N-[(1z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)етил]бензамід, що проявляє анаболічну дію

Реферат: N-[(12)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)етил]бензамід, що проявляє анаболічну дію Винахід належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду, що проявляє анаболічну дію. UA 100772 C2 (12) UA 100772 C2 В основу винаходу поставлена задача створення хімічної сполуки, що проявляє високу анаболічну дію без андрогенної активності при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Суть винаходу полягає у одержанні індивідуальної хімічної сполуки N-[(12)-2-[(2,6діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду загальної формули H N O O HN NH O C H C N C O O N H що проявляє анаболічну дію. , UA 100772 C2 5 10 15 20 25 Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду, що проявляє анаболічну дію. Анаболічні препарати як нестероїдної, так і стероїдної структури необхідні для корекції порушень білкового обміну, які виникають у результаті численних патологічних процесів (інфекційних, метаболічних) і є наслідком або зниження синтезу білка, або посиленням його утилізації. Тому велике значення у клінічній практиці має використання анаболічних засобів, яким властиво коригувати подібні зміни білкового обміну. У зв'язку з цим є очевидним, що коло медичних показань до застосування анаболічних засобів буде постійно розширюватися, оскільки вони, завдяки своїй загальнозміцнюючій та біостимулюючій дії, здатні чинити сприятливий вплив при лікуванні практично будь-якого захворювання. У 70-х роках минулого століття для лікування захворювань, що були причиною білкових порушень або виникаючих на їх основі, широке розповсюдження знайшли лікарські засоби стероїдної структури [1]. Однак поряд з активним впливом на білковий обмін ці засоби мають виразний андрогенний ефект, який суттєво обмежує їх клінічне використання. Крім того, ряд побічних ефектів анаболічних стероїдів, необхідність чіткого та жорстокого контролю за їх використанням, змушує шукати нові анаболічні препарати, але вже нестероїдної структури. Існує великий перелік засобів, які проявляють різну ступінь анаболічної дії, але вона не є для них специфічною: метилурацил, пентоксил, калію оротат, аденозинтрифосфорна кислота, кислота аденілова, карнітину хлорид та ін. Найбільш вибірково на анаболічні процеси в організмі впливає лише калію оротат [1]. В основу винаходу поставлена задача створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу анаболічну дію без андрогенної активності при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду загальної формули: H N O O HN NH O C H C N C O O N H 30 35 40 45 , що проявляє анаболічну дію. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5оксазолону і 6-амінопіримідин-2,4-(1Н,3Н)-діону в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі диметилформаміду при нагріванні. Одержують N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензамід у формі кристалічної речовини з температурою плавлення 280-282 °C. Брутто-формула C21H15N5O5. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 10 мл диметилформаміду додають 0,64 г (0,005 моль) 6-амінопіримідин-2,4-(1H,3Н)-діону. Реакційну суміш нагрівають протягом 60 хвилин, потім охолоджують і переносять у воду. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. Одержують N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензамід. Вихід 1,95 г (94 %). Тпл. = 280-282 °C. Знайдено, %: С 60,48; Н 3,79; N 16,69. C21H15N5O5. Вирахувано, %: С 60,43; Н 3,62; N 16,78. 1 UA 100772 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приклад 2 Андрогенну дію заявленої сполуки N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду та препарату порівняння - калію оротату - вивчали у дослідах на 90 білих нелінійних статевонезрілих щурятах-самцях масою 50,0-60,0 г в за методикою Herschberger [2]. Під барбаміловим наркозом (60 мг/кг) в асептичних умовах проводили гонадектомію. Надалі тварин було поділено на три групи, дві з яких після виходу з наркозу вже в день операції отримували в ефективних дозах досліджувану сполуку (N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензамід) і препарат порівняння - калію оротат, їх вводили у вигляді суспензії з твіном-80. Контрольній - третій групі, вводили дистильовану воду в кількості 0,5 мл. На 11-й день експерименту, через 24 години після останнього введення досліджуваної сполуки та калію оротату, у тварин під ефірним наркозом екстирпували m. levator ani та додаткові