентифіковані гени рецептора гістаміну Н3 у людини і гризунів і визначені області їх знаходження (див., наприклад, Molecular Pharmacology, Vol. 55, p. 1101 (1999)). Рецептор гістаміну Н3 припустимо знаходиться у пресинаптичній мембрані нейроцитів центральної або периферичної нервової системи і діє як ауторецептор, регулюючи вивільнення гістаміну та інших нейротрансмітерів. У науковій літературі, зокрема, зазначено, що агоніст, антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 регулює вивільнення гістаміну, норадреналіну, серотоніну, ацетилхоліну або допаміну з нервових закінчень. Наприклад, вивільнення зазначених нейротрансмітерів інгібується агоністом, таким як (R)-(α)метилгістамін, і стимулюється антагоністом або зворотним агоністом, таким як тіоперамід (див., наприклад, Trends in Pharmacological Science, Vol. 19, p. 177 (1998)). У WO99/22735 описані сполуки, подібні до сполук за даним винаходом. Сполуки, розглянуті у зазначеній публікації, містять карбонільну групу, що відповідає заміснику R у даному винаході, однак, сполуки за даним винаходом не містять карбонільної групи у заміснику R. Тому зазначена публікація відрізняється від даного винаходу. Крім того, застосування продукту, описаного у протипоставленому матеріалі, відрізняється від даного винаходу, тому що вказаний вище винахід стосується агоніста соматостатину. Опис винаходу 94433 10 Метою даного винаходу є нова речовина, що володіє антагоністичною дією відносно рецептора гістаміну Н3 (інгібування зв'язування гістаміну з рецептором гістаміну Н3) або активністю зворотного агоніста рецептора гістаміну Н3 (інгібування гомеостатичної активності рецептора гістаміну Н3), тобто нова речовина, що діє як антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 у живих організмах. Даний винахід стосується сполук або їх солей формули (I), які дозволяють досягти вказаної вище мети. (1) Сполука наведеної нижче формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль: , [де: Х, Y, Z і W, кожний, незалежно означає метинову групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи замісників α, або атом азоту (за винятком випадку, коли всі елементи Х, Y, Z і W означають метинову групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи замісників α); 3 4 А означає -(С(R )(R ))m1-, -C(O)-, -O- або 5 N(R )-; 1 2 50 B означає -N(SO2R )-, -N(COR )-, -N(R ), -Oабо -С(О)-; 30 40 51 D означає -(C(R )(R ))m2-, -O-, -N(R )- або С(О)-; m1 і m2, кожний, незалежно означає 0 або 1; 1 2 5 R , R і R , кожний, незалежно означає атом водню, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу; 3 4 30 40 R , R , R і R , кожний, незалежно означає атом водню, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу; 50 51 R і R , кожний, незалежно означає атом водню або нижчу алкільну групу; Q означає метинову групу або атом азоту; R означає групу наведеної нижче формули (II): , 11 6 (де R означає атом водню або нижчу алкільну 7 8 групу; R і R , кожний, незалежно означає нижчу алкільну групу, циклоалкільну групу, аралкільну 7 8 групу, гетероарилалкільну групу; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членну азотвмісну аліфатичну гетероцик7 a лічну групу; або R разом з С і атомом азоту, до якого він приєднаний, утворює 4-8-членну азотвмісну аліфатичну гетероциклічну групу; група у формулах (II-2), (II-4) і (II-5) означає 4-8членну азотвмісну аліфатичну гетероциклічну групу; r означає 0-2; t означає 0 або 1; u означає 0 або 1; але t+u=1); і будь-який атом водню у формулі (II) може мати замісник, вибраний з групи, що включає нижчу алкільну групу (нижча алкільна група може бути заміщена атомом галогену, оксогрупою або алкоксильною групою), циклоалкільну групу, гідроксильну групу, алкоксильну групу (алкоксильна група може бути заміщена атомом галогену) і атом галогену], і група замісників α включає наведені нижче замісники: атом галогену, гідроксильна група, нижча алкільна група (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), циклоалкільна група (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), алкоксильна група (дана група може бути заміщена атомом галогену або гідроксильною групою), аміногрупа, ціаногрупа, моно- або дизаміщена нижча алкіламіногрупа, формільна група, алканоїльна група, моно- або дизаміщена нижча алкілкарбамоїльна група, арилкарбамоїльна група, гетероарилкарбамоїльна група, арилалкілкарбамоїльна група, гетероарилалкілкарбамоїльна група, нижча алкілсульфонільна група, нижча алкілтіогрупа, арилоксикарбоніламіногрупа, арилалкілоксикарбоніламіногрупа, алкоксикарбоніламіногрупа, алканоїламіногрупа, арилкарбоніламіногрупа, арилалкілкарбонільна група, нижча алкілсульфоніламіногрупа, арилсульфоніламіногрупа, нижча алкілсульфамоїльна група, арилсульфамоїльна група, арильна група, арилоксигрупа, гетероарильна група і аралкільна група. (2) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де 1 або 2 елементи Х, Y, Z і W означають атом азоту. (3) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де 1 елемент Х, Y, Z і W означає атом азоту. (4) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де Q означає метинову групу. (5) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де А означає 5 О- або -N(R )-, В означає -С(О)-, D означає 30 40 (С(R )(R ))m2- і m2 означає 0 або 1. (6) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де А означає 50 С(О)-, В означає -О- або -N(R )-, D означає 30 40 (C(R )(R )m2- і m2 означає 0 або 1. 94433 12 (7) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де А означає 3 4 (C(R )(R ))m1-, В означає -О-, D означає 30 40 (C(R )(R )m2-, m1 означає 0 і m2 означає 1. (8) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де А означає 3 4 (C(R )(R ))m1-, В означає -С(О)-, D означає -О-, 51 30 40 N(R )- або -(С(R )(R ))m2-, m1 означає 0 або 1 і m2 означає 0. (9) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де R означає групу формули (II-1), (II-2), (II-3) або (II-4). (10) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1), де R означає 6 групу формули (II-1), (II-4) або (II-5) і R означає нижчу алкільну групу. (11) Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (10), де R означає групу формули (II-1). (12) Сполука або її фармацевтично прийнятна 7 8 сіль за вказаним вище пунктом (11), де R і R разом взяті утворюють 4-8-членну азотвмісну аліфатичну гетероциклічну групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи, що включає нижчу алкільну групу (нижча алкільна група може бути заміщена атомом галогену, оксогрупою або алкоксильною групою), циклоалкільну групу, гідроксильну групу, алкоксильну групу (алкоксильна група може бути заміщена атомом галогену) і атом галогену. Сполука або її сіль за вказаним вище пунктом (1) діє як антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 у живих організмах. Таким чином, даний винахід стосується антагоніста або зворотного агоніста рецептора гістаміну Н3, що включає сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за вказаним вище пунктом (1). Останні дослідження показали, що рецептор гістаміну Н3 володіє надзвичайно високою гомеостатичною активністю (активністю, що спостерігається за відсутності ендогенного агоністичного фактора (наприклад, гістаміну)) у клітинах/тканинах, що експресують даний рецептор, або у мембранній фракції, виділеній з експресуючих клітин/тканин, і навіть у живих організмах (див., наприклад, Nature, Vol. 408, p. 860). Встановлено, що зазначена гомеостатична активність інгібується зворотним агоністом. Наприклад, тіоперамід або сипроксифан інгібує гомеостатичну ауторецепторну активність рецептора гістаміну Н3 і, таким чином, стимулює вивільнення нейротрансмітерів (наприклад, гістаміну) з нервових закінчень. Високоселективний інгібітор гістамін-синтетази (гістидин-дикарбоксилази) усуває безсоння у щурів, з чого випливає, що гістамін контролює мотивоване безсоння. Введення (R)-(α)-метилгістаміну котам збільшує глибокий повільнохвильовий сон (див., наприклад, Brain Research, Vol. 523, p. 325 (1990)). На відміну від викладеного вище, тіоперамід в залежності від дози посилює безсоння, скорочує повільнохвильовий сон і сон зі швидким рухом очей (REM) (див., наприклад, Life Science, Vol. 48, p. 2397 (1991)). Антагоніст або зворотний агоніст 13 рецептора гістаміну Н3 тіоперамід або GT-2331 ослаблює емоційну катаплексію і сон у собак, хворих нарколепсією (див., наприклад, Brain Research, Vol. 793, p. 279 (1998)). Наведені дані дозволяють припустити, що рецептор Н3 може регулювати пильнування - сон і опосередковувати захворювання, пов'язані з порушенням сну, з чого випливає, що селективний агоніст, антагоніст або зворотний агоніст гістаміну Н3 може бути використаний для лікування порушень сну або різних захворювань, пов'язаних з порушенням сну (таких як ідіопатична гіперсомнія, гіперсомнія, що повторюється, справжня гіперсомнія, нарколепсія, періодичні акрорухові порушення уві сні, синдром апное уві сні, порушення циркадного ритму, синдром хронічної втоми, порушення сну зі швидким рухом очей, стареча інсомнія, сонливість у працюючих у нічну зміну, ідіопатична інсомнія, інсомнія, що повторюється, справжня інсомнія, депресія, стан тривоги, шизофренія). Таким чином, можна визнати, що сполуки і їх солі за вказаним вище пунктом (1), які діють як антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3, можуть бути ефективно використані для профілактики і лікування порушень сну і різних захворювань, пов'язаних з порушенням сну. Тіоперамід або GT-2331 ослаблює у щурів порушення пізнавальної здатності (LD) і захворювання, обумовлене відсутністю уваги і гіперактивністю (ADHD) (див., наприклад, Life Science, Vol. 69, p. 469 (2001)). Крім того, (R)-(α)-метилгістамін знижує у щурів пізнавальну здатність і сприйняття при виконанні досліду на вивчення об'єкта і досліду на пасивну увагу. З іншого боку, при дослідженні амнезії, викликаної скополаміном, тіоперамід в залежності від дози ослаблює амнезію, викликану хімічною речовиною (див., наприклад, Pharmacology, Biochemistry and Behabior, Vol. 68, p. 735 (2001)). Наведені дані дозволяють припустити, що антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 може бути використаний для профілактики або лікування порушень пам'яті/сприйняття і різних захворювань, що супроводжуються даним порушенням (наприклад, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, захворювання, обумовлене відсутністю уваги/гіперактивністю). Таким чином, можна зробити висновок про те, що сполуку за даним винаходом або її сіль можна ефективно використовувати для профілактики або лікування такого порушення пам'яті/сприйняття і різних захворювань, що супроводжуються даним порушенням. Введення гістаміну у шлуночок головного мозку щурів придушує процес їжі, з чого випливає, що гістамін може регулювати процес їжі (див., наприклад, Journal of Physiology and Pharmacology, Vol. 49, p. 191 (1998)). Дійсно, тіоперамід в залежності від дози придушує процес їжі і стимулює вивільнення гістаміну у головному мозку (див., наприклад, Веhаvіоrаl Brain Research, Vol. 104, p. 147 (1999)). Наведені дані дозволяють припустити, що рецептор гістаміну Н3 може