Спосіб одержання порошку ліофілізованого антрациклін глікозиду

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида. Указанный лиофилизированный препарат характеризуется тем, что включает, в дополнение к активному лекарственному веществу, сорастворяющее средство, которое способно повышать растворимость лиофилизированной спекшейся массы, когда изменяют ее состав, в особенности, когда изменение состава осуществляется с помощью физиологического солевого раствора. Известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы получить изотонические инъецируемые растворы с измененным составом, т.е. раствором, имеющим укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови. Известно также, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуется продолжительное встряхивание. Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичности лекарственных средств антрациклин-гликозидного ряда. К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилизированном антрациклиновом гликозидсодержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, а также со стерильной водой достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений. Активным лекарственным веществом на основе антрациклинового гликозида в фармацевтических композициях (составах) настоящего изобретения может быть любой антрациклиновый гликозид, например, один из таковых раскрыт в описаниях изобретения в патентах Англии №1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и 1511559. В частности, указанным антрациклиновым гликозидом является, например, доксорубицин, 41-эпидоксорубицин (то есть эпирубицин), 41-дезоксидоксорубицин (то есть эзорубицин), даунорубицин и 4деметокси-даунорубицин (то есть идарубицин). Сорастворяющим средством, используемым в качестве вещества, повышающего растворимость, в препарате настоящего изобретения, является соединение, выбираемое из группы, состоящей из окси-, меркапто- или аминобензойной кислоты, например, пара-окси- или орто-окси- или пара-аминобензойная кислота, ее соль щелочного металла, например, натриевая соль или калиевая соль, ее сложный С1-С4алкиловый эфир, например, сложный метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловыйэфир, галоидированный по кольцу метилзамещенный фенол, например, 3-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4хлорфенол: аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, нейтральной алифатической аминокислоты, такой, как, например, глицин, аланин, лейцин и тому подобные, нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тирозин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например, пролин или оксипролин; или сочетания двух или более из указанных соединений. Как известно, некоторые из упомянуты х сорастворяющих средств, используются в качестве предохраняющих и бактериостатических средств в фармацевтических состава х, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении состава лиофилизированных препаратов, например, препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид. Например, К.Р. Нога et al (J. Pharm. Phamacol. 1980, 32, 577) доложили об осушке замораживанием доксорубициновых составов, содержащих 4 ч. метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 ч. пропилового эфира параокси-бензойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного указания представленного здесь доказательства о возможной роли указанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замораживанием препарата. Кроме того, в публикации Флора и др. ничего не говорится о том, что растворы, используемые для сушки с замораживанием, могут применяться для инжекции. Как известно, растворы для инжекции должны быть стерильными, в частности, водные растворы получаются из лиофилизированного препарата путем растворения его в стерильной, не содержащей пирогенных продуктов воде для инжекции. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения инжекционного раствора антрациклингликозида, отличающийся растворением в пригодном для инжекции растворе устойчивого, быстрорастворимого лиофилизированного препарата, включающего антрациклингликозид, или его фармацевтически пригодную соль и солюбилизирующий агент, представляющий собой оксимеркапто- или аминозамещенную бензойную кислоту, или ее соль, образуемую с щелочным металлом, или ее алкиловый эфир. С1-С4- или галоидированный в ядре замещенный метилом фенол, или аминокислоту, или сочетание двух или более указанных соединений. В препаратах настоящего изобретения антрациклиновым гликозидом и сорастворяющим средством может быть любой из ранее указанных соединений. В частности, предпочтительным антрациклиновым гликозидом является доксорубицин, 4-эпидоксорубицин, 4-дезоксидоксорубицин, даунорубицин или 4деметокси-даунорубицин-, или его фармацевтически приемлемая соль. Предпочтительным сорастворяющим средством является либо соединение, выбираемое из группы, состоящей из пара-окси-бензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, пара-аминобензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, орто-оксибензойной кислоты и ее сложного метилового эфира, 3-метил-4хлорфенола, и или должен быть 3,5-диметил-4-хлорфенил, либо сочетания двух или более указанных соединений. Особенно предпочтительным сорастворяющим соединением является метиловый эфир параоксибензойной кислоты, В композициях настоящего изобретения фармацевтически приемлемой солью антрациклинового гликозида может быть либо соль с неорганической кислотой, такой, как например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная или фосфорная кислота, либо соль с органической