4-(1,9-діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-n-тіазол-2-іл-бензенсульфаніламід, що проявляє антиоксидантну дію

Реферат: 4-(1,9-Діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-N-тіазол-2-іл-бензенсульфаніламід загальної формули: O O N S N N N O S O N N S , що проявляє антиоксидантну дію. UA 115304 U (12) UA 115304 U UA 115304 U 5 10 15 20 Корисна модель належить нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 4-(1,9-діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-N-тіазол-2-ілбензенсульфаніламіду, що проявляє антиоксидантну дію і може бути використаний в клінічній медицині як антиоксидантний лікарський засіб. Важливою проблемою сучасної медицини і фармації є хімічна регуляція численних патологічних станів, зумовлених розвитком окисного стресу організму, а також дослідження механізмів інгібування біохімічних вільнорадикальних процесів. В арсенал сучасних антиоксидантів входять як природні сполуки (-токоферолу ацетат, убінон), так і синтетичні препарати (дибунол, емоксипін). Проте, як свідчать клінічні та експериментальні дані, зазначені препарати виявляють ряд побічних ефектів: вони є індукторами гіперчутливості І типу за Gell-Coombs, викликають диспепсичний синдром (нудота, блювота, діарея), порушують нервову регуляцію (збудження), також ці антиоксидантні препарати мають ряд протипоказань (вагітність, порушення функції нирок, рак сечового міхура). Отже, створення нових сучасних препаратів, що мають антиоксидантні властивості, є актуальним і перспективним напрямком. Конденсовані гетероциклічні системи та їх похідні є перспективними "структурними блоками" в комбінаторному синтезі нових біологічно активних речовин. Зокрема, тіазоло[4,5-b]піридини, як біоізостери пурину, є важливим типом гетероциклічних систем, інтенсивне дослідження яких зумовлене як широким діапазоном їх біологічної активності, так і синтетичними можливостями для функціоналізації похідних за різними положеннями базового циклу. В молекулі об'єкту, що заявляється, міститься піридиновий цикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне піридину - антиоксидантний лікарський засіб - мексидол [1] формули: OH COOH * H3C 25 30 N COOH C2H5 . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються нудота, сухість слизової оболонки рота, шкірно-алергічні реакції. У цьому контексті актуальним є пошук органічних сполук, здатних проявляти високу антиоксидантну активність, та розробка на їхній основі нових лікарських засобів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових антиоксидантних лікарських засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 4-(1,9-діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3ілазо)-N-тіазол-2-іл-бензенсульфаніламіду загальної формули: O O N S N N N O S O N N S 35 , що проявляє антиоксидантну дію. Синтезована сполука являє собою жовтий кристалічний порошок, не розчинний у воді, частково розчинний у толуені ДМФА та ДМСО. 1 UA 115304 U 5 10 15 20 25 30 Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений 4-(1,9-діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-N-тіазол-2-ілбензенсульфаніламід одержують шляхом взаємодії 3Н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону з 4аміно-N-(1,3-тіазол-2-іл)-бензен сульфаніламідом. Реакція легко перебігає у середовищі ацетатної кислоти в присутності безводного натрій ацетату. Антиоксидантну активність сполук досліджували in vitro, визначаючи зменшення концентрації вільного радикалу [2]. Для цього використали відносно стабільний радикал 2,2дифеніл-1-пікрилгідразилу (ДФПГ). Інтенсивно фіолетовий ДФПГ у розчині етанолу характеризується максимумом поглинання світла при 517 нм. У присутності антиоксидантів гаситься вільнорадикальний центр ДФПГ, внаслідок чого розчин поступово втрачає фіолетове забарвлення. Порівняння оптичної густини розчину, який містить досліджувану субстанцію та надлишок радикалу, з оптичною густиною розчину самого радикалу дає змогу визначати радикал-поглинальну активність (РПА) сполук. Розчини сполук в етанолі (0,3 мл, 20 моль/л) додавали до спиртового розчину ДФПГ (2,7 мл, 150 моль/л). Суміш інтенсивно перемішували і залишали на 2 год. Після цього розчин вносили в кювету спектрофотометра і визначали його оптичну густину. Радикал-поглинальну активність сполук обчислювали за формулою:  ДФПГ   s   100 %,  ДФПГ де  ДФПГ - оптична густина розчину вільного радикалу ДФПГ (135 моль/л), As - оптична густина розчину ДФПГ із тестованою речовиною. Як стандарт використовували аскорбінову кислоту (РПА=21,5 %). Вимірювання проводили тричі з незалежними аліквотами. Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [3]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини, при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Результати проведених досліджень подано у Таблиці. Таблиця Сполука або еталонний лікарський засіб Аскорбінова кислота O РПА% LD50, мг/кг 34 37 240 O N S N N N O S O N N S 2 UA 115304 U 5 10 15 20 25 Отже, сполука, що заявляється, проявляє високу антиоксидантну дію, а за ступенем токсичності і небезпеки відповідає вимогам до лікарських засобів, тому може бути перспективним антиоксидантним лікарським засобом. Для розуміння корисної моделі нижче наведено приклад одержання синтезованої сполуки. Синтез 4-(1,9-діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-N-тіазол-2-ілбензенсульфаніламіду. (0,01 моль) 4-аміно-N-(1,3-тіазол-2-іл)-бензенсульфаніламіду розчиняють у суміші 3 мл концентрованої хлоридної кислоти і 6 мл води і діазотують 0,72 г натрій нітриту, розчиненого у 4 мл води. Отриману сіль діазонію додають протягом 30 хв. при охолодженні і перемішуванні до розчину 2,2 г (0,01 моль) 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону в 80 мл крижаної ацетатної кислоти, яка містить 4,0 г безводного натрій ацетату (рН 4,5-5,0) при перемішуванні та охолодженні. Суміш залишають на 12 год. за кімнатної температури, після чого виливають у 200-300 мл води. Осад відфільтровують, промивають водою і висушують. Вихід 97 %. Т.топл. 264 °С. Брутто формула C19H12N6O4S3. Знайдено, %: N 17,02; S 20,07. Вирахувано, % N 17,34; S 19,85. 1 Спектр ЯМР Н: 6.83 д (1Н, J= 4.1 Гц, тіазол), 7.26 д (1H, J = 4.3 Гц, тіазол), 7.42 д (1Н, J = 8.00 Гц, Аr), 7.62 т (1Н, J = 8.03 Гц, J = 7.83Гц, Аr), 7.81 т (4Н, J= 8.13 Гц, J = 6.98 Гц, С6Н4), 7.93 т (1Н, J= 7.53 Гц, J= 7.30 Гц, Аr), 8.22 д (1Н, J= 7.54 Гц, Аr), 11.03 с (1Н, NH), 12.07 с (1Н, NH). Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1. - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 2. Molyneux P. The use of the stable free radical diphenylpicrylhydrazyl (DPPH) for estimating antioxidant activity // J. Sci. Technol. - 2004. - Vol. 26. - P. 211-219. 3. Стефанов O.B. Доклінічні дослідження лікарських засобів / Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 4-(1,9-Діоксо-3,9-дигідро-тіазоло[4,3-b]хіназолін-3-ілазо)-N-тіазол-2-іл-бензенсульфаніламід загальної формули: O O N S N N N O O S N N S , 35 що проявляє антиоксидантну дію. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3