Застосування івабрадину у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп’ютерної томографії

Реферат: Винахід стосується застосування івабрадину, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]oктa1,3,5-тpиєн-7-iл]мeтил}(метил)aмiнo]пpoпiл}-7,8-димeтoкcи-1,3,4,5-тeтpaгiдpo-2H-3-бензазепін-2ону, або його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідратів вказаних солей як агента, що знижує частоту пульсу, у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. UA 101612 C2 (12) UA 101612 C2 UA 101612 C2 Даний винахід стосується застосування івабрадину, або 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (I), а також його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і гідратів вказаних солей як діагностичного агента у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. Івабрадин, а також його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлорид, і гідрати вказаних адитивних солей мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості. Вони безпосередньо і селективно зменшують пейсмекерну активність, що наділяє їх негативними хронотропними властивостями (зменшення частоти пульсу), без впливу на артеріальний тиск, що дає можливість розглядати їх застосування у лікуванні, запобіганні і покращенні прогнозу протікання різних серцево-судинних захворювань, пов'язаних з міокардіальною ішемією, такою як стенокардія та інфаркт міокарда і при хронічний серцевій недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду, було розкрито в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Заявник в даний момент виявив, що івабрадин і його адитивні солі, більш конкретно його гідрохлорид, мають цінні властивості, що дозволяє застосовувати їх як діагностичні агенти у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. Коронарографія шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії або БСКТ-КА (багатошарова спіральна комп'ютерна томографія коронарних артерій), або МДКТ-КА (мультидитекторна комп'ютерна томографія коронарних артерій) являє собою швидку і неінвазивну методику, що дає можливість досліджувати коронарні артерії і виявляти шляхом візуалізації ішемічну хворобу серця, особливо звуження (стеноз) або оклюзію коронарних артерій, а також оцінювати анатомію і проникність судин і характеризувати атеросклеротичні бляшки на рівні в тканинах. Цей метод уникає необхідності застосування звичайної методики ангіографії шляхом зондування серця, що, завдяки своїй інвазивній природі, є ризиковою. У способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії пацієнту ін'єктують йодисту рентгеноконтрастну речовину з тим, щоб зробити світлонепроникним просвіт коронарних артерій. Одержання зображення потім проводять шляхом рентгенівського опромінення, використовуючи багаторядний (інакше кажучи, мультидитекторний) сканер. Коронарні артерії являють собою невеликі, звивисті судини, що швидко рухаються, і, таким чином, їх дуже важко візуалізувати. Відповідно, висока розділювальна здатність за спектром, а також високе часове розділення є необхідним для їх вірної оцінки. Чим краще розділення, там більшою є кількість рядів. Багаторядний сканер зазвичай має від 4 до 64 детекторів. Найбільш сучасні сканери оснащені 64 детекторами, а іноді - двома джерелами рентгенівського опромінення, що збільшує часову розділювальну здатність в даній методиці. З іншого боку, через артефакти руху, на якість зображення впливає висока частота пульсу. Заявник виявив, що івабрадин здатний знижувати частоту пульсу, що слугує вступною частиною до методики. Ця властивість дає можливість розглядати застосування івабрадину для пацієнтів, що мають високу частоту пульсу і проходять коронарографію шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії, для того, щоб покращити якість одержуваних зображень. В доповнення, як результат зменшення частоти пульсу, можливо розглядати зменшення опромінення. Даний винахід відповідно стосується застосування івабрадину або його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідратів вказаних солей в одержанні композицій для застосування як діагностичних агентів у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. Композиції знаходяться у формі, придатній для введення оральним або внутрішньовенним шляхом, переважно внутрішньовенним шляхом. Корисне дозування змінюється в залежності від частоти пульсу особи, яку досліджують, у 1 UA 101612 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 спокої і знаходиться у діапазоні від 2 до 20 мг за введення. Введення внутрішньовенним шляхом проводять шляхом болюсу або перфузії. Під болюсом розуміють швидке введення, що триває переважно менше ніж 30 секунд. Композиції, придатні для введення внутрішньовенним шляхом, можуть знаходитись у формі розчину, придатного для ін'єкцій або ліофілізату, який розчиняють у розчиннику перед введенням. Концентрація основи івабрадину в розчині, придатному для ін'єкцій, складає переважно від 1 до 5 мг/мл. Процентне співвідношення активного інгредієнта формули (І) в розчині, придатному для ін'єкцій, складає переважно від 0,1 % до 0,5 % за вагою. Процентне співвідношення активного інгредієнта формули (І) в ліофілізаті