[2-(1н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти, який проявляє антигіпоксичну дію

Реферат: [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти загальної формули UA 117518 U (12) UA 117518 U O S NH NH N O N H який проявляє антигіпоксичну дію. , UA 117518 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема до [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]аміду 2-оксо-3,3дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти, який проявляє антигіпоксичну дію. Безперервний доступ до організму кисню є абсолютною умовою існування людини і вищих тварин. Молекулярний кисень необхідний для виробництва енергії, нормального росту і функціонування клітин. У той же час, надлишок кисню у формі вільних радикалів є згубним. Тому організми підтримують концентрацію кисню у вузьких фізіологічних межах. Реакція клітини на недостатню кількість кисню має особливе значення для розуміння патологічних процесів, що відбуваються в організмі. Тонкий баланс між потребою в кисні та його доставкою порушується при захворюваннях серця, раку, хронічних обструктивних захворюваннях легенів, які є основними причинами смертності населення (Серебряковская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания. - Український пульмологічний журнал, 2005. - № 3. - С. 77-811). Для зменшення гіпоксії використовуються фармакологічні засоби і методи, які збільшують постачання кисню в організм та поліпшують його утилізацію. Відомим антигіпоксичним засобом є мексидол (Описание активных веществ // Мексидол. Cпециализированное медицинское интернет-издание для врачей, провизоров, фармацевтов, студентов медицинских и фармацевтических вузов. Режим доступа: http://compendium.com.ua/akt/77/523/mexidolum2). Він проявляє антигіпоксичну, антиоксидантну, ноотропну та анксиолітичну дію, є інгібітором вільнорадикальних процесів та мембранопротектором. Він покращує кровопостачання головного мозку та мікроцирукляцію, активізує метаболізм нервової тканини. Недоліком препарату є розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини, сонливість. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. Пацієнтам з артеріальним тиском вище 180/100 мм рт. ст. необхідна попередня корекція АТ та седативна терапія. В основу корисної моделі поставлена задача створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу антигіпоксичну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки [2-(1Німідазол-4-іл)-етил]аміду 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти загальної формули: O S NH NH N O H 35 40 45 N , який проявляє високу антигіпоксичну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією гістаміну дигідрохлориду з 2-оксо-3,3дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбоновою кислотою, активованою карбонілдіімідазолом в абсолютному діоксані за нагрівання. Одержують [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4b]пірол-6-карбонової кислоти - кристалічну речовину з температурою плавлення 238-240 °C. Брутто-формула C24H20N4O2S. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1 0,5 г (0,0015 моль) 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти розчиняють при нагріванні в 3 мл абсолютного діоксану і до розчину додають 0,27 г (0,00165 моль) карбонілдіімідазолу. Суміш нагрівають 2 години при температурі 80-90 °C, після чого додають 0,33г (0,0018 моль) гістаміну дигідрохлориду і 0,56 мл (0,004 моль) триетиламіну і 1 UA 117518 U 5 10 15 20 25 30 продовжують нагрівання ще 4 години за тих самих умов. Суміш охолоджують, розводять водою до 25 мл. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою і перекристалізовують зі спирту. m=0,50 г. Вихід=78 %. Тпл.=238-240 °C. 1 6 Н-ЯМР-спектр, м. ч., (ДМСО-d , ТМС внутр.): δ 2,72 (т, 2Н – NHСН2СН2); 3,38 (к, 2Н – NHСН2СН2); 6,84 (с, 1Н – 5'-Н); 7,21-7,37 (м, 10Н – 2С6Н5); 7,54 (с, 1Н – 2'-Н); 7,72 (с, 1Н – тіофен); 7,97 (т, 1Н – NH амід); 11,50 (с, 1Н – NHлактам). Сигнал протона NH імідазолу в спектрі не спостерігається внаслідок швидкого дейтерообміну. -1 ІЧ – спектр, см , (таблетки KBr): 3256 (ν NH); 3097, 3054 (ν СHаром.); 2913, 2844, 2696 (ν СHаліф.); 1706, 1626 (ν С=О); 1573 (ν С=С). Приклад 2 Антигіпоксичну активність [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]аміду 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти (Сполука І) та препарату порівняння мексидолу визначали згідно з методичними рекомендаціями "Доклінічні дослідження лікарських засобів" за редакцією Стефанова О.В. на безпородних мишах масою 20-26 г, які утримувались у віварії Центральної науково-дослідної лабораторії Національного фармацевтичного університету в стандартних умовах на звичайному раціоні при вільному доступі до води та їжі (Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації). За ред. Стефанова О. В. – К.: Авіцена, 2001 р., - 528 с. 3). Тварини були розділені на 16 груп по 5 мишей в кожній. Кожна група тварин отримувала перорально через шлунковий зонд однократно водний розчин досліджуваної речовини в дозі 12 мг/кг за 60 хвилин до початку експерименту. Контролем виступали тварини, яким вводили відповідний обсяг фізіологічного розчину. Дослідження антигіпоксичної активності проводили на моделі гострої нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією (ГНГГГ). ГНГГГ моделювали, розмістивши мишей в ізольованих гермооб'ємах. Спостереження тривало до моменту загибелі тварин. Антигіпоксичну активність оцінювали за тривалістю життя (у хв.) відносно контролю, прийнятого за 100 %, за формулою АА=tд/ tк×100 %, де АА – антигіпоксична активність (%); tд – час життя дослідних тварин, tк – час життя контрольних тварин. Результати вивчення антигіпоксичної активності [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил] аміду 2-оксо-3,3дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти (Сполука І) у порівнянні з мексидолом наведені у таблиці. Таблиця Сполука І Мексидол Доза, мг/кг 12,0 10,0 Тривалість життя, % до контролю 173,7 % 168,9 % 35 40 45 Як видно з таблиці, [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Нтієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти проявляє виражену антигіпоксичну дію. За своєю активністю він перевищує мексидол. При дослідженні токсичності [2-(1Н-імідазол-4-іл)етил]аміду 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти в дозі 1000 мг/кг було зроблено висновок про його приналежність до малотоксичних сполук. Заявлена сполука [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Нтієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти проявляє виражену антигіпоксичну активність при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути синтезована у промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно-безпечних реактивів. У синтезі [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]аміду 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6карбонової кислоти використовуються вітчизняні реактиви. 2 UA 117518 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 [2-(1Н-імідазол-4-іл)-етил]амід 2-оксо-3,3-дифеніл-2,3-дигідро-1Н-тієно[3,4-b]пірол-6-карбонової кислоти загальної формули O S NH NH N O N H , який проявляє антигіпоксичну дію. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3