Спосіб одержання 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонових кислот

Реферат: Спосіб одержання 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонових кислот, за яким вихідну сполуку гідролізують у лужному середовищі з подальшою обробкою каталітичними кількостями мінеральної кислоти в ізотіокумарини, за яким гідролізують сполуки з тіазольним циклом в ізотіокумарини. Як вихідну сполуку використовують естери 2-(2-іміно-4-оксотіазолідин-5ілметил)бензойних кислот, які отримують при взаємодії (2метоксикарбоніл)арилдіазонійхлоридів з акрилатами, після чого циклізують естери 2-(2хлорометоксикарбонілетил)бензойних кислот з тіосечовиною дотіазолідинонів, після чого їх гідролізують і одержують 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонові кислоти. UA 115626 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 3,4-ДИГІДРОІЗОТІОКУМАРИН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ UA 115626 U UA 115626 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель стосується органічної хімії, а саме корисних органічних сполук, які можуть бути використані як реагенти для органічного і комбінаторного синтезу біологічно активних сполук. Відомий спосіб синтезу ізотіокумарину [Pokhodylo N.Т., Matiychuk V.S., Obushak Μ.D. Synthesis of isothiocoumarin derivatives //Chem. Heterocycl. Соmр. - 2010. - Vol. 46, No. 2. - P. 140145], за яким 2-формілбензойні кислоти вводять в реакцію з роданіном, потім гідролізують одержаний 5-ариліденроданін до 3-заміщених 2-меркаптоакрилових кислот, які циклізують до цільових ізотіокумарин-3-карбонових кислот за наявності каталітичних кількостей хлоридної кислоти. Недоліком цього способу синтезу ізотіокумаринів є те, що він вимагає багатостадійного одержання вихідних 2-формілбензойних кислот. Відомий спосіб синтезу 3,4-дигідроізотіокумарину [Kinder M.A., Meyer L., Margaretha P. Photocycloaddition of isocoumarins and isothiocoumarins to alkenes //Helv. Chim. Acta. 2001. - Vol. 84, N 8. -P. 2373-2378], за яким 3,4-дигідроізокумарини вводять в реакцію з α-меркаптотолуеном і циклізують утворені 2-[2-(бензилтіо)етил]бензойні кислоти до цільових 3,4дигідроізотіокумаринів за наявності каталітичних кількостей трифлюорооцтової кислоти. Недоліком цього способу синтезу 3,4-дигідроізотіокумаринів є те, що він вимагає специфічних реагентів і не забезпечує високих виходів цільових продуктів. Відомий спосіб синтезу 3,4-дигідроізотіокумарину [Ochi Y., Kurahashi Т., Matsubara S. Decarbonylative cycloaddition ofphthalic anhydrides with allenes //Org. Lett. - 2011. - Vol. 13, N. 6. -P. 1374-1377], за яким тіофталевий ангідрид взаємодіє з аленами у присутності нікелевого каталізатора. Недоліком цього способу синтезу 3,4-дигідроізотіокумаринів є те, що він вимагає специфічних реагентів і не забезпечує стереоселективність реакції. Найбільш близьким до запропонованого - прототипом - є спосіб одержання ізотіокумарину [Kaminskyy D., Kryshchyshyn Α., Nektegayev L., Vasylenko O., Grellier P., Lesyk R. Isothiocoumarin3-carboxylic acid derivatives: Synthesis, anticancer and antitrypanosomalactivity evaluation //Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 75. - P. 57-66], за яким, спочатку 2-формілбензойні кислоти вводять в реакцію з роданіном і триетиламіном в середовищі льодяної оцтової кислоти, потім гідролізують одержаний 5-ариліденроданін до 3-заміщених 