регулювати процес їжі, з чого випливає, що антагоніст або зворотний агоніст гістаміну Н3 можна використовувати для про 94433 14 філактики або лікування захворювань системи обміну речовин (метаболічні синдроми), таких як порушення харчування, ожиріння, діабет, виснаження, гіперліпемія. Таким чином, можна зробити висновок про те, що сполуку за даним винаходом або її сіль можна ефективно використовувати для профілактики або лікування таких захворювань системи обміну речовин. (R)-(α)-Метилгістамін в залежності від дози знижує у щурів основний діастолічний артеріальний тиск, і тіоперамід впливає на дію даної речовини (див., наприклад, European Journal of Pharmacology, Vol. 234, p. 129, (1993)). Наведені дані дозволяють припустити, що рецептор гістаміну Н3 може регулювати кров'яний тиск, серцеві скорочення і хвилинний об’єм серця, з чого випливає, що агоніст, антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 можна використовувати для профілактики або лікування захворювань серцево-судинної системи, таких як гіпертензія і різні захворювання серця. Таким чином, можна зробити висновок про те, що сполуку за даним винаходом або її сіль можна ефективно використовувати для профілактики або лікування таких захворювань серцево-судинної системи. Тіоперамід в залежності від дози придушує у мишей спазми, викликані електрошком, або епілептичні судоми, викликані пентилентетразолом (PTZ) (див., наприклад, European Journal of Рhаrмасоlоgу, Vol. 234, p. 129 (1993) і Pharmavology, Biochemistry and Behavior, Vol. 68, p. 735 (2001)). Наведені дані дозволяють припустити, що антагоніст або зворотний агоніст рецептора гістаміну Н3 можна використовувати для профілактики або лікування епілепсії або центрального спазму. Таким чином, можна зробити висновок про те, що сполуку за даним винаходом або її сіль можна ефективно використовувати для профілактики або лікування епілепсії або центрального спазму. Даний винахід далі стосується профілактичного або лікарського засобу для лікування захворювань системи обміну речовин, захворювань серцево-судинної системи або захворювань нервової системи, що містить як активний інгредієнт сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Захворювання системи обміну речовин включають принаймні одне захворювання, вибране з ожиріння, діабету, порушення секреції гормонів, гіперліпемії, подагри і жирової інфільтрації печінки. Захворювання серцево-судинної системи включають принаймні одне захворювання, вибране зі стенокардії, гострої/застійної серцевої недостатності, інфаркту серця, артеріосклерозу коронарної артерії, гіпертензії, нефропатії і дисбалансу електролітів. Захворювання нервової системи включають принаймні одне захворювання, вибране з порушення сну, захворювань, що супроводжуються порушенням сну, булімії, нервового розладу, епілепсії, делірію, недоумства, захворювання, обумовленого відсутністю уваги/гіперактивністю, порушення пам'яті, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, порушення пізнавальної здатності, 15 порушення рухів, парестезії, дизосмії, стійкості до морфіну, лікарської залежності, алкоголізму і тремору. Захворювання нервової системи включають принаймні одне захворювання, вибране з таких захворювань як ідіопатична гіперсомнія, гіперсомнія, що повторюється, справжня гіперсомнія, нарколепсія, періодичні акрорухові порушення уві сні, синдром апное уві сні, порушення циркадного ритму, синдром хронічної втоми, порушення сну зі швидким рухом очей, стареча інсомнія, сонливість у працюючих у нічну зміну, ідіопатична інсомнія, інсомнія, що повторюється, справжня інсомнія, депресія, стан тривоги, шизофренія. Сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль можна використовувати разом з іншим лікарським засобом. Таким чином, даний винахід далі стосується профілактичного або лікарського засобу для лікування захворювань системи обміну речовин, захворювань серцевосудинної системи або захворювань нервової системи, що містить як активні інгредієнти сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і спільно використовуваний лікарський засіб. Спільно використовуваний лікарський засіб включає лікарський засіб проти діабету, лікарський засіб проти гіперліпемії, лікарський засіб проти гіпертензії або лікарський засіб проти ожиріння. Сполука за даним винаходом може бути використана у поєднанні з двома або більше такими спільно використовуваними лікарськими засобами. Профілактичний або лікарський засіб за даним винаходом, призначений для лікування вказаних вище захворювань, може включати наведені нижче інгредієнти (і), (ii) і (iii): (і) сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за вказаним вище пунктом (1); (ii) принаймні одна речовина, вибрана з наведеної нижче групи (а)-(g): (а) антагоніст або зворотний агоніст гістаміну Н3 за винятком сполуки за пунктом (і); (b) бігуанід; (c) агоніст PPAR (рецептора, що активується проліфератором пероксисоми); (d) інсулін; (е) соматостатин; (f) інгібітор α-глюкозидази; (g) активатор секреції інсуліну; (iii) фармацевтично прийнятний носій. Переважний варіант здійснення винаходу Далі наведені значення термінів, використаних у даному описі винаходу, і потім подано опис сполук за даним винаходом. “Арильна група” означає арильну групу вуглеводневого кільця, що містить 6-14 атомів вуглецю, наприклад, фенільну групу, нафтильну групу, біфенільну групу, антрильну групу. “Гетероарильна група” означає 5- або 6членну моноциклічну гетероарильну групу, що містить 1-4 гетероатоми, вибраних з атома кисню, атома сірки і атома азоту, або біциклічну гетероарильну групу моноциклічної гетероарильної групи, конденсованої з бензольним кільцем або піридиновим кільцем, і включає, наприклад, фурильну групу, тієнільну групу, піролільну групу, імідазолі 94433 16 льну групу, триазолільну групу, тіазолільну групу, тіадіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, піридильну групу, піримідинільну групу, піридазинільну групу, піразолільну групу, піразинільну групу, хінолільну групу, ізохінолільну групу, хіназолільну групу, хінолідинільну групу, хіноксалінільну групу, цинолінільну групу, бензімідазолільну групу, імідазопіридильну групу, бензофуранільну групу, нафтиридинільну групу, 1,2-бензізоксазолільну групу, бензоксазолільну групу, бензотіазолільну групу, оксазолопіридильну групу, піридотіазолільну групу, ізотіазолопіридильну групу, бензотієнільну групу та інші. “Нижча алкільна група” означає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-6 атомом вуглецю, і включає, наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, ізопропільну групу, бутильну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, пентильну групу, ізоамільну групу, неопентильну групу, ізопентильну групу, 1,1-диметилпропільну групу, 1-метилбутильну групу, 2-метилбутильну групу, 1,2-диметилпропільну групу, гексильну групу, ізогексильну групу, 1-метилпентильну групу, 2метилпентильну групу, 3-метилпентильну групу, 1,1-диметилбутильну групу, 1,2-диметилбутильну групу, 2,2-диметилбутильну групу, 1,3диметилбутильну групу, 2,3-диметилбутильну групу, 3,3-диметилбутильну групу, 1-етилбутильну групу, 2-етилбутильну групу, 1,2,2триметилпропільну групу, 1-етил-2метилпропільну групу та інші. “Алкоксильна група” означає гідроксильну групу, в якій атом водню заміщений вказаною вище нижчою алкільною групою, і включає, наприклад, метоксильну групу, етоксильну групу, пропоксильну групу та інші. “Циклоалкільна група” переважно є циклоалкільною групою, що містить 3-9 атомів вуглецю, і включає, наприклад, циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу, циклооктильну групу, циклононільну групу. “Аралкільна група” означає вказану вище нижчу алкільну групу, що містить вказану вище арильну групу, і включає, наприклад, бензильну групу, 1фенілетильну групу, 2-фенілетильну групу, 1нафтилметильну групу, 2-нафтилметильну групу та інші. “Гетероарилалкільна група” означає групу, утворену вказаною вище гетероарильною групою, зв'язаною з вказаною вище алкільною групою, і включає, наприклад, фуран-3-ілметильну групу, фуран-2-ілметильну групу, фуран-3-ілетильну групу, фуран-2-ілетильну групу, фуран-3-ілпропільну групу, фуран-2-ілпропільну групу, тіофен-3ілметильну групу, тіофен-2-ілметильну групу, тіофен-3-ілетильну групу, тіофен-2-ілетильну групу, тіофен-3-ілпропільну групу, тіофен-2-ілпропільну групу, 1Н-пірол-3-ілметильну групу, 1Н-пірол-2ілметильну групу, 1Н-пірол-3-ілетильну групу, 1Нпірол-2-ілетильну групу, 1Н-пірол-3-ілпропільну групу, 1Н-пірол-2-ілпропільну групу, 1Н-імідазол-4ілметильну групу, 1Н-імідазол-2-ілметильну групу, 17 1Н-імідазол-5-ілметильну групу, 1Н-імідазол-4ілетильну групу, 1Н-імідазол-2-ілетильну групу, 1Н-імідазол-5-ілетильну групу, 1Н-імідазол-4ілпропільну групу, 1Н-імідазол-2-ілпропільну групу, 1Н-імідазол-5-ілпропільну групу, 1Н-[1,2,3]триазол4-ілметильну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-5ілметильну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-4-ілетильну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-5-ілетильну групу, 1Н[1,2,3]триазол-4-ілпропільну групу, 1Н[1,2,3]триазол-5-ілпропільну групу, 1Н[1,2,4]триазол-3-ілметильну групу, 1Н[1,2,4]триазол-5-ілметильну групу, 1Н[1,2,4]триазол-3-ілетильну групу, 1Н[1,2,4]триазол-5-ілетильну групу, 1Н[1,2,4]триазол-3-ілпропільну групу, 1Н[1,2,4]триазол-5-ілпропільну групу, тіазол-4ілметильну групу, тіазол-3-ілметильну групу, тіазол-2-ілметильну групу, тіазол-4-ілетильну групу, тіазол-3-ілетильну групу, тіазол-2-ілетильну групу, тіазол-4-ілпропільну групу, тіазол-3-ілпропільну групу, тіазол-2-ілпропільну групу, [1,2,4]тіадіазол3-ілметильну групу, [1,2,4]тіадіазол-3-ілетильну групу, [1,2,4]тіадіазол-3-ілпропільну групу, [1,2,4]тіадіазол-5-ілметильну групу, [1,2,4]тіадіазол-5-ілетильну групу, [1,2,4]тіадіазол5-ілпропільну групу, [1,3,4]тіадіазол-2-ілметильну групу, [1,3,4]тіадіазол-2-ілетильну групу, [1,3,4]тіадіазол-2-ілпропільну групу та інші. “Атом галогену” означає, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду. Для подальшого більш конкретного опису сполук формули (I) за даним винаходом слід вказати, що у сполуках формули (I): X, Y, Z і W, кожний, незалежно означає метинову групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи замісників α, або атом азоту. Однак за винятком випадку, коли всі елементи Х, Y, Z і W означають метинову групу, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи замісників α. Зокрема, один або два елементи Х, Y, Z і W означають атом азоту, причому переважно, щоб тільки один елемент означав атом азоту. Переважними комбінаціями елементів Х, Y, Z і W є наведені нижче комбінації: X, Z і W означають метинові групи, що необов'язково містять замісники, і Y означає атом азоту; X, Y і W означають метинові групи, що необов'язково містять замісники, і Z означає атом азоту; X, Y і Z означають метинові групи, що необов'язково містять замісники, і W означає атом азоту; і більш переважними комбінаціями є наведені нижче комбінації: X, Y і Z означають метинові групи, що необов'язково містять замісники, і W означає атом азоту; X, Y і W означають метинові групи, що необов'язково містять