Сполука n-феніл-3-(уридин-2′-тіо-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну властивість

Реферат: Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, фізіологічну активність, загальної формули: O OH N HS де R=Ph. N N H N O R , яка має потенційну UA 106336 U (54) СПОЛУКА N-ФЕНІЛ-3-(УРИДИН-2'-ТІО-4'-ГІДРОКСІ-6'-АМІНО)-СУКЦИНІМІД, ПОТЕНЦІЙНУ ФІЗІОЛОГІЧНУ ВЛАСТИВІСТЬ UA 106336 U UA 106336 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до медицини, а саме до нейрофармакології. Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі, сполука), належить до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають внаслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксимід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Має захисну дію при міоклонічних нападах і енералізованої епілепсії, у тому числі і при вроджених формах, якщо вони не пов'язані зі структурними аномаліями мозку. При інших формах епілепсії препарат не ефективний. Окрім цього, препарат має іще й анальгізуючу дію, при невралгії трійчастого нерва, але за ефективністю він поступається карбамазепіну. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦHС (у вигляді дискенизії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червоний вовчак. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Iмідії бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), α-заміщені амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Вірменські вчені для сполук загального вигляду: H3C2OOC O O H3C R1 N NH R O 30 35 виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. М(арилалкіл)малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)-малеїніміди проявляли активність до дріжджових і міцелійних грибів [7]. Антиалергічна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнімідів - біс(індоліл)малеїнімідів [8, 9]: R4 N O O R5 R3 R6 R2 N R1 40 . Протимікробна дія знайдена у N-(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(арил/алкіл)-малеїнімідів [7, 10]. Авторами роботи [11] описана фізіологічна дія похідних малеїнімідів - 1,3-діоксо-4фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули: 1 UA 106336 U H N O O R N H як кардіоваскуляриих агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12, 13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність: O O N [SOD] 10 15 20 25 30 35 COOH N W COOH O 5 W S 2 O . Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [14, 15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-фенілмалеїнімідом та 2-тіо-4гідроксі-6-амінотіоурацилом з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). Суть винаходу В основу винаходу поставлено дослідження токсичності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії Nфенілмалеїніміду та 2-тіо-4-гідроксі-6-амінотіоурацилу у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 9 год. з метою забезпечення отримання сполуки, яка має потенційну фізіологічну активність. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активності проведені на білих нелінійних мишах з масою тіла 222 г. Кількість лабораторних тварин - 6. Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно. Сполука у вигляді фізіологічного розчину вводилася за 30 хв. до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Вивчення параметрів токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровскому та ін. [16]. Експерименти показали, що сполука належить до середньотоксичних сполук. ЛД 50 і становить 708 (590-840) мг/кг (табл.1). У 83-100 % лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполука, а потім через 30 хв. - коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 17 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука належить до середньотоксичних та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомну дію коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Ознаки способу 40 2 UA 106336 U Таблиця 1 Параметри токсичності та фізіологічної активності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, загального формули O OH N HS N N H N R O , де R=Ph Назва сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'гідроксі-6'-аміно)сукцинімід 5 10 15 20 25 30 35 Шлях введення Кількість лабораторних тварин (білі нелінійні миші) підшкірно 6 ЛД50 (миші, мг/кг) Протисудомна активність 708 (590-840) Відсутня. Потенціює судомні ефекти Таким чином, сполука, що заявляється, належить до середньотоксичних, ЛД50 її становить 708 (590-840) мг/кг та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомні ефекти, які виникають після введення коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Задачею корисної моделі є дослідження токсичності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід проводилося у відділі нейрофармакології Інституту фармакології та токсикології НАМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилентических средств. - Л.,1988. - 20 с. 2. Эди М.Ж. Противосудорожная терапия/ М.Ж. Эди, Д.Х. Тайрер. - М.: Медицина, 1983. - С. 143-163. 3. Машковський М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковський. - М.: Новая волна, 2006. 1200 с. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами/ К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян/ Арм. хим. жури. - 1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Shimizu Toshio. Five-membered ring hetcrocyclic compounds/ Toshio Shimizu// Chem. Abstr. 2008. - Vol. 104. - P. 448. 6. Watanabe S. Antimicrobial activity of some N-(arylalkyl)-maleimides/ S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami// Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116. - P. 190904 g. 7. Watanabe S. Biological activities of N-(alkylphenyl)-maleimides/ S. Watanabe. Y. Igarashi, K. Yagami et al.// Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116. - P. 190904 g. 8. Schultz M. Preparation of 4-(3-indolyl)maleimidcs as antiallergics and immunotherapeutic agents/ M. Schultz, C. Tsaklakidis, R. Haag et al.// Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P. 848. 9. Tsaklakidis С Preparation of bis(indolyl)malcimides and analogs as antiallergics and for use in immune diseases/ С Tsaklakidis, M. Schultz, R. Haag et al.// Chem. Abstr. - 1991. - Vol. 115. - P. 931. 10. Wolfbeis О. Heterocyclicles reagents/ О. Wolfbeis, S. Liebigs// Ann. Chem. - 1982. - Vol. 25, N 1. - P. 182-189. 3 UA 106336 U 5 10 15 11. Kleinschorth J. Preparation of 1,3-dioxo-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbozoles and analogs as cardiovascular agents/ J. Kleinschorth, J. Hartenstein et al.// Chem. Abstr. - 1990. - Vol. 113. - P. 191154 n. 12. Massayasu I. Preparation of N-carboxyalkylsuccinimide derivatives of superoxide dismutase for pharmaceutical use/ I. Massayasu, J. Ebashi, T. Tkigawo// Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - P. 55129. 13. Ebata I. Preparation of maleimide long-chain carboxylic acids/ I. Ebata, T. Takigawa el al.// Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - P. 254741 c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С, Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997.- № 10. - С. 1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVlll-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с. 369. 16. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки/ В.Б. Прозоровский, В.П. Прозоровский, В.М. Демченко// Фармакол. и токсикол. - 1978. Т. 41, № 4. - С. 407-509. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: O OH N N N HS H N O R , де R=Ph. 25 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4