2-меркаптоакрилових кислот, які циклізують до цільових ізотіокумарин-3-карбонових кислот за наявності каталітичних кількостей хлоридної кислоти. Проте одержання вихідної 2-формілбензойної кислоти є багатостадійним і довготривалим В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб одержання 3,4дигідроізотіокумаринів шляхом використання як вихідної сполуки тіазолів, які одержують циклізацією естерів 2-(2-хлорометоксикарбонілетил)бензойних кислот, і які при лужному гідролізі рециклізують до заміщених 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонових кислот, що дасть змогу спростити процес, збільшити вихід цільового продукту. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 3,4-дигідроізотіокумарин-3карбонових кислот, за яким вихідну сполуку гідролізують у лужному середовищі з подальшою обробкою каталітичними кількостями мінеральної кислоти в ізотіокумарини ізотіокумарини, причому як вихідну сполуку використовують естери 2-(2-іміно-4-оксотіазолідин-5ілметил)бензойних кислот, які отримують при взаємодії (2метоксикарбоніл)арилдіазонійхлоридів з акрилатами, після чого циклізують естери 2-(2хлорометоксикарбонілетил)бензойних кислот з тіосечовиною до тіазолідинонів, після чого їх гідролізують і одержують 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонові кислоти. Ізотіокумарини та їхні 3,4-дигідроаналоги [Hill R.A. Naturally occurring isocoumarins //Forschr. Chem. Naturst. - 1986. - Vol. 49. - P. 1-78; Napolitano E. The synthesis of isocoumarins over the last decade. A review //Org. Prep. Proc. Int. - 1997. - Vol. 29-P. 631-664] розглядають як біоізостерні сполуки до вище наведених. З літературних джерел [Kaminskyy D., Kryshchyshyn Α., Nektegayev I., Vasylenko O., Grellier P., Lesyk R. isothiocoumarin-3-carboxylic acid derivatives: Synthesis, anticancer and antitrypanosomal activity evaluation //Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 75. -P. 57-66; Ochi Y., Kurahashi Т., Matsubara S. Decarbonylative cycloaddition ofphthalic anhydrides with allenes //Org. Lett. - 2011. - Vol. 13, N. 6. - P. 1374-1377; Wang X., Zhao G., Chen Y., Xu X., Zhong W., Wang L., Li S. 1-Oxo-3-substitute-isothiochroman-4-carboxylic acid compounds: Synthesis and biological activities of FAS inhibition //Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - Vol. 19, N 3. -P. 770-772; Kinder M.A., Meyer L., Margaretha P. Photocycloaddition of isocoumarins and isothiocoumarins to alkenes //Helv. Chim. Acta. - 2001. - Vol. 84, N 8. - P. 2373-2378], відома інформація, що здебільшого стосується одержання ізотіокумаринів. 1 UA 115626 U 5 Автори запропонували спосіб одержання 3,4-дигідроізотіокумаринів, за яким спочатку отримують естери 2-(2-хлорометоксикарбонілетил)бензойних кислот реакцією (2метоксикарбоніл)арилдіазонійхлоридів з акрилатами за наявності каталізатора СuСl 2 у водноацетоновому середовищі, які циклізують взаємодією з тіосечовиною до естерів 2-(2-іміно-4оксотіазолідин-5-ілметил)бензойних кислот гідролізують в лужному середовищі до цільових 3,4дигідроізотіокумарин-3-карбонових кислот: R R O OH 1 S O R=H, Alk; R1=Alk, Hal Одержання 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонової наведеним прикладом: . кислоти можна проілюструвати 10 O O OMe COOMe, CuCl 2 NaNO2, HCl COOMe Cl OMe NH2 H2O, ацетон N2+ Cl COOMe 3 2 1 H2N NH2 KI, Py S O O N EtOH S N NH2 NH S MeOOC MeOOC 