замісники, і Z означає атом азоту. “Метинова група, що необов'язково містить замісники, вибрані з групи замісників α” означає незаміщену метинову групу або метинову групу, що містить замісники, вибрані з групи замісників α. Група замісників α включає атом галогену, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), циклоалкі 94433 18 льну групу (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), алкоксильну групу (дана група може бути заміщена циклоалкільною групою, атомом галогену або гідроксильною групою), циклоалкоксильну групу (один атом вуглецю, що утворює циклоалкоксильну групу, може бути заміщений атомом азоту, і атом азоту може бути заміщений алканоїльною групою), аміногрупу, ціаногрупу, моно- або дизаміщену нижчу алкіламіногрупу, формільну групу, алканоїльну групу, моно- або дизаміщену нижчу алкілкарбамоїльну групу, арилкарбамоїльну групу, гетероарилкарбамоїльну групу, арилалкілкарбамоїльну групу, гетероарилалкілкарбамоїльну групу, нижчу алкілсульфонільну групу, нижчу алкілтіогрупу, арилоксикарбоніламіногрупу, арилалкілоксикарбоніламіногрупу, алкоксикарбоніламіногрупу, алканоїламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, арилалкілкарбонільну групу, нижчу алкілсульфоніламіногрупу, арилсульфоніламіногрупу, нижчу алкілсульфамоїльну групу, арилсульфамоїльну групу, арильну групу, арилоксигрупу, гетероарильну групу, аралкільну групу і аралкілоксигрупу. Атом галогену для замісника включає, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. Нижча алкільна група для замісника включає, наприклад, метильну групу, етильну групу, нпропільну групу, ізопропільну групу. Нижча алкільна група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою. Нижча алкільна група, заміщена атомом галогену, включає, наприклад, фторметильну групу, хлорметильну групу, 2-фторетильну групу, 2хлоретильну групу та інші. Нижча алкільна група, заміщена гідроксильною групою, включає, наприклад, гідроксиметильну групу, 2-гідроксіетильну групу та інші. Циклоалкільна група для замісника включає, наприклад, циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу та інші. Циклоалкільна група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою. Алкоксильна група для замісника включає, наприклад, метоксильну групу, етоксильну групу, ізопропоксильну групу та інші. Алкоксильна група може бути заміщена атомом галогену або гідроксильною групою. Циклоалкілоксигрупа для замісника означає групу, утворену вказаною вище циклоалкільною групою, зв'язаною з атомом кисню, і включає, наприклад, циклопропілоксигрупу, циклобутилоксигрупу, циклопентилоксигрупу, циклогексилоксигрупу та інші. Один атом вуглецю, що утворює циклоалкілоксигрупу, може бути заміщений атомом азоту. Циклоалкілоксигрупа, в якій один атом вуглецю заміщений атомом азоту, переважно є 4-7членним аліфатичним кільцем і включає, наприклад, азетидин-3-ілоксигрупу, піролідин-3ілоксигрупу, піперидин-4-ілоксигрупу, гомопіпери 19 дин-4-ільну групу та інші. Атом азоту в 4-7-членному азотвмісному аліфатичному кільці може бути заміщений алканоїльною групою, нижчою алкілсульфонільною групою, дифенілметильною групою, формільною групою або нижчою алкоксикарбонільною групою. Нижча алканоїльна група включає, наприклад, ацетильну групу, пропіонільну групу та інші. Нижча алкілсульфонільна група означає групу, утворену вказаною вище нижчою алкільною групою, зв'язаною з сульфонільною групою, і включає, наприклад, метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, ізопропілсульфонільну групу, пропілсульфонільну групу, бутилсульфонільну групу та інші. Нижча алкоксикарбонільна група означає групу, утворену вказаною вище нижчою алкоксильною групою, зв'язаною з карбонільною групою, і включає, наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, ізопропілоксикарбонільну групу та інші. Монозаміщена нижча алкіламіногрупа для замісника означає аміногрупу, монозаміщену вказаною вище нижчою алкільною групою, і включає, наприклад, метиламіногрупу, етиламіногрупу, пропіламіногрупу, ізопропіламіногрупу, бутиламіногрупу, втор-бутиламіногрупу і трет-бутиламіногрупу. Дизаміщена алкіламіногрупа для замісника означає аміногрупу, заміщену однаковими або різними вказаними вище нижчими алкільними групами, і включає, наприклад, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, дипропіламіногрупу, метилпропіламіногрупу і діізопропіламіногрупу. Алканоїльна група для замісника означає групу, утворену вказаною вище алкільною групою, зв'язаною з карбонільною групою, і включає, наприклад, метилкарбонільну групу, етилкарбонільну групу, пропілкарбонільну групу, ізопропілкарбонільну групу та інші. Монозаміщена нижча алкілкарбамоїльна група для замісника означає карбамоїльну групу, монозаміщену вказаною вище нижчою алкільною групою, і включає, наприклад, метилкарбамоїльну групу, етилкарбамоїльну групу, пропілкарбамоїльну групу, ізопропілкарбамоїльну групу, бутилкарбамоїльну групу, втор-бутилкарбамоїльну групу, трет-бутилкарбамоїльну групу та інші. Дизаміщена нижча алкілкарбамоїльна група для замісника означає карбамоїльну групу, дизаміщену однаковими або різними вказаними вище нижчими алкільними групами. “Дизаміщена нижча алкілкарбамоїльна група” включає, наприклад, диметилкарбамоїльну групу, діетилкарбамоїльну групу, етилметилкарбамоїльну групу, дипропілкарбамоїльну групу, метилпропілкарбамоїльну групу, діізопропілкарбамоїльну групу та інші. Арилкарбамоїльна група для замісника означає карбамоїльну групу, до якої приєднані одна або дві вказаних вище “арильних групи”, і включає, наприклад, фенілкарбамоїльну групу, нафталін-1ілкарбамоїльну групу, нафталін-2-ілкарбамоїльну групу та інші. Гетероарилкарбамоїльна група для замісника означає карбамоїльну групу, до якої приєднані одна або дві вказаних вище “гетероарильних гру 94433 20 пи”, і включає, наприклад, фуран-2-ілкарбамоїльну групу, фуран-3-ілкарбамоїльну групу, тіофен-2ілкарбамоїльну групу, тіофен-3-ілкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-2-ілкарбамоїльну групу, 1Н-пірол3-ілкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-2ілкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-4ілкарбамоїльну групу, 3Н-імідазол-4ілкарбамоїльну групу, 4Н-[1,3,4]триазол-3ілкарбамоїльну групу, 2Н-[1,2,4]триазол-3ілкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-3ілкарбамоїльну групу, тіазол-2-ілкарбамоїльну групу, тіазол-4-ілкарбамоїльну групу, тіазол-5ілкарбамоїльну групу, піридин-2-ілкарбамоїльну групу, піридин-3-ілкарбамоїльну групу, піридин-4ілкарбамоїльну групу, піримідин-2-ілкарбамоїльну групу, піримідин-4-ілкарбамоїльну групу, піримідин-5-ілкарбамоїльну групу, піридазин-3ілкарбамоїльну групу, піридазин-4-ілкарбамоїльну групу, 2Н-піразол-3-ілкарбамоїльну групу, 1Нпіразол-4-ілкарбамоїльну групу, 1Н-піразол-3ілкарбамоїльну групу, піразин-3-ілкарбамоїльну групу, піразин-4-ілкарбамоїльну групу, хінолін-2ілкарбамоїльну групу, хінолін-3-ілкарбамоїльну групу, хінолін-4-ілкарбамоїльну групу, ізохінолін-1ілкарбамоїльну групу, ізохінолін-3-ілкарбамоїльну групу, ізохінолін-4-ілкарбамоїльну групу, хіназолін2-ілкарбамоїльну групу, хіназолін-3ілкарбамоїльну групу, хіноксалін-2-ілкарбамоїльну групу, хіноксалін-3-ілкарбамоїльну групу, цинолін3-ілкарбамоїльну групу, цинолін-4-ілкарбамоїльну групу, 1Н-бензімідазол-2-ілкарбамоїльну групу, 1Німідазо[4,5-b]піридин-5-ілкарбамоїльну групу, 1Німідазо[4,5-b]піридин-6-ілкарбамоїльну групу, 1Німідазо[4,5-b]піридин-7-ілкарбамоїльну групу, бензо[d]ізоксазол-4-ілкарбамоїльну групу, бензо[d]ізоксазол-5-ілкарбамоїльну групу, бензо[d]ізоксазол-6-ілкарбамоїльну групу, бензоксазол-4-ілкарбамоїльну групу, бензоксазол5-ілкарбамоїльну групу, бензоксазол-6ілкарбамоїльну групу та інші. Арилалкілкарбамоїльна група для замісника є карбамоїльною групою, до якої приєднані одна або дві вказаних вище “аралкільних групи”, і включає, наприклад, бензилкарбамоїльну групу, 1фенілетилкарбамоїльну групу, 2фенілетилкарбамоїльну групу, 1нафтилметилкарбамоїльну групу, 2нафтилметилкарбамоїльну групу та інші. Гетероарилалкілкарбамоїльна група для замісника означає карбамоїльну групу, до якої приєднані одна або дві вказаних вище “гетероарилалкільних групи”, і включає, наприклад, фуран-3ілметилкарбамоїльну групу, фуран-2ілметилкарбамоїльну групу, фуран-3ілетилкарбамоїльну групу, фуран-2ілетилкарбамоїльну групу, фуран-3ілпропілкарбамоїльну групу, фуран-2ілпропілкарбамоїльну групу, тіофен-3ілметилкарбамоїльну групу, тіофен-2ілметилкарбамоїльну групу, тіофен-3ілетилкарбамоїльну групу, тіофен-2ілетилкарбамоїльну групу, тіофен-3ілпропілкарбамоїльну групу, тіофен-2ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-3ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-2 21 ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-3ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-2ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-3ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-пірол-2ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-4ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-2ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-5ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-4ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-2ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-5ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-4ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-2ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-імідазол-5ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-4ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-5ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-4ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-5ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-4ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,3]триазол-5ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-3ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-5ілметилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-3ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-5ілетилкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-3ілпропілкарбамоїльну групу, 1Н-[1,2,4]триазол-5ілпропілкарбамоїльну групу, тіазол-4ілметилкарбамоїльну групу, тіазол-3ілметилкарбамоїльну групу, тіазол-2ілметилкарбамоїльну групу, тіазол-4ілетилкарбамоїльну групу, тіазол-3ілетилкарбамоїльну групу, тіазол-2ілетилкарбамоїльну групу, тіазол-4ілпропілкарбамоїльну групу, тіазол-3ілпропілкарбамоїльну групу, тіазол-2ілпропілкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-3ілметилкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-3ілетилкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-3ілпропілкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-5ілметилкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-5ілетилкарбамоїльну групу, [1,2,4]тіадіазол-5ілпропілкарбамоїльну групу, [1,3,4]тіадіазол-2ілметилкарбамоїльну групу, [1,3,4]тіадіазол-2ілетилкарбамоїльну групу, [1,3,4]тіадіазол-2ілпропілкарбамоїльну групу та інші. Нижча алкілтіогрупа для замісника означає групу, утворену вказаною вище нижчою алкільною групою, зв'язаною з атомом сірки, і включає, наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу