Спосіб одержання n-заміщеного похідного аспартаму

1. Способ получения сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-a-аспартил]-Lфенилаланина формулы 1: C2 (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ N-ЗАМІЩЕНОГО ПОХІДНОГО АСПАРТАМУ (1) Это соединение представляет собой сильно подслащивающее средство, так как оно, в расчете на массу, обладает подслащивающей способностью, которая по крайней мере в 50 (пятьдесят) раз выше таковой аспартама и примерно в 10000 41403 (десять тысяч) раз выше, чем сахарозы (sucre de table). Поскольку подслащивающие средства в основном предназначены для употребления в пищу человека, то для их получения необходимо располагать способами, позволяющими получать продукты высокой степени чистоты, практически лишенные загрязнений или продуктов разложения. Кроме того, для использования в промышленном масштабе эти способы должны быть полностью освоены, чтобы они были полностью воспроизводимыми, и быть относительно недорогостоящими. Поскольку соединение, способ получения которого составляет предмет настоящего изобретения, представляет собой производное аспартама, необходимо было изыскать путь синтеза, при котором аспартам используют в качестве исходного соединения или в качестве промежуточного соединения. Аспартам, представляющий собой в настоящее время наиболее широко используемое синтетическое подслащивающее средство, отвечает нормам, предъявляемым к пищевым продуктам, кроме того, его получение в промышленности полностью освоено при относительно низкой стоимости, вопреки его дипептидной структуре. Однако, известно, что относительно трудно использовать аспартам в качестве исходного продукта или в качестве промежуточного продукта в промышленном синтезе. В самом доле, аспартам обладает относительно незначительной растворимостью в большинстве органических растворителей, обычно менее нескольких граммов на литр. Кроме того, если растворимость аспартама более высокая в водных средах, то его стабильность, однако, относительно мала в эти х средах. Кроме того, любая попытка повышения температуры с целью улучшения растворимости аспартама усугубляет процессы его деструкции. В эти х условиях, целью настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа получения вышеуказанного производного аспартама, который может быть легко осуществим и воспроизводим в промышленном масштабе при относительно низкой себестоимости и в котором используют аспартам в качестве исходного продукта или в качестве промежуточного продукта. Обнаружено, что выше указанное N-алкилированное производное аспартама можно получать непосредственно из аспартама, в одну стадию, с необычайно высоким выходом и очень высокой степени чистоты, совместимой с применением этого соединения в пищевой промышленности. Согласно настоящему изобретению, способ получения сложного 1-метилового эфира N-[N(3,3-диметилбутил)-L-a-аспартил]-L-фенилаланина формулы (1): , (1) отличается тем, что раствор аспартама и 3,3диметил-бутираль-дегида при комнатной температуре обрабатывают водородом при давлении ниже или равном 1 бар (0,1 МПА) в присутствии катализатора на основе платины или палладия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, вышеуказанный катализатор выбирают из группы, состоящей из платины на активном угле, палладия на активном угле, платиновой черни или палладиевой черни. В наиболее предпочтительном варианте, гидрирование осуществляют в присутствии 5%-ной платины на активном угле при относительном давлении 1 бар, или в присутствии 10%-ного палладия на активном угле при атмосферном давлении или при относительном давлении 1 бар. При предпочтительном в настоящее время осуществлении изобретения, раствор аспартама и 3,3-диметил-бутиральдегида представляет собой водно-спиртовой раствор с рН=4,5-5, получаемый путем смешения водного 0,1 М раствора уксусной кислоты с метанолом, причем концентрация аспартама в этом растворе составляет 50-60 г/л, а концентрация 3,3-диметил-бутироальдегида составляет 20-30 г/л. Согласно предпочтительному варианту изобретения, полученный продукт очищают путем осаждения и фильтрования после удаления в вакууме спиртовой доли растворителя. Способ согласно изобретению таким образом позволяет получать, путем восстановительного Nалкилирования аспартама, очень высокой чистоты подслащивающее соединение с очень высоким выходом. В литературе описывается множество примеров восстановительного N-алкилирования, в которых используют водород в сочетании с катализаторами (см., например, обзор