складає переважно від 10 % до 50 % за вагою. В доповнення до івабрадину, однієї з його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або одного з гідратів однієї з вказаних адитивних солей, композиції, придатні для введення оральним шляхом містять один або більше наповнювачів або носіїв, таких як розріджувачі, ковзні речовини, зв'язувальні речовини, агенти дезінеграції, абсорбенти, барвники, підсолоджувачі. Як необмежувальний приклад можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як ковзні речовини: діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота та її магнієва і кальцієва солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію, силікат магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон (ПВП), - як агенти дезінеграції: агар-агар, альгінова кислота та її натрієва сіль, шипучі суміші. Процентне співвідношення активного інгредієнта формули (І) у композиції для введення оральним шляхом переважно складає від 3 % до 50 % за вагою. ПРИКЛАД 1: Клінічне дослідження. Вплив внутрішньовенного введення гідрохлориду івабрадину на частоту пульсу у здорових добровольців. Частоту пульсу у стані спокою (у позиції лежачи) виміряють у момент Т0. Особам вводять внутрішньовенний болюс розчину гідрохлориду івабрадину, який містить 16 мг основи івабрадину (група обробки, n = 8) або плацебо (контрольна група, n = 2). Частоту пульсу у стані спокою (у позиції лежачи) знову вимірюють у момент Т0 + 30 хвилин. Результати: У осіб, яким дають івабрадин, частота пульсу складає на 16 % нижче, ніж частота пульсу у контрольній групі. ПРИКЛАД 2: Клінічне дослідження. Вплив внутрішньовенного введення гідрохлориду івабрадину на частоту серця у пацієнтів, які проходять коронарографію шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. Пацієнти, яких вибирають для даного дослідження, мають частоту пульсу у стані спокою, що дорівнює або більше ніж 70 уд./хв. Частоту пульсу пацієнта у стані спокою вимірюють у момент Т0. Пацієнтам, у яких частота пульсу складає від 70 уд./хв. до 79 уд./хв., вводять внутрішньовенний болюс розчину гідрохлориду івабрадину, який містить 10 мг основи івабрадину (група обробки) або плацебо (контрольна група). Пацієнтам, у яких частота пульсу дорівнює або більше ніж 80 уд./хв., вводять внутрішньовенний болюс розчину гідрохлориду івабрадину, який містить 15 мг основи івабрадину (група обробки) або плацебо (контрольна група). Частоту пульсу у стані спокою вимірюють безперервно після ін'єкції болюсу. Як тільки частота пульсу складає менше ніж 65 уд./хв., пацієнту роблять коронарографію. Пацієнту ін'єктують рентгеноконтрастну речовину. Одержання зображення потім проводять шляхом рентгенівського опромінення, використовуючи багаторядний сканер, оснащений принаймні 64 детекторами. ПРИКЛАД 3: Розчин, придатний для ін'єкцій, який містить 10 мг/5 мл. Формула для одержання 1000 ампул, кожна з яких містить 10 мг основи івабрадину: Гідрохлорид івабрадину 10,78 г Хлорид натрію 45 г Вода для ін'єкцій 5 літрів. Складові змішують і одержаний розчин розподіляють між 1000 ампулами, кожна ємністю 10 мл. ПРИКЛАД 4: Розчин, придатний для ін'єкцій, який містить 15 мг/7,5 мл. 2 UA 101612 C2 Формула для одержання 1000 ампул, кожна з яких містить 15 мг основи івабрадину: Гідрохлорид івабрадину 16,17 г Хлорид натрію 67,5 г Вода для ін'єкцій 7,5 літрів. Складові змішують і одержаний розчин розподіляють між 1000 ампулами, кожна ємністю 10 мл. 5 10 15 20 25 ПРИКЛАД 5: Ліофілізат для введення внутрішньовенним шляхом. Складові Прикладу 2 змішують і одержаний розчин розподіляють між 1000 ампулами, кожна ємністю 10 мл, які потім ліофілізують. ПРИКЛАД 6: Композиція для введення оральним шляхом. Формула для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 5 мг основи івабрадину: Гідрохлорид івабрадину 5,39 г Кукурудзяний крохмаль 20 г Колоїдний діоксид кремнію 0,2 г Маніт 63,91 г Повідон (ПВП) 10 г Стеарат магнію 0,5 г. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування івабрадину, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]oктa-1,3,5-тpиєн-7iл]мeтил}(метил)aмiнo]пpoпiл}-7,8-димeтoкcи-1,3,4,5-тeтpaгiдpo-2H-3-бензазепін-2-ону, або його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідратів вказаних солей як агента, що знижує частоту пульсу, у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. 2. Композиція, яка містить івабрадин, або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]oктa-1,3,5тpиєн-7-iл]мeтил}(метил)aмiнo]пpoпiл}-7,8-димeтoкcи-1,3,4,5-тeтpaгiдpo-2H-3-бензазепін-2-он, або його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, або гідрати вказаних солей, у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятним наповнювачем, для застосування як агента, що знижує частоту пульсу, у способі коронарографії шляхом багатошарової спіральної комп'ютерної томографії. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вона придатна для введення внутрішньовенним шляхом. 4. Композиція за п. 3 у формі розчину, придатного для ін'єкцій. 5. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вона придатна для введення оральним шляхом. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3