та інші. Арилоксигрупа для замісника означає групу, утворену вказаною вище арильною групою, зв'язаною з атомом кисню, і включає, наприклад, феноксигрупу, нафталін-1-ілоксигрупу, нафталін-2ілоксигрупу. Арилоксикарбоніламіногрупа для замісника означає групу, утворену вказаною вище арилоксигрупою, зв'язаною з карбоніламіногрупою, і включає, наприклад, феноксикарбоніламіногрупу та інші. Арилалкілоксикарбоніламіногрупа для замісника включає, наприклад, бензилоксикарбоніламіногрупу, 1-фенілетилоксикарбоніламіногрупу, 2фенілетилоксикарбоніламіногрупу, 1нафтилметилоксикарбоніламіногрупу, 2нафтилметилоксикарбоніламіногрупу та інші. 94433 22 Алкоксикарбоніламіногрупа для замісника означає вказану вище алкоксильну групу, зв'язану з карбоніламіногрупою, і включає, наприклад, метоксикарбоніламіногрупу, етоксикарбоніламіногрупу, пропоксикарбоніл-аміногрупу та інші. Алканоїламіногрупа для замісника означає вказану вище алканоїльну групу, зв'язану з аміногрупою, і включає, наприклад, метилкарбоніламіногрупу, етилкарбоніламіногрупу, пропілкарбоніламіногрупу, ізопропілкарбоніламіногрупу, ізобутилкарбоніламіногрупу та інші. Арилкарбоніламіногрупа для замісника означає вказану вище арилкарбонільну групу, зв'язану з карбоніламіногрупою, і включає, наприклад, фенілкарбоніламіногрупу, нафталін-1ілкарбоніламіногрупу, нафталін-2ілкарбоніламіногрупу та інші. Арилалкілкарбонільна група для замісника означає вказану вище аралкільну групу, зв'язану з карбонільною групою, і включає, наприклад, бензилкарбонільну групу, нафталін-1-ілкарбонільну групу, нафталін-2-ілкарбонільну групу та інші. Нижча алкілсульфоніламіногрупа для замісника означає вказану вище нижчу алкільну групу, зв'язану з сульфоніламіногрупою, і включає, наприклад, метилсульфоніламіногрупу, етилсульфоніламіногрупу, ізопропілсульфоніл-аміногрупу, нбутилсульфоніламіногрупу та інші. Арилсульфоніламіногрупа для замісника означає вказану вище арильну групу, зв'язану з сульфоніламіногрупою, і включає, наприклад, фенілсульфоніламіногрупу, нафталін-1ілсульфоніламіногрупу, нафталін-2ілсульфоніламіногрупу та інші. Нижча алкілсульфамоїльна група для замісника означає сульфонільну групу, до якої приєднані одна або дві вказаних вище “алкіламіногрупи”, і включає, наприклад, метилсульфамоїльну групу, етилсульфамоїльну групу, пропілсульфамоїльну групу, ізопропілсульфамоїльну групу, диметилсульфамоїльну групу, діетилсульфамоїльну групу, етилметилсульфамоїльну групу, ізопропілметилсульфамоїльну групу та інші. Арилсульфамоїльна група для замісника означає вказану вище арильну групу, зв'язану з аміносульфонільною групою, і включає, наприклад, фенілсульфамоїльну групу, нафталін-1ілсульфамоїльну групу, нафталін-2ілсульфамоїльну групу. Арильна група для замісника включає групи, аналогічні вказаній вище арильній групі. Гетероарильна група для замісників включає групи, аналогічні вказаній вище гетероарильній групі. Аралкільна група для замісника включає групи, аналогічні вказаній вище аралкільній групі. Аралкілоксигрупа для замісника включає вказану вище аралкільну групу, зв'язану з атомом кисню. Група замісників α переважно включає атом галогену, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою), циклоалкільну групу (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або 23 алкоксильною групою), алкоксильну групу, циклоалкоксильну групу (один атом вуглецю, що утворює циклоалкоксильну групу, може бути заміщений атомом азоту, і атом азоту може бути заміщений алканоїльною групою), ціаногрупу, алканоїльну групу, нижчу алкілсульфонільну групу, нижчу алкілтіогрупу, арильну групу, арилоксигрупу або гетероарильну групу; більш переважно включає атом галогену, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу (дана група може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або алкоксильною групою) або алкоксильну групу. 3 4 5 А означає -(С(R )(R )m1-, -C(O)-, -O- або -N(R ). 3 4 R і R , кожний, незалежно означає атом водню, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу. m1 означає 0 або 1. 5 R означає атом водню, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу. 3 4 -С(R )(R )- для А означає, наприклад, простий зв'язок, метиленову групу, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-. Із зазначених значень переважними значеннями є простий зв'язок, метиленова група. 5 -N(R )- для А означає, наприклад, -NH-, метиламіногрупу, етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу та інші. Із зазначених значень переважними значеннями є -NH-, метиламіногрупа, етиламіногрупа. 1 2 50 В означає -N(SO2R )-, -N(COR )-, -N(R )-, -Oабо -С(О)-. 1 2 R і R , кожний, незалежно означає атом водню, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу. 50 R означає атом водню або нижчу алкільну групу. 1 -N(SO2R )- для В означає, наприклад, метансульфоніламіногрупу, етансульфоніламіногрупу, ізопропілсульфоніламіногрупу, бензилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу та інші. Із зазначених значень переважними значеннями є метансульфоніламіногрупа, етансульфоніламіногрупа. 2 -N(COR )- для В означає, наприклад, метилкарбоніламіногрупу, етилкарбоніламіногрупу, ізопро 94433 24 пілкарбоніламіногрупу, фенілкарбоніламіногрупу, бензилкарбоніламіногрупу та інші. Із зазначених значень переважними значеннями є метилкарбоніламіногрупа, етилкарбоніламіногрупа. 50 -N(R )- для В означає, наприклад, -NH-, метиламіногрупу, етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу, бензилсульфоніламіногрупу, фенілсульфоніламіногрупу та інші. Із зазначених значень переважними значеннями є -NH-, метиламіногрупа, етиламіногрупа. 30 40 51 D означає -(С(R )(R )m2-, -O-, -N(R )- або С(О)-. 30 40 R і R , кожний, незалежно означає атом водню, гідроксильну групу, нижчу алкільну групу, аралкільну групу або арильну групу. m2 означає 0 або 1. 51 R означає атом водню або нижчу алкільну групу. 30 40 -(С(R )(R )m2- для D означає, наприклад, простий зв'язок, метиленову групу, -СН(СН3)-, С(СН3)2- та інші. 51 -N(R )- для D означає, наприклад, -NH-, метиламіногрупу, етиламіногрупу, ізопропіламіногрупу та інші. Із зазначених значень переважними значеннями є -NH-, метиламіногрупа, етиламіногрупа. Q означає метинову групу або атом азоту. Група наведеної нижче формули (III): [де символи мають зазначені вище значення] включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (III-1): , 25 94433 26 групи наведеної нижче формули (III-2): групи наведеної нижче формули (III-3): , групи наведеної нижче формули (III-4): 27 94433 28 групи наведеної нижче формули (III-5): . З груп формул (III-1)-(III-5) переважними групами є групи формули (III-1), (III-2) або (III-5); більш переважними групами є групи формули (III1). З груп формул (III-1) переважними групами є групи формул (III-1-1), (III-1-2), (III-1-3), (III-1-4), (III1-5), (III-1-6), (III-1-7), (III-1-8), (III-1-9); більш переважними групами є групи формул (III-1-3), (III-1-4), (III-1-5), (III-1-6) і (III-1-7). R означає групу наведеної нижче формули (II): [де символи мають зазначені вище значення]. Будь-який атом водню у формулах (II) може бути заміщений групою, що включає нижчий алкіл (даний алкіл може бути заміщений атомом галогену, оксо або алкокси), циклоалкіл, гідрокси, алкокси (даний алкокси може бути заміщений атомом галогену) і галоген. 6 R означає атом водню або нижчу алкільну групу. 7 8 R і R , кожний, незалежно означає нижчу алкільну групу, циклоалкільну групу, аралкільну гру7 8 пу, гетероарилалкільну групу; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членну азотвмісну аліфатичну гетероциклічну групу. 7 а Або R і С разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членну азотвмісну аліфатичну гетероциклічну групу. “4-8-членна азотвмісна аліфатична гетероциклічна група” включає, наприклад, азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу, гомопіперидинільну групу, морфоліногрупу та інші. Група формули (II-1) включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (II-1-1): 29 94433 30 З зазначених груп переважними групами є групи наведеної нижче формули (II-1-2): 31 94433 32 і більш переважними групами є наведені нижче групи: Група формули (II-2) включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (II-2-1): Група формули (II-3) включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (II-3-1): Група формули (II-4) включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (II-4-1): 33 94433 34 З зазначених груп переважними групами є групи наведеної нижче формули (II-4-2): Група формули (II-5) включає, наприклад, групи наведеної нижче формули (II-5-1): З зазначених груп формули (II) переважними групами є групи формули (II-1), (II-2), (II-3), (II-4); більш переважними групами є групи формули (II1). Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі включають, наприклад, наведені нижче сполуки: транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин-1ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-7'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-фтор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-6'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-етоксі-3’-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4' азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-метоксі-3’-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-пропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(морфолін-4-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(диметиламіно)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феноксі-3’-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-ілокси)-3'-оксо-N-метил-N(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(4-фторфеніл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піримідин-5-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4' 35 азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(6-метоксипіридин-3-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-[4-(метилсульфоніл)феніл]-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(6-метоксипіридин-3-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-4'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(2,4-диметоксипіримідин-5-іл)-3'-оксоN-метил-N-(2-піперидин-1-ілетил)спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'-азаізобензофуран]4-карбоксамід; транс-5'-етил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; N-метил-7'-оксо-N-(2-піперидин-1-ілетил)-7'Hспіро[циклогексан-1,5'-фуро[3,4-b]піридин]-4карбоксамід; транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піперидин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-хлор-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-ізопропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-ізопропоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-циклопропілметоксі-3'-оксо-N-метилN-(2-піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'(3'H)-5'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-етил-3'-оксо-N-метил-N-(2-піролідин1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-феніл-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(4-фторфеніл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; 