статеві залози (простату та сім'яні пухирці), а також m. tibialis anterior, серце, надниркові залози та печінку. Додаткові залози опускали у розчин Боуена на 24 години, а потім зважували. Інші органи та м'язи також зважували одразу після операції. Окрім цього, у всіх тварин встановлювали вагу тіла і після закінчення експерименту [3]. Загальними тестами, за якими судили про наявність або відсутність анаболічної дії, прийнято вважати зміни маси m. levator ani та андрогенно-анаболічний коефіцієнт. Андрогенну дію досліджуваного N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду вивчали також за загальноприйнятою методикою [2], визначаючи масу специфічних органів-мішеней: m. levator ani та вентральної частини передміхурової залози. Дані визначалися статистично з використанням t-критерію Стьюдента. Результати вивчення андрогенної дії та анаболічної активності заявленої сполуки та калію оротату наведені у таблицях 1 та 2. Аналіз отриманих результатів (табл. 1 і 2) свідчить про виражену анаболічну активність N[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол3-іліден)етил]бензаміду. Це підтверджують масові коефіцієнти екстирпованих органів, які всі без виключення, мають тенденцію до збільшення маси (табл. 1). Крім того, отримані дані свідчать також про відсутність у заявленої сполуки, як і у калію оротату, андрогенної активності (табл. 2). Андрогенно-анаболічний коефіцієнт N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду і калію оротату дорівнює 0. Також, гостра токсичність N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду в 1,45 разу менша за таку калію оротату, а за широтою терапевтичної дії він перевищує останній в 1,8 рази. Таким чином, заявлена сполука N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-З-іліден)етил]бензамід проявляє виражену анаболічну дію без андрогенної активності при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути одержаною в промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно-безпечних реактивів, має 94 % вихід. У синтезі N[(1Z)-2-[(2,6-діоксо1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Н-індол-3іліден)етил]бензаміду використовуються вітчизняні субстанції. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - T. 1. - 9-е изд., перераб. и доп. - М.: "Медицина", 1984. - С. 603-608. 2. Herschberger L. Myotrophyc activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator any muscle method/ L. Herschberger, G. Shipley, K. Meyer //Proc. Soc.Exp. Biol. Med. - 1953. - 83(1) - P. 175-180. 3. Експериментальне вивчення нових анаболічних засобів: Метод. рекомендації / Уклад. Л.В. Яковлева, С.М. Марчишин, Ю.Б. Лар'яновська та ін. - К.: Авіцена, 2007. - 320 с. 2 UA 100772 C2 Таблиця 1 Вплив Н-[(12)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду (сполука 1) та калію оротату на масу досліджуваних органів щурів (М±m), n=10 Умови досліду Гонадектомія (контроль) Гонадектомія + сполука 1, (10,7мг/кг) Гонадектомія + калію оротат, (28 мг/кг) m. levator ani Маса досліджуваних органів, г m. tibialis простата серце anterior 8,20±0,41 1,55±0,18 2,10±0,15 4,30±0,21 9,50±0,22* 2,06±0Д2* 2,90±0,2* 4,90±0,12* 5,50±0,36* 6,57±1,8* 9,30±0,25* 2,03±0,11* 3,10±0,32* 4,90±0,15* 5,20±0,26* 6,46±1,2* нирки печінка 4,40±0,24 6,20±l,5 Примітка: * - p < 0,05 - відносно контролю Таблиця 2 Анаболічна та андрогенна активність N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2дигідро-3Н-індол-3-іліден)етил]бензаміду (сполука 1) та калію оротату на щурах (М±m), n=10 Анаболічна активність Андрогенна активність Вага Вага ED50, Вага m. придаткових Умови досліду Вага т. придаткомг/кг Levator аnі, статевих levator вих мг/100г маси залоз, аnі, % статевих тіла мг/100г маси залоз, % тіла Гонадектомія 18,4±0,7100 15,5±0,65 100 (контроль) Гонадектомія 10,7 26,5±0,7* 144±5,1 15,4±0,50 99,6±2,9 + сполука 1 Гонадектомія+ 28,0 24,3±0,6* 132±2,9 16,2±0,60 104,0±3,1 калію оротат Андрогенноанаболічний коефіцієнт LD50 при внутрішньошлунковому введенні, мг/кг Терапевтичний індекс Відносний терапевтичний індекс (за калію оротатом) 0 3583 335 1,8 0 5200 186 1,0 Примітка: * - р < 0,05 - відносно контролю ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 N-[(1Z)-2-[(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)аміно]-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідро-3Ніндол-3-іліден)етил]бензамід загальної формули H N O O HN NH O C H C N C O O N H , що проявляє анаболічну дію. 3 UA 100772 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4