N-(фенілгідразидоацетил)-n’-cукцинамідоантраніламід, який виявляє протисудомну активність

Реферат: N-(фенілгідразидоацетил)-N'-сукцинамідоантраніламід формули: O H N N H NH N H O OH O O який виявляє протисудомну активність. , ЯКИЙ ВИЯВЛЯЄ UA 106614 U (12) UA 106614 U UA 106614 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до фармації та медицини, а саме до засобів синтетичного походження з протисудомною дією і може бути використана для лікування хворих із судомними нападами, в т.ч. епілепсією. Зі всіх неврологічних захворювань четверте місце посідає епілепсія. Кожного року в світі кількість хворих на епілепсію зростає і становить приблизно 40 млн. хворих [1, 2]. Слід зазначити, що в 90 % випадків вона розвивається в дитячому віці. Навіть в сучасній практиці деякі теоретичні аспекти цього захворювання залишаються невідомими. Факт значної розповсюдженості епілепсії, як захворювання, визначає актуальність вдосконалення знань профілактики, клінічних проявів та принципів лікування епілепсії. В практиці є досвід, що при своєчасному лікуванні та проведенні реабілітаційних заходів хворі на епілепсію адаптуються в соціальній, професійній та сімейній діяльності. Проводиться значна робота в галузі пошуку нових лікарських засобів для лікування епілепсії. В значної мірі використовуються протисудомні лікарські засоби для попередження або припинення судомних нападів, які виникають при захворюваннях ЦНС інфекційного характеру, травмах головного мозку, дії на головний мозок судомних отрут, процесах, які супроводжуються гіпертермією та гіпоглікемією тощо [3]. Вказані дані вказують на те, що профілактичні заходи та лікування судомного синдрому при різних захворюваннях являється однією з актуальних соціальних та медичних проблем. Отже, актуальною задачею є створення препаратів нового покоління з протисудомною фармакологічною активністю. Відомий лікарський засіб діазепам (4-хлоро-1,3-дигідро-1-метил-5-феніл-2Н-бензодіазепін-2он) [4] проявляє седативну, анксіолітичну, міорелаксуючу та протисудомні дії. Діазепам пригнічує вплив на ЦНС і стимулює бензодіазепінові рецептори та підсилює вплив гальмівного медіатору ЦНС - гамааміномасляної кислоти (ГАМК). Однак діазепам проявляє значні побічні ефекти, такі як: млявість, сонливість, пригнічення ЦНС, загальмованість, м'язова слабкість, порушення координації рухів, зниження психічних та фізичних реакцій, погіршення пам'яті, зниження потенції тощо. Також небезпечним являється можливість розвитку лікарської залежності. Відома нова група протиепілептичних засобів - вальпроєва кислота (2-пропілвалеріанова кислота) [5], яка ефективна при різних формах епілепсії. За механізмом дії вона збільшує рівень ГАМК. Проте препарати на основі вальпроєвої кислоти проявляють побічні ефекти, такі як: порушення роботи шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, діарея), розлади в функціональній роботі печінки, ізольований ступорозний стан, атаксія, тремор, шкірні висипи, ангіоневротичний набряк, анемія, збільшення часу кровотечі на фоні тромбоцитопенії, лейкопенію тощо. Задачею корисної моделі є одержання індивідуальної хімічної сполуки із вираженою протисудомною активністю для покращення якості протисудомної терапії. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу N-(фенілгідразидоацетил)-N'сукцинамідоантраніламіду формули: O H N N H N H O NH OH O O 40 45 50 . Сполука, що заявляється, синтезована шляхом взаємодії N(фенілгідразидоацетил)антраніламіду та бурштинового ангідриду. Цільова сполука являє собою білу кристалічну речовину, розчинну у диметилсульфоксиді (ДМСО), диметилформаміді (ДМФА), нерозчинну у воді, етанолі та гексані. Будова одержаної сполуки підтверджена за 1 допомогою елементного аналізу, ЯМР- Н-спектроскопії. Авторами вперше було виявлено протисудомну дію N-(фенілгідразидоацетил)антраніламіду в експериментах на мишах із моделлю судом, викликаних пентилентетразолом (коразолом). Протисудомні властивості N-(фенілгідразидоацетил)антраніламіду не відомі з джерел літератури. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Одержання заявленої сполуки N-(фенілгідразидоацетил)антраніламіду 1 UA 106614 U 5 10 15 20 25 30 Суміш з 2,84 г (0,01 моль) N-(фенілгідразидоацетил)антраніламіду та 1,00 г (0,01 моль) бурштинового ангідриду нагрівають протягом 60 хвилин у 15 мл оцтової кислоти. Суміш охолоджують, виливають на воду. Осад фільтрують, сушать, перекристалізовують з оцтової кислоти. Вихід 76 %. Т. пл. 120 °C. 1 Спектр ЯМР- Н, δ, м.д.: 2,50-3,40 m (4Н, СН2СН2), 3,60 d (2H, NHСН2), 6,55-8,10 m (9Н, АrН), 8,55 t (1Н, NHCH2), 9,00 (1Н, NHPh), 10,10 d (1Н, CONHNH), 10,30 s (1H, PhNHCO), 12,10 s (1H, COOH). Брутто-формула: C19H20N4O5. Розраховано, %: С 59,37; H 5,24; N 14,58. Знайдено, %: С 59,33; Н 5,28; N 14,60. Приклад 2. Вивчення протисудомної дії N-(фенілгідразидоацетил)антраніламіду проводили у співставленні з препаратом порівняння натрію вальпроатом ("Депакін", Sanofi, Франція) на 21 білих мишах масою 22-28 г, яких випадковим чином розподілили на 3 групи: 1 - контрольна; 2 група порівняння; 3 - експериментальна на моделі судом, яку відтворювали введенням розчину пентилентетразолу (коразол, Sigma) у дозі 80 мг/кг підшкірно [6, 7, 8]. Механізм судомної дії коразолу зумовлено пригнічувальним впливом на ГАМКА-сайт бензодіазепінових рецепторів та, як наслідок, зниженням ГАМК-ергічних гальмівних процесів. Для визначення протисудомної активності сполуку вводили внутрішньошлунково у вигляді тонких водних суспензій (0,1 мл на 10 г маси тіла) у дозах 20 та 200 мг/кг за 30 хвилин до проведення досліду. Препаратом порівняння обрано депакін [9] (Sanofi, Франція). Він містить вальпроат натрію, який інгібує руйнування та стимулює синтез ГАМК. Депакін уводили внутрішньошлунково у дозі 300 мг/кг. Контрольна група отримувала внутрішньошлунково воду очищену в аналогічному об'ємі. Оцінку протисудомної дії проводили за такими показниками: латентний період клонічних або тонічних судом, кількість клоніко-тонічних пароксизмів на 1 мишу та летальність. У разі обліку результатів у вигляді середня ± стандартна помилка статистичну достовірність міжгрупових відмінностей розраховували за критерієм t Стьюдента, у разі реєстрації результатів в альтернативній формі (наявність або відсутність певної ознаки) - за кутовим перетворенням Фішера. Результати дослідження наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вплив заявленої сполуки та препарату порівняння на перебіг пентилентетразолових судом у мишей Група тварин/ досліджувана сполука Контроль Сполука Депакін Доза, мг/кг 20 200 300 Латентний період, хв. 6,34+/-0,79 6,43+/-0,71 11,05+/-1,97* 12,16+/-1,88* Кількість клоніко-тонічних Летальність, судом на 1 мишу % 2,86+/-0,51 71 2,60+/-0,81 40 # 1,40+/-0,25* 20 # 1,20+/-0,41* 17 Примітка: Статистично значущі відмінності відносно контролю (р