94433 36 транс-4'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-5'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-феноксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(4-фторфенокси)-3'-оксо-N-метил-N(2-піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)5'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піролідин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піперидин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(піролідин-1-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(морфолін-4-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-(піридин-3-іл)-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-піразиніл-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-бензилоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-гідроксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-6'-бром-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід. Переважними сполуками є: транс-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піролідин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метоксі-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-метил-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-5'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-4'-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3'-оксо-Nметил-N-(2-піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан1,1'-(3'H)-5'-азаізобензофуран]-4-карбоксамід; транс-5'-піразиніл-3'-оксо-N-метил-N-(2піперидин-1-ілетил)-спіро[циклогексан-1,1'-(3'H)-4'азаізобензофуран]-4-карбоксамід; та інші. Спосіб одержання сполуки формули (I) Сполука (I-1) або її фармацевтично прийнятна сіль за даним винаходом можуть бути одержані, наприклад, наступним чином: 37 [де Hal означає атом галогену; L1 означає метансульфонільну групу, трифторметансульфонільну групу або паратолуолсульфонільну групу; та інші символи мають зазначені вище значення]. Стадія 1 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (2) у результаті здійснення взаємодії сполуки (1) з моноетиленкеталем 1,4циклогександіону у присутності основи. Сполука (1), використовувана при виконанні даної реакції, може бути одержана методом, описаним у науковій літературі (наприклад, WO 03/014083), аналогічним методом або комбінацією даного методу зі стандартним методом. Сполука (1) включає, наприклад, 3-бром-4піридинкарбонову кислоту, 3-бром-2піридинкарбонову кислоту, 2-фтор-3-хлор-4піридинкарбонову кислоту та інші. Кількість моноетиленкеталю 1,4циклогександіону, використовуваного на даній стадії, звичайно дорівнює 1-5 еквівалентам на один еквівалент сполуки (1), переважно 1-2 еквівалентам. Прийнятна основа включає, наприклад, бутил 94433 38 літій, 2,2,6,6-тетраметилпіперидид літію та інші. Кількість використовуваної основи дорівнює 210 еквівалентам на один еквівалент сполуки (1), переважно 2-4 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, тетрагідрофуран (далі виражений абревіатурою “ТГФ” (“THF”)), діетиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір та інші. Із зазначених розчинників переважним розчинником є ТГФ. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -100°С до 100°С, переважно від -78°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин. Одержана таким чином сполука (2) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і 39 очищення. Стадія 2 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (3) шляхом видалення кетальної групи зі сполуки (2), одержаної на попередній стадії 1. Кетальна група може бути видалена методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, публікацію Protective Groups in Organic Synthesis, by nd T.W.Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Для видалення ацетальної групи може бути використана, наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, паратолуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота. Кількість використовуваної кислоти звичайно дорівнює 0,1-100 еквівалентам на один еквівалент сполуки (2), переважно 0,5-50 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, воду і водовмісний метанол, етанол, ацетон, ТГФ, 1,4-діоксан, оцтову кислоту та інші. Із зазначених розчинників переважними розчинниками є метанол, етанол, ацетон, ТГФ, 1,4-діоксан. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до 200°С, переважно від 20°С до 150°С. Час реакції звичайно складає від 1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 10 годин. Одержана таким чином сполука (3) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинників, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 3 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (4) шляхом відновлення карбонільної групи сполуки (3), одержаної на попередній стадії 2. Відновник, використовуваний на даній стадії, включає, наприклад, борогідрид натрію, борогідрид літію, алюмогідрид літію, гідрид діізобутилалюмінію, три(трет-бутокси)алюмогідрид літію та інші. Кількість відновника, використовуваного на даній стадії, звичайно дорівнює 1-20 еквівалентам на один еквівалент сполуки (3), переважно 1-3 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ТГФ, змішаний розчинник, що складається з ТГФ і води, 1,4-діоксан, змішаний розчинник, що складається з діоксану і води, метанол, етанол, діетиловий ефір, дихлорметан та інші. Із зазначених розчинників переважними розчинниками є ТГФ, змішаний розчинник, що складається з ТГФ і води. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -100°С до 100°С, переважно від -100°С до 50°С. 94433 40 Час реакції звичайно складає від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 5 хвилин до 4 годин. Одержана таким чином сполука (4) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 4 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (5) у результаті здійснення взаємодії сполуки (4) зі сполукою L1-Cl у присутності основи. Основа, використовувана на даній стадії, включає, наприклад, триетиламін, карбонат натрію, карбонат калію, діізопропілетиламін, піридин та інші. Із зазначених основ переважними основами є триетиламін, діізопропілетиламін та інші. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (4), переважно 1-3 еквівалентам. Використовувана сполука L1-Cl включає, наприклад, метансульфонілхлорид, трифторметансульфонілхлорид, паратолуолсульфонілхлорид, бензолсульфонілхлорид та інші. Із зазначених сполук переважними сполуками є метансульфонілхлорид, паратолуолсульфонілхлорид та інші. Кількість використовуваної сполуки L1-Cl звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (4), переважно 1-3 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ТГФ, метиленхлорид, хлороформ, етилацетат та інші. Із зазначених розчинників переважними розчинниками є ТГФ, метиленхлорид, хлороформ. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до 100°С, переважно від 0°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 5 хвилин до 12 годин, переважно від 5 хвилин до 4 годин. Одержана таким чином сполука (5) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 5 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (6) у результаті здійснення взаємодії сполуки (5) з ціаносполукою. Ціаносполука, використовувана на даній стадії, включає, наприклад, ціанід тетраетиламонію, ціанід тетрабутиламонію, ціанід натрію, ціанід калію та інші. Із зазначених сполук переважними сполуками є ціанід тетраетиламонію, ціанід тетрабутиламонію. Кількість ціаносполуки звичайно дорівнює 1-20 еквівалентам на один еквівалент сполуки (5), переважно 1-5 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, 41 реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, N,N-диметилформамід (далі виражений абревіатурою “ДМФА” (DMF)), ТГФ, диметилсульфоксид, ацетонітрил та інші. Із зазначених розчинників переважним розчинником є ДМФА. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до 150°С, переважно від 50°С до 100°С. Час реакції звичайно складає від 1 години до 48 годин, переважно від 1 години до 24 годин. Одержана таким чином сполука (6) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 6 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (7) шляхом гідролізу сполуки (6) у присутності кислоти. Прийнятна кислота включає, наприклад, сірчану кислоту, хлористоводневу кислоту та інші. Кількість використовуваної кислоти звичайно дорівнює 1-100 еквівалентам на один еквівалент сполуки (6), переважно 1-50 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, діоксан, воду та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 20°С до 200°С, переважно від 50°С до 150°С. Час реакції звичайно складає від 1 години до 72 годин, переважно від 1 години до 24 годин. Одержана таким чином сполука (7) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Сполука (7) може бути також одержана методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, WO 03/014083). Стадія 7 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-1) за даним винаходом у результаті здійснення взаємодії сполуки (7) зі сполукою (IV-1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) або (IV-5). Зазначена взаємодія може бути виконана за допомогою стандартної реакції утворення аміду, здійснюваної методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, публікації Bases and Experiments of Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, by Maruzen, 1983; Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6, by Pergamon Press, 1991), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Зокрема, дана реакції може бути виконана за допомогою агента, що конденсує, добре відомого фахівцям у даній галузі, мето 94433 42 дом активації складним ефіром, методами з використанням змішаного ангідриду карбонової кислоти, хлорангідриду або кислоти карбодііміду, добре відомими фахівцям у даній галузі. Реагент, що утворює амід, включає, наприклад, тіонілхлорид, оксалілхлорид, N,N-дициклогексилкарбодіімід, йодид 1-метил-2-бромпіридинію, N,N'карбонілдіімідазол, дифенілфосфорилхлорид, дифенілфосфорилазид, N,N'дисукцинімідилкарбонат, N,N'дисукцинімідилоксалат, гідрохлорид 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду, хлорид 2-хлор1,3-диметилімідазолінію, етилхлорформіат, ізобутилхлорформіат, гексафторфосфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (далі позначається абревіатурою “HATU”), гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію та інші. Із зазначених реагентів переважними реагентами є тіонілхлорид, гідрохлорид 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду, хлорид 2-хлор1,3-диметилімідазолінію, N,Nдициклогексилкарбодіімід, HATU або гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)-фосфонію та інші. При виконанні реакції утворення аміду разом з реагентом, що утворює амід, можуть бути використані основа і активатор конденсації. Прийнятна основа включає, наприклад, третинні аліфатичні аміни, такі як триметиламін, триетиламін, N,N-діізопропілетиламін, Nметилморфолін, N-метилпіролідин, Nметилпіперидин, N,N-диметиланілін, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5азабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBU) та інші; ароматичні аміни, такі як піридин, 4-диметиламінопіридин, піколін, лутидин, хінолін, ізохінолін