кислотой, такой, как, например, уксусная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, метансульфоновая, этансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительной солью является соль хлористоводородной кислоты. Раствором, пригодным для инъекции, может быть, в частности, физиологический солевой раствор. В то время как главными компонентами лиофилизированных составов настоящего изобретения являются активное лекарственное вещество на основе антрациклинового гликозида и описанное выше сорастворяющее средство, обычно в качестве дополнительной композиции присутствует инертный эксципиент, и им является, например, лактоза, маннит, сорбит или мальтоза, предпочтительно лактоза, в соответствующем количестве, Согласно особенно предпочтительной особенности настоящего изобретения предлагается способ получения инъекцируемого раствора доксорубицина, который характеризуется растворением в пригодном для инъекции растворе, в особенности в физиологическом солевом растворе, стабильного, быстрорастворимого, лиофилизированного препарата, включающего хлоргидрат доксорубицина в качестве активного лекарственного вещества, метиловый эфир пароксибензойной кислоты в качестве сорастворяющего средства и лактозу в качестве инертного эксиципиента. Относительными пропорциями активного лекарственного вещества и сорастворяющего средства в препаратах настоящего изобретения являются такими, что для 10 мас.ч. активного лекарственного вещества может присутствова ть примерно 0,1-10 ч., предпочтительно 0,5-2 ч. сорастворяющего средства, особенно предпочтительным массовым соотношением между сорастворяющим веществом и активным лекарственным веществом является 1: 10. Лиофилизированные составы, используемые согласно способу изобретения, могут содержать различные количества активного лекарственного вещества: типичные составы содержат, например, 5, 10, 20, 25 или 50 мг антрациклинового гликозида. Как уже было указано, наличие сорастворяющего средства в лио филизированных препаратах настоящего изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (для изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих ве ществ, повышающи х растворимость) до 10-30 с или меньше, Лиофилизированные составы, используемые согласно способу настоящего изобретения могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим. приемам осушки, замораживания, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими, как антрациклиновые гликозиды. Так, например, сорастворяющее вещество, антрациклиновый гликозид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрированной воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды, чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и распределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при (-40) - (-50)°С в течение примерно 4-5 ч и высушивание раствора, например, при конечной температуре 40-50°С в течение примерно 6-7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике. Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение по крайней мере 3-х месяцев при 40°С. Также обычным способом проводится изменение состава высушивания замораживанием, препаратов, например, вместе со стерильным физиологическим солевым раствором. Так, например, физиологический солевой раствор (0,9%-ный водный раствор хлористого натрия) используется в таком объеме, который может изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащего в лиофилизированной спекшейся массе: 5-25 мл физиологического солевого раствора могут быть использованы, например, для 5-50 мг антрациклинового гликозида, подвергнутого изменению состава. Растворы с измененным составом настоящего изобретения имеют рН 3-6,5, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства. Кроме того, настоящее изобретение предлагает в качестве дополнительной цели изобретения способ улучшения растворимости антрациклинового гликозида в инъекцируемом растворе, в частности, в физиологическом солевом растворе, который включает внесение в состав антрациклинового гликозида также сорастворяющего средства. Вследствие широко известной противоопухолевой активности активного лекарственного вещества на основе антрациклинового гликозида инъектируемые растворы настоящего изобретения являются полезными при лечении опухолей как у людей, так и животных. Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются, например, саркомы, включая саркомы, образовавшиеся на костной и мягкой тканях, карциномы, например, карцинома груди, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы и яиц, лимфомы, включая лимфомы Ходжкина и не-Ходжкина, невробластома, опухоль Вилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластическую лейкемию и острую миелобластическую лейкемию. Примерами специфических опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются Вирус Саркомы Молонея, Асцитная Саркома 180, Твердая Саркома 180, плотная трансплантируемая лейкемия, лейкемия L1210 и лимфатоцитная лейкемия Ρ 388. Инъецируемые растворы с измененным составом настоящего изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозировочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, 60-75 мг активного лекарственного вещества на 1 м 2 поверхности тела, назначаемого в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней, другим режимом может быть 30 мг/м 2 ежедневно путем внутривенного ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней. Подходящими дозировками для 41-эпидоксорубицина и 41-дезокси-доксорубицина могут быть, например, 75-90 и 25-35 мг/м 2 соответственно назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней. Идарубицин, т.е. 