Спосіб одержання 2-аміно-7-r-5-оксо-4-(5-арил-2-фуран)-5,6,7,8-тетрагідро-4н-хромен-3-карбонітрилів

Реферат: Спосіб одержання 2-аміно-7-R-5-оксо-4-(5-арил-2-фуран)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3карбонітрилів, який ґрунтується на реакції ароматичних альдегідів з 1,3-циклогександіонами і малонодинітрилом в органічному розчиннику. Як альдегіди використовують 5-арил-2фуранкарбальдегіди, а як розчинник - етиловий спирт. UA 115627 U (12) UA 115627 U UA 115627 U 5 10 15 20 25 Корисна модель стосується органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармації як спазмолітичні, діуретичні, антикоагулянтні, протиракові, антианафілактичні препарати. Відомий спосіб отримання похідних 4Н-хромену [Гетероциклические соединения, пер. с англ. - Μ., 1954. - Т. 2. - С. 275-285], за яким при взаємодії 2-гідроксикетонів або 2гідроксиальдегідів з оцтовим ангідридом одержують відповідні бензопірани з виходами 60-70 %. Недоліками способу є незначна варіативність замісників у положеннях 2, 3, 4, 7 хроменового циклу. Найближчим за технічною суттю - прототипом є спосіб одержання 2-аміно-4-арил-7,7диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрилів [Shijay Gao. Fluoride ion catalyzed multicomponent reactions for efficient synthesis of 4H-chromene and N-arylquinoline derivatives in aqueous media Gao Shijay, Cheng Hsuan Tsa, Chi Tseng, Ching-Fa Yao //Tetrahedron-2008, - Vol. 64. Iss. 38. - P. 9143-9149], за яким проводять реакцію циклоконденсації ароматичних альдегідів з димедоном і малонодинітрилом, в результаті чого формується хроменовий цикл з утворенням 2-аміно-7,7-диметил-5-оксо-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрилів. Недоліком способу є незначна варіативність замісників у положенні 4 хроменового циклу, використання лише заміщених бензальдегідів та застосування каталізатора - фториду тетрабутиламонію. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання 2-аміно-7-R-5оксо-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрилів шляхом використання реагентів - 5арил-2-фуранкарбальдегідів в реакції циклізації з доступними сполуками, а саме 5,5диметилциклогексан-1,3-діоном - димедоном чи 1,3-циклогександіоном та малонодинітрилом без застосування каталізатора, що дасть змогу одержувати цільові продукти і значно розширити варіативність замісників у положенні 4 хроменового циклу. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 2-аміно-5-оксо-4-арил-5,6,7,8тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрилів, який ґрунтується на взаємодії альдегідів з 1,3циклогександіонами і малонодинітрилом в органічному розчиннику, як альдегіди використовують 5-арил-2-фуранкарбальдегіди, а як розчинник - етиловий спирт і одержують сполуки загальної формули R 2 R 1 O O N R 30 35 R O NH2 , 1 2 де R=Н, СН3; R , R =Н, Alk, OAlk, Hal, NO2, COOAlk, CF3. Автори запропонували використати як вихідні сполуки 5-арил-2-фуранкарбальдегіди з широким спектром замісників в арильному фрагменті. Вони реагують з 1,3-циклогександіонами та малонодинітрилом у середовищі етилового спирту. При цьому формується хроменовий цикл з арилфурановим фрагментом у положенні 4. Спосіб можна проілюструвати прикладами, результати яких зведено у таблиці, де виходи вказані після перекристалізації. Склад і будову цих сполук підтверджено даними спектроскопії 1 13 ЯМР H і С та елементним аналізом. 1 UA 115627 U Таблиця 2-Аміно-7-R-5-оксо-4-(5-арил-2-фуран)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрили № сполуки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 R СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 R 1 Вихід, % 85 79 83 80 81 78 75 84 86 4-Сl 2-NO2-4-OMe 4-NO2 2,5-Сl2 4-COOEt 2-NO2 2-NO2-4-Me 4-Br 2,4-Сl2 Т. пл, °C 252-253 232-233 222-223 253-254 244-245 218-219 243-244 240-241 262-263 Одержання сполук 1-9 здійснюють за реакцією: R 2 R O O + R R O O N O + O N N R R 5 10 15 20 1 R O NH2 Приклад. Суміш 3,3 ммоль, 0,7 г 4-хлорофеніл-2-фуранкарбальдегіду, 3,3 ммоль, 0,46 г 5,5диметилциклогексан-1,3-діону і 3,3 ммоль 0,22 г малонодинітрилу у 30 мл етилового спирту нагрівають зі зворотним холодильником упродовж 5-6 год. Після охолодження суміші осад, що утворився, відфільтровують, промивають спиртом і перекристалізовують із суміші розчинників спирт-ДМФА. Вихід 2-аміно-4-[5-(4-хлорфеніл)-2-фурил]-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагідро1 4H-3-хроменкарбонітрилу (1) 1,14 г (85 %). Т. пл. 252-253 °C. Спектр ЯМР H (500 МГц, ДМСОd6) δ: 7.59 (д, J=9.0 Гц, 2Н, С6Н4), 7.46 (д, J=9.0 Гц, 2Н, С6Н4), 7.13 (с, 2Н, NH2), 6.87 (д, J=3.3 Hz, 1Н, фуран), 6.18 (д, J=3.4 Гц, 1H, фуран), 4.38 (с, 1Н, СН), 2.57 (дд, J=17.6, 1.1 Гц, 1Н, СН2), 2.47 (дд, J=17.2, 1.1 Гц, 1Н, СН2), 2.32 (д, J=16.1 Гц, 1Н, СН2), 2.20 (д, J=15.9 Гц, 1Н, СН2), 1.05 (с, 3Н, СН3), 1.02 (с, 3Н, СН3). 13 ЯМР С (125 МГц, ДМСО-d6)  26,84; 29,01; 29,69; 31,17; 32,37; 50,40; 55,66; 107,90; 108,00; 110,44; 120,00; 125,07 (2С); 129,42 (2С); 129,67; 131,98; 150,96; 156,72; 159,77; 164,12; 196,01. Запропонований спосіб дає змогу одержувати цільові продукти - 2-аміно-7-R-5-оксо-4-(5арил-2-фуран)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3-карбонітрили, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти, значно розширити різноманітність замісників у положенні 4 хроменового циклу, увівши фармакофорний арилфурановий фрагмент, що підтверджує одержання передбачуваного технічного результату. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 Спосіб одержання 2-аміно-7-R-5-оксо-4-(5-арил-2-фуран)-5,6,7,8-тетрагідро-4H-хромен-3карбонітрилів, який ґрунтується на реакції ароматичних альдегідів з 1,3-циклогександіонами і малонодинітрилом в органічному розчиннику, який відрізняється тим, що як альдегіди використовують 5-арил-2-фуранкарбальдегіди, а як розчинник - етиловий спирт, і одержують сполуки загальної формули 2 UA 115627 U R 2 R 1 O O N R R O NH2 , 1 2 де R=Н, СН3; R , R =Н, Alk, OAlk, Hal, NO2, COOAlk, CF3. Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3