та інші. Із зазначених основ переважними основами є третинні аліфатичні аміни; більш переважними основами є триетиламін або N,N-діізопропілетиламін та інші. Прийнятний активатор конденсації включає, наприклад, гідрат N-гідроксибензотриазолу, Nгідроксисукцинімід, N-гідрокси-5-норборнен-2,3дикарбоксіімід або 3-гідрокси-3,4-дигідро-4-оксо1,2,3-бензотриазол та інші. Із зазначених активаторів переважним активатором є, наприклад, Nгідроксибензотриазол та інші. Кількість використовуваної сполуки (IV-1), (IV2), (IV-3), (IV-4) або (IV-5) звичайно дорівнює 0,110 еквівалентам на один еквівалент похідного карбонової кислоти (7) або його реакційноздатного похідного, переважно 0,5-3 еквівалентам. Використовувана сполука (IV-1) є аміносполукою, що відповідає вказаній вище сполуці (II-1), і включає, наприклад, аміносполуки, що відповідають вказаній вище сполуці (II-1-1). Використовувана сполука (IV-2) є аміносполукою, що відповідає вказаній вище сполуці (II-2), і включає, наприклад, аміносполуки, що відповідають вказаній вище сполуці (II-2-1). Використовувана сполука (IV-3) є аміносполукою, що відповідає вказаній вище сполуці (II-3), і включає, наприклад, аміносполуки, що відповідають вказаній вище сполуці (II-3-1). Використовувана сполука (IV-4) є аміносполу 43 кою, що відповідає вказаній вище сполуці (II-4), і включає, наприклад, аміносполуки, що відповідають вказаній вище сполуці (II-4-1). Використовувана сполука (IV-5) є аміносполукою, що відповідає вказаній вище сполуці (II-5), і включає, наприклад, аміносполуки, що відповідають вказаній вище сполуці (II-5-1). Кількість використовуваного реагенту, що утворює амід, може змінюватися в залежності від типу сполуки, використовуваного розчинника та інших умов реакції і звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки карбонової кислоти (7) або її реакційноздатного похідного, переважно 1-3 еквівалентам. Кількість використовуваного активатора конденсації може змінюватися в залежності від типу сполуки, використовуваного розчинника та інших умов реакції і звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки карбонової кислоти (7) або її реакційноздатного похідного, переважно 1-3 еквівалентам. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам, переважно 1-5 еквівалентам. Реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, є, наприклад, інертним розчинником. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинни 94433 44 ком, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан, ДМФА, етилацетат, метилацетат, ацетонітрил, бензол, ксилол, толуол 1,4-діоксан, ТГФ, диметоксіетан і їх змішані розчинники. З погляду досягнення сприятливої температури реакції використовуваним розчинником, наприклад, переважно є метиленхлорид, хлороформ, 1,2дихлоретан, ацетонітрил або ДМФА та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -78°С до температури кипіння розчинника, переважно від 0 до 30°С. Час реакції звичайно складає від 0,5 до 96 годин, переважно від 3 до 24 годин. На даній стадії можна використовувати одну або декілька основ, реагентів, що утворюють амід, і активаторів конденсації інших типів необов'язково у поєднанні один з одним. Одержана таким чином сполука (I-1) за даним винаходом може бути виділена і очищена будьяким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. Сполука (I-2) за даним винаходом може бути також одержана наступним чином: 45 [де символи мають зазначені вище значення]. Стадія 8 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (9) у результаті здійснення взаємодії сполуки (8) з 1,1-диметил-2-гідроксіетиламіном у присутності основи. Використовувана основа включає, наприклад, триетиламін, триметиламін, N,Nдіізопропілетиламін, N-метилморфолін, піридин та інші. Із зазначених основ переважними основами є триетиламін, N,N-діізопропілетиламін, піридин та інші. Кількість основи звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (8), переважно 1-3 еквівалентам. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -78°С до 100°С, переважно від 0°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 30 хвилин до 24 годин. За винятком особливо обговорених випадків реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції. Такий розчинник включає, наприклад, хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлоретан, ТГФ, етилацетат, ацетонітрил, 1,4-діоксан, толуол, диметоксіетан та інші. Переважними розчинниками є хлороформ, метиленхлорид, ТГФ та інші. Одержана таким чином сполука (9) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 9 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (10) у результаті здійснення взаємодії сполуки (9) з тіонілхлоридом. Замість тіонілхлориду можна також використовувати сульфурилхлорид або оксихлорид фосфору та інші. Кількість використовуваного тіонілхлориду звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (9), переважно 1-3 еквівалентам. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до 100°С, переважно від 0°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 24 годин. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції. Такий розчинник включає, наприклад, бензол, метиленхлорид, 1,2дихлорметан та інші. Одержана таким чином сполука (10) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути 94433 46 використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 10 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (11) у результаті здійснення взаємодії сполуки (10) з монометиленкеталем 1,4циклогександіону у присутності основи. Основа включає, наприклад, бутиллітій, 2,2,6,6-тетраметилпіперидид літію та інші. Переважною основою є бутиллітій. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (10), переважно 1-3 еквівалентам. Кількість використовуваного монометиленкеталю 1,4-циклогександіону звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (10), переважно 1-3 еквівалентам. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -78°С до 100°С, переважно від -78°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 10 хвилин до 12 годин. Реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ТГФ, діетиловий ефір, третбутилметиловий ефір та інші. Із зазначених розчинників переважним розчинником є ТГФ. Одержана таким чином сполука (11) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 11 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (12) у результаті здійснення взаємодії сполуки (11) з кислотою. Прийнятна кислота включає сірчану кислоту, хлористоводневу кислоту, паратолуолсульфонову кислоту, трифтороцтову кислоту та інші. Кількість використовуваної кислоти звичайно дорівнює 0,1-1000 еквівалентам на один еквівалент сполуки (11), переважно 0,1-10 еквівалентам. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до 200°С, переважно від 20°С до 100°С. Час реакції звичайно складає від 1 години до 72 годин, переважно від 1 години до 48 годин. Реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, воду, ацетон, ТГФ, 1,4-діоксан та інші. Із зазначених розчинників переважними розчинниками є ацетон, ТГФ та інші. Одержана таким чином сполука (12) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і 47 очищення. Стадія 12 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (13) шляхом відновлення сполуки (12). Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 3, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Одержана таким чином сполука (13) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 13 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (14) у результаті здійснення взаємодії сполуки (13) зі сполукою L1-Cl у присутності основи. Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 4, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Одержана таким чином сполука (14) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 14 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (15) у результаті здійснення взаємодії сполуки (14) з ціаносполукою. Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 5, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Одержана таким чином сполука (15) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 15 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (16) шляхом гідролізу сполуки (15). 94433 48 Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 6, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Одержана таким чином сполука (16) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 16 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-2) за даним винаходом у результаті здійснення взаємодії сполуки (16) зі сполукою (IV1), (IV-2), (IV-3), (IV-4) або (IV-5). Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 7, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Сполука (IV-1) включає, наприклад, N-метилN-(піперидиноетил)амін, N-метил-N(піролідиноетил)амін, 1-(2-аміноетил)піперидин, 1(2-аміноетил)піролідин, N,N,N'триметилетилендіамін, N-циклогексил-N,N'диметилетилендіамін, N-етил-N(піперидиноетил)амін та інші. Сполука (IV-2) включає, наприклад, (S)-1-(2піролідинілметил)-піролідин, (S)-1-(2піролідинілметил)піперидин, (S)-1-(2піперидинілметил)піперидин або (S)-1-(2піперидинілметил)піролідин та інші. Сполука (IV-3) включає, наприклад, 1метилпіперазин, 1-ізобутилпіперазин, 1циклопентилпіперазин, (R)-октагідропіроло-[1,2a]піразин або 1-етил-(3S)-метилпіперазин та інші. Сполука (IV-4) включає, наприклад, N-(1циклопентил-3-піролідиніл)-N-метиламін або N-(1ізобутил-3-піролідиніл)-N-метиламін та інші. Сполука (IV-5) включає, наприклад, 1-(1ізопропілпіролідин-2-іл)-N-метилметанамін та інші. Одержана таким чином сполука (I-2) за даним винаходом може бути виділена і очищена будьяким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, переосадження або хроматографія. Сполуки (I-3), (I-4) і (I-5) за даним винаходом можуть бути одержані, наприклад, наступним чином: 49 61 94433 50 [де R означає нижчу алкільну групу; Нal означає атом галогену та інші символи мають зазначені вище значення]. Стадія 17 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-3), (I-4) або (I-5) за даним винаходом у результаті здійснення взаємодії сполуки формули (I-1-1), (I-1-2) або (I-1-3) за даним винаходом, що входить в об’єм вказаної вище формули (I-1), зі сполукою (17) у присутності основи. Прийнятна основа включає, наприклад, гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію, бутиллітій та інші. Із зазначених основ переважною основою є NaН. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (I-1-1), (I-1-2) або (I-1-3), переважно 1-3 еквівалентам. Прийнятна сполука (17) включає, наприклад, етилйодид, метилйодид, метилтрифторметилсульфонат, метилметилсульфонат, метилпаратолуолсульфонат, метилбромід, етилбромід та інші. Кількість використовуваної сполуки (17) зви чайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (I-1-1), (I-1-2) або (I-1-3), переважно 1-3 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції. Такий розчинник включає, наприклад, N,N-диметилформамід, ТГФ та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від -78°С до 100°С, переважно від 0°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 24 годин. Одержана таким чином сполука (I-3), (I-4) або (I-5) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. Сполука (I-6) за даним винаходом може бути одержана, наприклад, наступним чином: [де Pro означає захисну групу для аміногрупи; 9 R означає атом водню або нижчу алкільну групу; 10 R означає атом водню, нижчу алкільну групу, 9 арильну групу або гетероарильну групу, або R і 10 R разом утворюють 3-9-членну циклоалкільну групу; та інші символи мають зазначені вище значення]. Стадія 18 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (19) у результаті здійснення взаємодії 51 вказаної вище сполуки (7) зі сполукою (18). Реакція, здійснювана на даній стадії, може бути виконана відповідно до опису, наведеного на вказаній вище стадії 7, аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Прийнятна сполука (18) включає, наприклад, 1-Вос-піперазин, 1-Вос-гомопіперазин, 1бензилоксикарбонілпіперазин, 1-ацетилпіперазин, 1-бензоїлпіперазин, 1-бензилпіперазин та інші. Одержана таким чином сполука (19) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 19 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (20) шляхом видалення амінозахисної групи зі сполуки (19), одержаної на вказаній вище стадії 18. Амінозахисна група може бути видалена методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, публікацію Protective Groups in Organic nd Synthesis, by T.W. Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Одержана таким чином сполука (20) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія, або може бути використана на наступній стадії без виділення і очищення. Стадія 20 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-6) за даним винаходом у результаті здійснення взаємодії сполуки (20), одержаної на вказаній вище стадії 18, зі сполукою (21). Реакція, здійснювана на даній стадії, є так званим відновним алкілуванням, у процесі виконання якого сполуку (20) піддають взаємодії зі сполукою (21) у присутності основи і відновника з утворенням сполуки (I-6) за даним винаходом. Прийнятна сполука (21) включає, наприклад, циклобутанон, циклопентанон, циклогексанон, циклогептанон, ацетон, 3-пентанон, 2-бутанон, 3метил-2-бутанон, 3-гексанон, формальдегід, ацетальдегід, пропіональдегід, ізобутилальдегід та інші. Кількість використовуваної сполуки (21) звичайно дорівнює 1-10 еквівалентам на один еквівалент сполуки (20), переважно 1-3 еквівалентам. 94433 52 Прийнятна основа включає, наприклад, триетиламін, триметиламін, N,N-діізопропілетиламін, N-метиморфолін, N-метилпіролідин, Nметилпіперидин та інші. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 0-5 еквівалентам на один еквівалент сполуки (20), переважно 0-2 еквівалентам. Прийнятний відновник включає, наприклад, ZnCl2-NaBH2CN, NaBH3CN оцтової кислоти, NaBH(OAc)3 оцтової кислоти, борогідрид натрію та інші. З зазначених відновників переважними відновниками є ZnCl2-NaBH3CN, NaBH3CN оцтової кислоти та інші. Кількість використовуваного відновника звичайно дорівнює 1-20 еквівалентам на один еквівалент сполуки (20), переважно 1-5 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник, використовуваний на даній стадії, може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, метанол, етанол, хлороформ, метиленхлорид, ТГФ, 1,4-діоксан та інші. Із зазначених розчинників переважними розчинниками є метанол, етанол, метиленхлорид. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С від 100°С, переважно від 0°С до 50°С. Час реакції звичайно складає від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 10 хвилин до 24 годин. Одержана таким чином сполука (I-6) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. Сполука (I-2-1) за даним винаходом: [де X1, Y1, Z1 і W 1, кожний, незалежно означає метинову групу або атом азоту, за умови, що всі елементи X1, Y1, Z1 і W 1 не є метиновою групою; Ar означає арильну або гетероарильну групу, необов'язково заміщену нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, атомом галогену, ціаногрупою та іншими; р дорівнює 0-4; та інші символи мають зазначені вище значення] може бути одержана описаним нижче способом, наприклад, при використанні сполуки формули (А). 53 [де символи мають зазначені вище значення]. Стадія 21 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-2-1) за даним винаходом у результаті здійснення взаємодії сполуки (А) зі сполукою (22) у присутності основи і паладієвого каталізатора. Основа включає, наприклад, карбонат натрію, карбонат цезію, фторид цезію, карбонат кальцію, гідрид натрію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат калію, ацетат калію, трет-бутоксид калію, триетиламін та інші. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 0,1-20 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-5 еквівалентам. Паладієвий каталізатор включає, наприклад, тетракістрифенілфосфінпаладій, дихлорбістрифенілфосфінпаладій, дихлор(1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладій, ацетат паладію та інші. Кількість використовуваного паладієвого каталізатора звичайно дорівнює 0,01-10 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 0,05-5 еквівалентам. Сполука (А) включає, наприклад, сполуки, одержані у прикладах 1, 4, 32 і 33. Сполука (22) включає, наприклад, піридин-3ілборонову кислоту, піридин-4-ілборонову кислоту, піримідин-5-ілборонову кислоту, 2метоксипіримідин-5-ілборонову кислоту, 2метоксипіридин-5-ілборонову кислоту, 2метилпіридин-5-ілборонову кислоту, фенілборонову кислоту, (1-метил-1Н-піразол-4-іл)боронову кислоту та інші. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, диметиловий ефір етиленгліколю, ДМФА, толуол, ТГФ, 1,4-діоксан, бензол, ацетон, метанол та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником реакційного розчинника, переважно від кімнатної температури до 150°С. Час реакції звичайно складає від 0,1 години до 72 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин. Сполука (I-2-1) може бути також одержана наступним чином: [де символи мають зазначені вище значення]. Стадія 22 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-2-1) у результаті здійснення взаємодії сполуки (А) зі сполукою (23) у присутності хлориду літію і паладієвого каталізатора. Кількість використовуваного хлориду літію звичайно дорівнює 0,01-10 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 0,05-5 еквівалентам. Паладієвий каталізатор включає, наприклад, 94433 54 тетракістрифенілфосфінпаладій, дихлорбістрифенілфосфінпаладій, дихлор(1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладій, ацетат паладію та інші. Кількість паладієвого каталізатора звичайно дорівнює 0,01-10 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 0,05-5 еквівалентам. Сполука (23) включає, наприклад, 2-(три-нбутилолово)піразин, 2-(три-н-бутилолово)піридин та інші. Кількість сполуки (23) звичайно дорівнює 0,150 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-10 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків, реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ДМФА, толуол, ТГФ, 1,4діоксан, бензол, ацетон та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником реакційного розчинника, переважно від кімнатної температури до 150°С. Час реакції звичайно складає від 0,1 години до 72 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин. Одержана таким чином сполука (I-2-1) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. Сполука формули (I-2-2) за даним винаходом: [де Е означає нижчу алкільну групу, що містить 1-6 атомів вуглецю, або Ar; та інші символи мають зазначені вище значення] може бути одержана, наприклад, наступним чином: Стадія 23 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-2-2) у результаті здійснення взаємодії сполуки (А) зі сполукою (24) у присутності основи. Прийнятна основа включає, наприклад, карбонат цезію, карбонат калію, карбонат натрію, гідрид натрію та інші. Кількість використовуваної основи звичайно дорівнює 0,1-20 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-5 еквівалентам. Сполука (24) включає, наприклад, метанол, етанол, пропанол, бутанол, бензиловий спирт та інші, коли Е означає нижчу алкільну групу, і вклю 55 чає фенол, 2-гідроксипіридин, 3-гідроксипіридин та інші, коли Е означає Ar. Кількість використовуваної сполуки (24) звичайно дорівнює 0,1-50 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-10 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків реакційний розчинник може бути будь-яким розчинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ДМФА, ацетон, 1,4-діоксан, бензол, толуол, N-метил-2-піролідон, ТГФ та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до температури кипіння зі зворот 91 92 94433 56 ним холодильником реакційного розчинника, переважно від кімнатної температури до 150°С. Час реакції звичайно складає від 0,1 години до 72 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин. Одержана таким чином сполука (I-2-2) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. Сполука (I-2-3) за даним винаходом може бути одержана, наприклад, наступним чином: [де R і R мають однакові або різні значення і означають атом водню або нижчу алкільну групу, 91 92 або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-8-членне азотвмісне аліфатичне кільце, що необов'язково містить замісники; та інші символи мають зазначені вище значення]. Стадія 24 Дана стадія являє собою процес одержання сполуки (I-2-3) у результаті здійснення взаємодії сполуки (А) зі сполукою (25) у присутності або за відсутності основи. Основа включає, наприклад, карбонат калію, карбонат цезію, гідрид натрію, фосфат калію, карбонат натрію та інші. Кількість основи у випадку її використання звичайно дорівнює 0,1-20 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-5 еквівалентам. Кількість використовуваної сполуки (25) звичайно дорівнює 0,1-50 еквівалентам на 1 еквівалент сполуки (А), переважно 1-10 еквівалентам. За винятком особливо обговорених випадків реакційний розчинник може бути будь-яким роз чинником, що не перешкоджає здійсненню реакції, і включає, наприклад, ДМФА, N-метил-2-піролідон, толуол, бензол, 1,4-діоксан, ТГФ та інші. Температура реакції звичайно знаходиться у межах від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником реакційного розчинника, переважно від кімнатної температури до 150°С. Час реакції звичайно складає від 0,1 години до 72 годин, переважно від 0,5 години до 12 годин. Сполука (25) включає диметиламін, морфолін та інші. Одержана таким чином сполука (I-2-3) може бути виділена і очищена будь-яким стандартним методом виділення і очищення, таким як, наприклад, концентрування, концентрування при зниженому тиску, кристалізація, екстракція розчинником, переосадження або хроматографія. На стадіях 21, 22 і 23 переважно, щоб атом азоту в Х1, Y1, Z1 і W 1 знаходився у положенні, суміжному з атомом вуглецю, до якого приєднаний атом галогену (Hal). Сполука (I-7), (I-8) або (I-9) за даним винаходом: [де символи мають зазначені вище значення] може бути одержана методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, Journal of Organic Chemistry, 1976, Vol. 41, No. 15, pp. 