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м 2 каждые 21 день при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемии предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м 2 в день путем внутривенного ввода в течение 3-х дней и повторяется каждые 15-21 день; подобные дозировки могут быть, например, использованы также для даунорубицина. Пример 1. Доксорубициновые лиофилизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были следующие (количества представлены на каждый пузырек); Метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно, 90% требуемого в конечном счете объема воды). Затем добавляют деаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема. Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45μ микропористую мембрану, а затем фильтруют в стерильных условиях через 0,22μ микропористую мембрану, фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2,5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа III, емкостью 8-10 мл. Растворы замораживают в пузырьках при температуре (-40)- (-50)°С в течение 4-5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при 43-45° в течение 6-7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутилового каучука и закупоривают стерильными алюминиевыми колпаками. По аналогичной методике были приготовлены доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из: Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 20-26 мл. Снова по аналогичной методике получают доксорубициновые составы, высушенные замораживанием и содержащие 50 мг активного лекарственного вещества: Высушивание замораживанием осуществляют в стеклянных пузырьках типа III емкостью 50-57 мл. По аналогичным методикам получают также доксорубициновые лиофилизированные составы, аналогичные описанным составам, не содержащие пара-оксибензойную кислоту или соответственно парааминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты. В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием. Высушивание замораживанием этих составов осуществлено так. что это представлено ранее в этом примере для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина. (Указанные количества для различных компонентов даны на каждый пузырек). Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 4эпидоксорубициновые лиофилизированные составы, содержание 10,20 и 50 мг активного лекарственного вещества , Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были следующие: Три приведенных состава были высушены замораживанием по примеру 1 в стеклянных пузырьках типа III объемом 8-10, 20-26 и 50-57 мл соответственно. Аналогичным путем были приготовлены также подобные 41-эпидоксорубициновые высушенные замораживанием составы, которые содержат, однако, сорастворяющее вещество, выбираемое из параоксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, 3-метил-4-хлорфенола, 3,5диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина и пролина, вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты. Пример 3. Следуя методике, аналогичной описанной в примере 1, были приготовлены 41дезоксидоксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 5 и 25 мг активного лекарственного вещества . Относительные пропорции различи их компонентов, примененных в препарате, были следующие*. Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих емкости 8-10 и 50-57 мл. Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали параоксибензойную кислоту, или пара-аминобенэойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3-метил-4хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты. Пример 4, Действуя аналогичным путем по примеру 1, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие даунорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметоксидаунорубицин (5 и 10 мг активного лекарственного вещества соответственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были следующие: Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицинсодержащих составо в, были использованы соответственно для 20 мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для 50 мг составов - емкостью 50-57 мл. Пузырьки типа III были использованы для высушивания замораживанием 4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5 мг составов емкость пузырьков составляла 8-10 мл, а для 10 мг составов - 20-26 мл. Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту, или парааминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира параоксибензойной кислоты, также были приготовлены. Пример 5. Каждый лиофилизированный состав, полученный в предшествующи х примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекарственного вещества в высушенных замораживанием препаратах. Так, например, высушенные замораживанием препараты, содержащие 10 мг доксорубицин×HCI или 10 мг 41-эпидоскорубицин×HCI, а также препараты, содержащие 5 мг 41-дезокси-доксорубицин×НСІ или 5 мг 4-деметокси-даунорубицин×HCI, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического солевого раствора. Высушенные замораживанием препараты, содержащие 20 мг доксорубицин×НСІ, или 20 мг 41эпидоксорубицин×НСl, или 10 мг 4-деметокси-доксорубицин×НСІ, или 20 мг даунорубицин×НСІ, были подвергнуты изменению состава с помощью 10 мл физиологического солевого раствора, в то время как объем в 25 мл физиологического солевого раствора был использован, чтобы подвергнуть изменению состава лиофилизированных составов, содержащих 50 мг доксорубицина×НCl, или 50 мг 41-эпидоксорубицина×НСІ, или 50 мг даунорубицина×НСl, или 25 мг 41-дезоксидоксорубицина×НСІ. Во всех случаях продолжительность изменения состава была очень короткой: полное растворение наблюдается примерно за 5-20 с, и в любом случае не требуется более чем 30 с.