4 O COOH NaOH OH H+ S SH COOH O 6 5 15 20 25 . Приклад Розчиняють 15,1 г (0,1 моля, 12,9 мл) метилантранілату 1 в 20 мл конц. НСl та 20 мл води, охолоджують до 0-10 °C і при перемішуванні прикрапують розчин 7 г NaNO 2 в 15 мл води. Розчин нітриту натрію додають з такою швидкістю, щоб температура не піднімалась вище 5 °C. Приготований розчин діазонієвої солі 2 прикрапують до суміші 8,6 г (0,1 моля, 9 мл) метилакрилату, 2 г СuСl22Н2О і 100 мл ацетону. Реакцію проводять при температурі, яка забезпечує помірний розклад діазонієвої солі (5-10 °C) до повного припинення виділення азоту. До реакційної суміші додають 200-300 мл води, органічний шар відділяють, водний екстрагують хлороформом або CCl4, сушать. Після відгонки розчинника залишок переганяють у 20 вакуумі, одержують сполуку 3. Вихід 7,7 г (30 %). Т. кип. 165-175 °C (2 мм рт. ст.), nD 1,5250. Розчиняють 8,5 г (0,033 моля) 2-(2-хлорометоксикарбонілетил) метилбензоату 3 2,5 г (0,033 моль) тіосечовини, 3,9 г каліййодиду та 2,6 мл піридину у 30 мл етилового спирту. Реакційну суміш кип'ятять протягом 4-5 год. Осад сполуки 4 відфільтровують, перекристалізовують, 2 UA 115626 U 1 5 10 15 сушать. Вихід 6,8 г (80 %). Т.пл. 154-155 °C (спирт). Спектр Н ЯМР (ДМСО-d6 + ССl4; 400 МГц): 3,05 (τ; 1H, СН, J 11,4 Гц), 3,87 (с; 3Н, ОСН3), 4,00 (дд; 1H, СН2, J 13,7 і 6,2 Гц), 4,44 (дд; 1Н, CH2, J 13,7 і J 6,2 Гц), 7,30 (м; 2Н, Аr),7,45 (т; 1Н, 5-Н, J 6,8 Гц), 8,85 (д; 1H, 6-Н, J 7,4 Гц), 8,47 (с; 1Н, NH), 8,87 (с; 1Н, NH-цикл). Знайдено, %: С - 54,30; Η - 4,72; N - 10,40; S - 11,98. C12H12N2O3S. Обчислено, %: С - 54,53; Η - 4,58; Ν - 10,60; S - 12,13. До розчину 3,4 г (0,0125 моля) 2-(2-іміно-4-оксо-тіазолідин-5-ілметил)метилбензоату 4 в 10 мл етанолу додають розчин 1 г (0,025 моля) натрію гідроксиду в 5 мл води. Реакційну суміш кип'ятять 4-5 год. і ще гарячою виливають в 20 мл конц. НСl. Осад відфільтровують, промивають водою для видалення неорганічних домішок, перекристалізувують. Вихід 1 кількісний. Т. пл 189-190 °C (спирт). Спектр Н ЯМР (ДМСО-d6 + ССl4; 400 МГц): 3,58 (дд, 1Н, СН2, J 14,5 і 6,2 Гц), 3,78 (дд, 1Н, СН2, J 14,5 і 6,2 Гц), 4,77 (τ, 1Н, СН, J 5,8 Гц), 7,29-7,49 (м, 3Н, Аr), 7,95 (д, 1Н, 8-Н, J 7,8 Гц), 10,55 (ш.с, 1Н, СООН). Знайдено, %: С - 57,54; Η - 3,94; S - 15,22. C10H8SO3. Обчислено, %: С - 57,68; Η - 3,87; S - 15,40. Запропонований спосіб дає змогу одержувати раніше невідомі похідні 3,4дигідроізотіокумарин-3-карбонової кислоти, використовуючи комерційно доступні вихідні речовини, що підтверджує передбачуваний технічний результат. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб одержання 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонових кислот, за яким вихідну сполуку гідролізують у лужному середовищі з подальшою обробкою каталітичними кількостями мінеральної кислоти в ізотіокумарини, за яким гідролізують сполуки з тіазольним циклом в ізотіокумарини, який відрізняється тим, що як вихідну сполуку використовують естери 2-(2іміно-4-оксотіазолідин-5-ілметил)бензойних кислот, які отримують при взаємодії (2метоксикарбоніл)арилдіазонійхлоридів з акрилатами, після чого циклізують естери 2-(2хлорометоксикарбонілетил)бензойних кислот з тіосечовиною дотіазолідинонів, після чого їх гідролізують і одержують 3,4-дигідроізотіокумарин-3-карбонові кислоти: , R=H, Alk; R1=Alk, Hal . Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3