Спосіб отримання 5-аміно-6-метилурацилу та його n-алкілзаміщених

Реферат: UA 110270 U UA 110270 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і являє собою більш спрощений синтез та технологічно є більш досконалим способом отримання 5-аміно-6метилурацилу (АМУ) та його N-алкілзаміщених - важливих вихідних продуктів для синтезу ряду медичних препаратів типу сульфонамідів (антивірусні препарати), цукрознижуючих препаратів (глікимічні препарати), для синтезу росткових препаратів, антиоксидантів, барвників. Отримані АМУ та його N-алкілзаміщені можуть бути використані в медичній практиці для отримання лікарських препаратів, здатних гальмувати процеси перекисного окиснення ліпідів і активувати відновні процеси при інтоксикаціях хімічними речовинами. Відомо декілька способів отримання 5-аміно-6-метилрацилу (АМУ) та його Nалкілзаміщених. В АС СРСР № 130044, 1960 р. описано двостадійний шлях синтезу АМУ. Спосіб полягає у тому, що спочатку проводять нітрування метилурацилу. Процес нітрування представляє собою досить складну технологічну схему: процес розчинення МУ в сірчаній кислоті необхідно проводити при строго визначеній температурі та концентрації сірчаної кислоти, так як при більш високій температурі метилурацил почне вступати в реакцію сульфування з утворенням побічного продукту 6-метилурацил-5-сульфокислоти, що впливає на якість кінцевого продукту та знижує його вихід. Після повного розчинення МУ вміст колби охолоджують до 0 °C і повільно придають нітруючу суміш, підтримуючи температуру реакційної маси не вище 8 °C. Після годинної витримки виділяють 6-нітро-МУ. Вихід складає 83 %. Далі виділений 5-нітро-МУ відновлюють в автоклаві воднем в присутності нікеля Ренея і отримують АМУ з виходом 91 %. При цьому процес складається з декількох технологічних сталій: вилучення каталізатора від продукту реакції, та виділення самого продукту реакції. Недоліком метода можна вважати складність технологічного процесу, пов'язаного з багатостадійність процесу та роботою в автоклаві при підвищеному тиску, використанні піротехнічного каталізатора нікелю Ренея, низький вихід цільового продукту (біля 72 %), низька якість продукту реакції, значний об'єм стічних вод та значні витрати сірчаної та азотної кислот, особливо високої концентрації. В патенті РФ № 2398767, 2012 р. АМУ отримують відновленням 5-нітро-МУ гідразинсульфатом в присутності нікелю Ренея в етиловому спирті. Недоліком наведеного способу являється нераціональне використання обладнання, низький зйом продукту з одиниці обладнання, та використання двократного надлишку відновника, що значно завищує вартість кінцевого продукту. В патенті РФ № 2417991, 2010 p.) приведено спосіб синтезу 5-аміно-6-метилурацилу взаємодією 5-бром-6-метилурацилу з водним розчином аміаку у молярному співвідношенні 1:11. Реакцію проводять в автоклаві при температурі 120 °C протягом 16 годин. Вихід в перерахунку на 5-бром-6-метилурацил складає 92 %. Загальний вихід по двом стадіям в перерахунку на метилурацил в цьому синтезі не перевищує 80 %. Недоліком цього способу являється технічна складність проведення синтезу, яка полягає у використанні значного надлишку аміаку (10-ти кратний надлишок), проведення синтезу в автоклаві при підвищеному тиску і високій температурі 110-140 °C та занадто довгий час проведення реакції заміни брому на аміногрупу. Крім того, для отримання вихідного продукту використовується досить дорогий і дуже небезпечний реагент бром, що також ускладнює шлях отримання амінометилурацилу. В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає в спрощенні способу отримання 5аміно-6-метилурацилу або його N-заміщених, підвищенню виходу та якості продуктів амінування. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб отримання 5-аміно-6-метилурацил та його Nзаміщених отримують нагріванням метилурацилу та його N-заміщених в розчині ортофосфорної кислоти з сіллю гідроксиламіну в присутності каталітичної кількості металів зі змінною валентністю, наприклад пентаоксиду ванадію V2O5, сульфату заліза (II), ацетату марганцю, нітрату алюмінію, ацетату кобальту. Запропонований спосіб отримання 5-аміно-6-метилурацилу та його 1-N-моно- та 1,3N, N'діалкілзаміщених з хорошим виходом та в нескладних умовах отримати відповідні 5амінопохідні урацилу згідно з приведеною нижче схемою реакції. 1 UA 110270 U R N O R 2 1 R CH3 H3PO4, V2O5 + NH2OH N . HСI to R O 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N O 2 N CH3 NH2 O 2 1 , де R , R можуть бути одинакові або різні за будовою нижчі алкани С1-С5 або Н. Реакцію проводять при температурі 110-130 °C (краще 115-120 °C). Метилурацил та його Nзаміщені при підвищеній температурі легко вступають в реакцію сульфування з утворенням 5сульфокислот метилурацилу, що впливає на вихід кінцевого продукту та на його якість. З метою уникнення утворення побічного продукту сульфування, запропоновано проводити реакцію прямого введення аміногрупи в концентрованій фосфорній кислоті. Щоб уникнути реакції сульфування, процес проводять в середовищі концентрованої фосфорної кислоти з температурою кипіння 175-185 °C, підтримуючи температуру реакційної маси в межах 115120 °C. При температурі 127-130 °C починається бурхлива екзотермічна реакція з виділенням значної кількості теплоти. Суть корисної моделі пояснюється нижче наведеними прикладами. Приклад 1. 5-Аміно-6-метилурацил. В тригорлу колбу з механічною мішалкою, контактним термометром і зворотним холодильником поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 6,25 г (0,05 моль) 6-мтилурацилу, придають 5,2 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 115 °C і при розмішуванні придають 0,05-0,07 г (0,00025 моль) пентаоксиду ванадію. Реакційну масу нагрівають до 115-120 °C (не вище!) і розмішують 2-3 години. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol-254 (елюент хлороформ: метанол -9:1) або на оксиді алюмінію. Після охолодження реакційну масу виливають на 100 мл льодяної води, осадок відфільтровують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 6,5 г (91,1 % від теоретичного), жовті голчаті кристали з т. пл. 259-259,5 °C (в літературі т. пл. 253-255 °C). Знайдено, %: С 42,52; 42,63; Н 5,04; 4,97; N 29,69; 29,64. C5H7N3O2. Вирахувано, %: С 42,55; Н5,00; N29,77. 6 1 Спектр ПМР (ДМСО-d6, δ м.д.): 2,26 (с, 3Н, СН3С ); 6,48 (с, 2Н, NH2); 10,00 (с, 1Н, N H); 9,95 3 (с, 1Н, N H). 4 ІЧ-спектр (υ, см ): 1176 (=N-); 1275, 1298 (υC=O); 2926, 3404 (-NH2); 1625, 1645, 1710 (υC=C, υC=O, =N-C=O). Вміст продукту амінування визначають реакцією діазотування та купелюванням з 0,1 н. розчином азотолу А. Фільтрат після відділення АМУ нейтралізують крейдою і осадок фосфату кальцію використовують як добриво. Приклад 2. 5-Аміно-6-метилурацил. В тригорлу колбу прикладу 1 поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 6,25 г (0,05 моль) 6-метилурацилу, придають 5,25 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 120 °C і при розмішуванні придають 6,5 г . (0,025 моль) залізного купоросу FeSO4 7H2O. Реакційну масу нагрівають до 120-125 °C і розмішують 5-6 години. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol-254 (елюент хлороформ: метанол -9:1) або на оксиді алюмінію. Реакційну масу виливають на 150 мл крижаної води, осадок фільтрують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 5,88 г (76,9 % від теоретичного), білі голчаті кристали з т. пл. 257-259,5 °C (в літературі т. пл. 256,5-259 °C). Приклад 3. 5-Аміно-6-метилурацил. В тригорлу колбу з механічною мішалкою, контактним термометром і зворотним холодильником поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 6,25 г (0,05 моль) 6-мтилурацилу, придають 5,2 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 115 °C і при розмішуванні придають 0,05-0,07 г (0,00025 моль) пентаоксиду ванадію. Реакційну масу нагрівають до 105-110 °C і розмішують 2-6 години. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol-254 (елюент хлороформ: метанол 9:1) або на оксиді алюмінію. 2 UA 110270 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Після охолодження реакційну масу виливають на 100 мл крижаної води, осадок відфільтровують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 5,4 г (75,8 % від теоретичного), жовті голчаті кристали з т. пл. 256-258 °C (в літературі т. пл. 253-255 °C). Приклад 4. 5-Аміно-3,6-диметилурацил. В тригорлу колбу прикладу 1 поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 7,1 г (0,05 моль) 3,6-димтилурацилу, придають 5,2 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 115 °C і при розмішуванні придають 0,050,07 г (0,00025 моль) пентаоксиду ванадію. Реакційну масу нагрівають до 115-120 °C (не вище!) і розмішують 3-3,5 години. Хід реакції контролювали методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol-254 (елюент хлороформ:метанол - 9:1) або на оксиді алюмінію. Реакційну масу виливають на 150 мл крижаної води, осадок фільтрують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 5,48 г (76,5 % від теоретичного), білі голчаті кристали з т. пл. 261-261,5 °C (в літературі т. пл. 256-259 °C). Знайдено, %: С 46,52; 46,63; Н 5,81; 5,91; N 27,09; 27,14. C6H9N3O2. Вирахувано, %: С 46,45; H 5,85; N27,07. 6 3 Спектр ПМР (ДМСО-d6, δ м.д.): 2,06 (с, 3Н, СН3С ); 3,24 (с, 3Н, CH3N ); 6,88 (розш., с, 2Н, 1 NH2); 10,15 (с, 1Н, N Н). Приклад 5. 5-Аміно-3,6-диметилурацил. В тригорлу колбу прикладу 1 поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 7,1 г (0,05 моль) 3,6-димтилурацилу, придають 5,2 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 110 °C і при розмішуванні придають 0,5-0,7 г (0,0035 моль) ацетату марганцю(II). Реакційну масу нагрівають до 105-110 °C і розмішують 33,5 години. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol254 (елюент хлороформ: метанол -9:1) або на оксиді алюмінію. Реакційну масу виливають на 150 мл крижаної води, осадок фільтрують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 5,08 г (70,9 % від теоретичного), білі голчаті кристали з т. пл. 260-260,5 °C (в літературі т. пл. 256-259 °C). Приклад 6. 5-Аміно-1,3,6-триметилурацил. В тригорлу колбу прикладу 1 поміщають 20 мл ортофосфорної кислоти (т. кип. 180 °C), вносять 7,7 г (0,05 моль) 1,3,6-триметилурацилу, придають 5,2 г (0,075 моль) гідроксиламінхлоргідрату. Вміст колби нагрівають до 115 °C і при розмішуванні придають 0,050,07 г (0,00025 моль) пентаоксиду ванадію. Реакційну масу нагрівають до 115-120 °C (не вище!) і розмішують 3,5-4,5 години. Хід реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії на пластинках Silufol-254 (елюент хлороформ: метанол - 9:1) або на оксиді алюмінію. Реакційну масу виливають на 150 мл крижаної води, осадок фільтрують, промивають до нейтральної реакції і сушать. Отримано 5,48 г (79,4 % від теоретичного), білі голчаті кристали з т. пл. 261-261,5 °C (в літературі т. пл. 259-261,5 °C). Знайдено, %: С 49,75; 49,65; Н 6,51; 6,52; N 24,89; 24,84. C7H11N3O2. Вирахувано, %: С 49,71; Н 6,55; N24,87. 6 1 3 Спектр ПМР (ДМСО-d6,  м.д.): 2,26 (с, 3Н, СН3С ); 2,26 (с, 3Н, CH3N ); 3,18 (с, 3Н, CH3N ); 6,88 (розш., с, 2Н, NH2). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб отримання 5-аміно-6-метилурацилу та його N-заміщених взаємодією 6-метилурацилу та його N-заміщених з гідроксиламінхлоргідратом, який відрізняється тим, що реакцію взаємодії 6-метилурацилу та його N-заміщених проводять у розчині ортофосфорної кислоти при температурі 105-120 °C (краще 115-120 °C) у присутності металів змінної валентності V2O5, FeSO4, (СН3СОО)2Мn (краще V2O5) і продукти реакції виділяють відомим способом. 50 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3