2628-2633), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Сполука (I-10) за даним винаходом: 57 [де символи мають зазначені вище значення] може бути одержана методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, WO 95/28389), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. У тому випадку, коли сполука формули (I) або формули (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9) або (I-10), що входить в об’єм формули (I), містить захисну групу в елементах Х, Y, Z або W, зазначена захисна група може бути видалена з перетворенням вихідної сполуки у цільову сполуку. Захисна група може бути видалена методом, описаним у науковій літературі (див., наприклад, публікацію Protective Groups in Organic Synthesis, by nd T.W. Green, 2 Ed., John Wiley & Sons, 1991), аналогічним методом або комбінацією зазначеного методу зі стандартним методом. Зазначені сполуки можуть бути перетворені у солі або складні ефіри, придатні для застосування як лікарські засоби, будь-яким стандартним методом. І навпаки, солі і складні ефіри можуть бути перетворені у вільні сполуки також будь-яким стандартним методом. Карбамоїлзаміщені спіропохідні сполуки за даним винаходом можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, і такі солі можуть бути одержані зі сполук вказаної вище формули (I) або вказаної вище формули (I-1), (I-1-1), (I-1-2), (I1-3), (I-2), (I-2-1), (I-2-2), (I-2-3), (I-2-4), (I-2-5), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7), (I-8), (I-9) або (I-10), що входить в об’єм формули (I). Зазначені сполуки можуть бути перетворені у солі або складні ефіри, придатні для застосування як лікарські засоби, будь-яким стандартним методом, або навпаки солі і складні ефіри можуть бути перетворені у вільні сполуки також будь-яким стандартним методом. Кислотно-адитивні солі включають, наприклад, гідрогалогеніди (наприклад, гідрохлориди, гідрофториди, гідроброміди, гідройодиди та інші), солі неорганічних кислот (наприклад, нітрати, перхлорати, сульфати, фосфати, карбонати та інші), нижчі алкілсульфонати (наприклад, метансульфонати, трифторметансульфонати, етансульфонати та інші), арилсульфонати (наприклад, бензолсульфонати, паратолуолсульфонати та інші), солі органічних кислот (наприклад, фумарати, сукцинати, цитрати, тартрати, оксалати, малеати та інші) і солі амінокислот (наприклад, глутамати, аспартати та інші). Основно-адитивні солі включають, наприклад, солі лужних металів (наприклад, солі натрію, солі калію та інші), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію, солі магнію та інші), солі 94433 58 амонію і адитивні солі органічних основ (наприклад, гуанідину, триетиламіну, дициклогексиламіну та інших). Крім того, сполуки за даним винаходом можуть знаходитися у будь-якій формі гідратів або сольватів їх вільних сполук або солей. Сполуки формули (I) і їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити перорально або парентерально. Сполуки за даним винаходом, призначені для клінічного застосування, можуть включати фармацевтично прийнятні домішки з метою приготування різних препаратів, що відповідають передбачуваному способу введення. Різні домішки, звичайно застосовувані у галузі фармацевтичних композицій, включають, наприклад, желатин, лактозу, білий цукор, оксид титану, крохмаль, кристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічний віск, білий вазелін, алюмінат метасилікату магнію, безводний фосфат кальцію, лимонну кислоту, тринатрійцитрат, гідроксипропілцелюлозу, сорбіт, складний ефір жирної кислоти сорбіту, полісорбат, складний ефір жирної кислоти сахарози, поліоксіетилен, затверділу касторову олію, полівінілпіролідон, стеарат магнію, легкий ангідрид кремнієвої кислоти, тальк, рослинну олію, бензиловий спирт, аравійську камедь, пропіленгліколь, поліалкіленгліколь, циклодекстрин, гідроксипропілциклодекстрин та інші. Зі сполуки за даним винаходом у поєднанні з такими домішками можуть бути одержані тверді препарати (наприклад, таблетки, капсули, гранули, порошки, супозиторії) і рідкі препарати (наприклад, сиропи, еліксири, ін'єкційні розчини). Зазначені препарати можуть бути одержані будь-яким методом, відомим у галузі фармацевтичних композицій. Рідкі препарати можуть бути у формі, яку перед застосуванням розчиняють або суспендують у воді або у будь-якому іншому прийнятному середовищі. Препарати, призначені для ін'єкцій, можуть бути за бажанням розчинені або суспендовані у фізіологічному розчині або розчині глюкози з додаванням буфера і консерванту. Зазначені препарати можуть містити сполуку за даним винаходом у кількості від 1,0 до 100 мас. %, переважно від 1,0 до 60 мас. % у розрахунку на масу препарату. Сполуки за даним винаходом можуть бути використані для одержання препаратів відповідно до наведених нижче прикладів приготування лікарських засобів. Приклад приготування лікарського засобу 1 10 частин сполуки за прикладом 1, наведеним нижче, 15 частин важкого оксиду магнію і 75 частин лактози однорідно змішують з утворенням порошкоподібного або гранульованого препарату з розміром частинок не більше 350 мкм. Зазначений препарат інкапсулюють, одержуючи капсули. Приклад приготування лікарського засобу 2 45 частин сполуки за прикладом 1, наведеним нижче, 15 частин крохмалю, 16 частин лактози, 21 частину кристалічної целюлози, 3 частини полівінілового спирту і 30 частин дистильованої води однорідно змішують, подрібнюють, гранулюють, сушать і просівають, одержуючи гранульований препарат з діаметром частинок від 1410 до 59 177мкм. Приклад приготування лікарського засобу 3 Гранульований препарат одержують аналогічно до прикладу приготування лікарського засобу 2. 96 частин гранульованого препарату змішують з 3 частинами стеарату кальцію і пресують у таблетки з діаметром 10 мм. Приклад приготування лікарського засобу 4 90 частин гранульованого препарату, одержаного способом за прикладом приготування лікарського засобу 2, змішують з 10 частинами кристалічної целюлози і 3 частинами стеарату кальцію і пресують у таблетки з діаметром 8 мм. На одержані таблетки наносять покриття зі змішаної суспензії сиропу желатину і осадженого карбонату кальцію, одержуючи таблетки з цукровим покриттям. Зазначені препарати можуть містити будь-які інші терапевтично ефективні лікарські засоби, описані нижче. Сполуки за даним винаходом можуть бути об'єднані з будь-яким іншим лікарським засобом, що дозволяє ефективно лікувати (запобігати) порушення обміну речовин або порушення харчування. Окремі інгредієнти, призначені для об'єднання, можна вводити у різний час або одночасно протягом всього періоду лікування у вигляді одного препарату або різних препаратів. Об'єднання сполуки за даним винаходом з будь-яким іншим лікарським засобом, що дозволяє ефективно лікувати порушення обміну речовин або порушення харчування, включають у принципі їх комбінації з будь-якими лікарськими засобами, що дозволяють ефективно лікувати порушення обміну речовин або порушення харчування. Сполуки за даним винаходом можуть бути також об'єднані з будь-яким іншим лікарським засобом, що дозволяє ефективно лікувати гіпертензію, гіпертензію, обумовлену ожирінням, захворювання, обумовлені гіпертензією, кардіомегалію, гіпертрофію лівого шлуночка, порушення обміну речовин, ожиріння, захворювання, обумовлені ожирінням (далі позначаються як “спільно використовувані лікарські засоби”). Такі спільно використовувані лікарські засоби можна вводити одночасно, у різний час або послідовно для профілактики або лікування вказаних вище захворювань. Сполука за даним винаходом, що вводиться одночасно з одним або декількома спільно використовуваними лікарськими засобами, може входити до складу фармацевтичної композиції для введення однієї дози. Однак, при проведенні такої комбінованої терапії, композицію, що містить сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб, можна вводити суб'єктам одночасно, окремо або послідовно. Така композиція і спільно використовуваний лікарський засіб можуть бути упаковані окремо. Зазначені засоби можна вводити у різний час. Доза спільно використовуваного лікарського засобу залежить від клінічного застосування і може бути визначена з врахуванням стану суб'єкта, способу введення, захворювань і використовуваної комбінації. Спільно використовуваний лікарський засіб не має конкретних обмежень за формою 94433 60 і може бути об'єднаний зі сполукою за даним винаходом під час введення. Можуть бути використані, наприклад, наведені нижче способи введення: 1) сполуку за даним винаходом об’єднують зі спільно використовуваним лікарським засобом, одержуючи при цьому спільний препарат для спільного введення; 2) сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб одержують у вигляді двох різних препаратів і обидва препарати вводять одночасно одним способом введення; 3) сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб одержують окремо у вигляді двох різних препаратів і вводять у різний час тим самим способом введення; 4) сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб одержують окремо у вигляді двох різних препаратів і вводять в один час двома різними способами введення; 5) сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб одержують окремо у вигляді двох різних препаратів і вводять у різний час різними способами введення (наприклад, сполуку за даним винаходом і спільно використовуваний лікарський засіб вводять у зазначеному порядку або у зворотному порядку). Співвідношення змішування сполуки за даним винаходом і спільно використовуваного лікарського засобу може бути визначене з врахуванням стану суб'єкта, способу введення і захворювання, що підлягає лікуванню. Спільно використовувані лікарські засоби, придатні для застосування у даному винаході, включають лікарські засоби проти діабету, лікарські засоби проти гіперліпемії, лікарські засоби проти гіпертензії і лікарські засоби проти ожиріння. Два або більше таких спільно використовуваних лікарських засобів можуть бути об'єднані у будьякому необхідному співвідношенні. Лікарські засоби проти діабету включають, наприклад, наведені нижче засоби: 1) агоністи PPAR (-рецептора, що активується проліфератором пероксисоми), такі як глітазони (наприклад, циглітазон, дарглітазон, енглітазон, ізаглітазон, МСС-555 та інші, піоглітазон, розиглітазон, троглітазон, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512 та інші; 2) бігуаніди, такі як метформін, буформін, фенформін та інші; 3) інгібітори (білок-тирозин)-фосфатази 1В; 4) сульфонілсечовини, такі як ацетогексамід, хлорпропамід, діабінез, глібенкламід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліцилазид, гліпентид, гліхідон, глізоламід, тразамід, толбутамід та інші; 5) меглітиніди, такі як репаглінід, натеглінід та інші; 6) інгібітори α-глюкозид-гідролази, такі як акарбоз, адипозин, каміглібоз, еміглітат, міглітол, воглібоз, прадиміцин-Q, салбостатин, CKD-711, MDL25673, MDL-73945, MOR14 та інші; 7) інгібітори α-амілази, такі як тендамістат, трестатин, А13688 та інші; 8) активатори секреції інсуліну, такі як ліноглірид, А-4166 та інші; 9) інгібітори окиснення жирних кислот, такі як кломоксир, етомоксир та інші; 10) антагоністи А2, такі як мідаглізол, ізаглі