Протипухлинні сполуки, активовані протеїном активації фібробластів (fap)

1. Сполука формули (I)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де

R1 означає фрагмент формули Cg-A, Cg-B-A або Cg-(D)m-B-A, де

Cg означає атом водню або блокувальну групу, вибрану з ряду, що включає R5-CO, R5-O-CO-, R5-NH-CO-, R5-SO2- або R5-, де

R5 означає необов'язково заміщену C1-С6алкільну, С3-С8циклоалкільну, арильну, аралкільну або гетероарильну групу;

А є похідним L-проліну, гліцину, L-норлейцину, L-циклогексилгліцину, L-5-гідроксинорлейцину, L-6-гідроксинорлейцину, L-5-гідроксилізину, L-аргініну або L-лізину; і

В і D кожен незалежно один від одного означає фрагменти, які є похідними амінокарбонових кислот формули -[NR6-(Х)р-СО]-, де X означає CR7R8, і де R6, R7 і R8 кожен незалежно один від одного означає атом водню, необов'язково заміщений C1-С6алкільною, С3-С8циклоалкільною, арильною або гетероарильною групою, і р означає 1, 2, 3, 4, 5; або

В і D кожен незалежно один від одного означає фрагменти, які є похідними циклічних амінокарбонових кислот формули

,

де

R9 означає C1-С6алкіл, OH або NH2,

m означає ціле число від 1 до 10;

q означає 0, 1 або 2; і

г означає 0, 1 або 2;

Ra і Rb разом із проміжною N-C-групою утворюють необов'язково заміщене, необов'язково сконденсоване з бензо- або циклогексаногрупою 3-7-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, у якому одна або дві СН2-групи також можуть бути заміщені NH, O або S,

R4 означає Н, C1-С6алкіл, С3-С8циклоалкіл, арил або гетероарил; і

Cyt' означає фрагмент цитотоксичної або цитостатичної сполуки.

2. Сполука формули (I) за п. 1, де гетероциклічне кільце, утворене Ra, Rb і проміжною N-C-групою, є заміщеним R2 і R3, при цьому R2 і R3 кожен незалежно один від одного означає атом водню або атом галогену, або C1-С6алкіл, C1-С6алкіламіно, ді-C1-С6алкіламіно, C1-С6алкокси, тіол, C1-С6алкілтіо, оксо, іміно, форміл, C1-С6алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С3-С8циклоалкіл, арил або гетероарил.

3. Сполука за п. 1 або 2, де R1 означає групу, вибрану з формул (21), (22) і (34):

Cg-Gly                   , (21)

Cg-Nle                  , (22)

Cg-(Xaa)m-Xaa-Gly                             , (34)

де Cg означає атом водню або блокувальну групу, вибрану з ряду, який містить бензоїлоксикарбоніл, фенілацетил, фенілметилсульфоніл і бензиламінокарбоніл;

Хаа означає фрагмент, одержаний із амінокарбонової кислоти; і

m означає ціле число від 1 до 6.

4. Сполука за п. 3, де фрагменти аміноалканової кислоти знаходяться в (L)-конфігурації.

5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де H2N-Cyt' означає антрациклінове похідне.

6. Сполука за п. 5, вибрана зі сполук формул (IIIA), (IIIВ), (IIIЕ) і (IIIF):

,,

,

.

7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, призначена для застосування в медицині.

8. Сполука формули (IA)

,

де R1, R2, R3, R4, Cyt' мають значення, зазначені в п. 1, і

X-Y означає CHR2-CH2, CR2=CH, NH-CH2, CH2-NH, -CR2-, CH2-CHR2-CH2.

9. Сполука за п. 8, де R1 означає групу, вибрану з формул (21), (22) і (34):

Cg-Gly                   , (21)

Cg-Nle                  , (22)

Cg-(Xaa)m-Xaa-Gly                             , (34)

де Cg означає атом водню або блокувальну групу, вибрану з ряду, який містить бензоїлоксикарбоніл, фенілацетил, фенілметилсульфоніл і бензиламінокарбоніл;

Хаа означає фрагмент, одержаний із амінокарбонової кислоти; і

m означає ціле число від 1 до 6.

10. Сполука за п. 9, де фрагменти аміноалканової кислоти знаходяться в (L)-конфігурації.

11. Сполука за будь-яким із пп. 8-10, де H2N-Cyt' означає антрациклінове похідне.

12. Сполука за п. 11, вибрана зі сполук формул (IIIA), (IIIВ), (IIIЕ) і (IIIF):

,,

. ,

.

13. Сполука за будь-яким із пп. 8-12, призначена для застосування в медицині.

14. Сполука формули (IА1)

,

де R1 і Cyt' мають значення, зазначені в п. 1.

15. Сполука за п. 14, де R1 означає групу, вибрану з формул (21), (22) і (34):

Cg-Gly                   , (21)

Cg-Nle                  , (22)

Cg-(Xaa)m-Xaa-Gly                             , (34)

де Cg означає атом водню або блокувальну групу, вибрану з ряду, який містить бензоїлоксикарбоніл, фенілацетил, фенілметилсульфоніл і бензиламінокарбоніл;

Хаа означає фрагмент, одержаний із амінокарбонової кислоти; і

m означає ціле число від 1 до 6.

16. Сполука за п. 15, де фрагменти аміноалканової кислоти знаходяться в (L)-конфігурації.

17. Сполука за будь-яким із пп. 14-16, де H2N-Cyt' означає антрациклінове похідне.

18. Сполука за п. 17, вибрана зі сполук формул (IIIA), (IIIВ), (IIIЕ) і (IIIF):

,,

. ,

.

19. Сполука за будь-яким із пп. 14-18, призначена для застосування в медицині.

20. Сполука, вибрана зі сполук формул (IA2), (IА3), (IA4) та (IA5):

,

,

,

,

де R1 і Cyt' мають значення, зазначені в п. 1.

21. Сполука за п. 20, де R1 означає групу, вибрану з формул (21), (22) і (34):

Cg-Gly                   , (21)

Cg-Nle                  , (22)

Cg-(Xaa)m-Xaa-Gly                             , (34)

де Cg означає атом водню або блокувальну групу, вибрану з ряду, який містить бензоїлоксикарбоніл, фенілацетил, фенілметилсульфоніл і бензиламінокарбоніл;

Хаа означає фрагмент, одержаний із амінокарбонової кислоти; і

m означає ціле число від 1 до 6.

22. Сполука за п. 21, де фрагменти аміноалканової кислоти знаходяться в (L)-конфігурації.

23. Сполука за будь-яким із пп. 20-22, де H2N-Cyt' означає антрациклінове похідне.

24. Сполука за п. 23, вибрана зі сполук формул (IIIA), (IIIВ), (IIIЕ) і (IIIF):

,,

,

.

25. Сполука за будь-яким із пп. 20-24, призначена для застосування в медицині.

26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-6, 8-12, 14-18 та 20-24 і, необов’язково, один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

27. Спосіб лікування раку, який передбачає введення пацієнту фармацевтичної композиції за п. 26.