Р.N. Rylander, "Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses". Сан-Диего, 1993. - С. 165-174). Применение этого известного способа к способу согласно изобретению, однако, может быть реализовано только путем выбора катализаторов и подбора очень специфических экспериментальных условий, которые приводят к высокой аналитической степени чистоты, необходимой для пищевого использования соединения. В самом деле, установлено, что качество целевого продукта очень тесно зависит от экспериментальных условий, применяемых при осуществлении способа. Природа катализатора и, в меньшей степени, продолжительность и давление гидрирования, природа реакционной среды и ее рН также оказываются существенными параметрами. Нужно заметить, что в случае реакций гидрировання в промышленном масштабе обычно стремятся к условиям, которые позволяют заметно уменьшать время реакции вплоть до продолжи 2 41403 тельностей порядка нескольких часов, полностью сохраняя удовлетворительный выход и оставаясь в областях давлений ниже или равных 1 бар (0,1 МПа). Хотя это обычно ускоряет реакцию, использование высоких давлений обычно нежелательно по соображениям безопасности и стоимости материала. Катализаторы гидрирования, используемые в рамках настоящего изобретения, неожиданно эффективны, с одной стороны, при относительных давленнях ниже или равных 1 бар (0,1 МПА) и, с другой стороны, при продолжительностях менее или равных 24-м часам. Наблюдение за процессом протекания реакции путем отбора и оценки образующегося продукта с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) позволяет специалисту легко определить продолжительность гидрирования, наиболее соответствующую используемым условиям. Из возможных катализаторов особенно предпочтительными оказываются катализаторы на основе платины или палладия, диспергированных в активном угле, или в форме платиновой или палладиевой черни. Замечено, что другие катализаторы, как никель на диоксиде кремния (Aldrich № 20, 878-7), никель на диоксиде кремния и оксиде алюминия (Aldrich № 20, 877-9), никель Ренея (Aldrich № 22, 167-8), рутениевая чернь (Aldrich № 32, 671-2), рутений-на-угле ( Aldrich № 28,147-6), гидроксид палладия на угле (Aldrich № 21, 291-1),оксид палладия (Aldnch № 20, 397-1), родиевая чернь (Aldrich № 26, 734-1), родий-на-угле ( Aldrich № 33, 017-5) или родий на оксиде алюминия (Fluka № 83720), также позволяют получать соединение согласно изобретению. Однако, эти катализаторы оказываются либо менее активными, требуя особенно более высоких давлений водорода, либо менее селективными, приводя к восстановлению ароматического цикла, входящего в состав аспартама или его искомого N-алкилированного производного. Также замечено, что более высокие давления гидрирования или более продолжительные по времени процессы гидрирования, по сравнению с используемыми в способе изобретения, также могут ухудшать вы ход и качество целевого продукта. То же самое имеет значение для используемых количеств катализатора, которые также заметным образом влияют на время гидрирования. Выбранные в рамках настоящего изобретения катализаторы оказываются особенно эффективными в концентрациях 5-20% в расчете на аспартам. Водно-спиртовой раствор с рН=4,5-5, используемый в способе согласно изобретению, оказывается особенно предпочтительным, так как быстро растворяет реагенты и в процессе обработки благоприятствуе т выделению целевого продукта в состоянии высокой степени чистоты. Использование только водной реакционной среды на деле вызывает осаждение продукта и его агрегацию с катализатором. Продолжительности реакции тогда более длительные и отделение катализатора затруднительное. Более того, установлено, что близкое к 4,5-5 рН-значение реакционной среды ускоряет реакцию, уменьшая в заметной степени процессы деструкции аспартама. Короче говоря, выбор очень специфических катализаторов, функционирующи х при незначительных давлениях водорода, часто в течение очень короткого времени, при комнатной температуре и в водно-спиртовой среде с рН=4,5-5, позволяет соблюдать связанные с аспартамом сохранения стабильности и растворимости. Достигаемый в этих условиях высокий выход облегчает получение продукта очень высокого качества, который, кроме того, легко рекуперируется простым осаждением после удаления спиртовой доли реакционного растворителя. Настоящее изобретение более полно описывается с помощью нижеследующи х примеров, которые не нужно рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Пример 1 В реактор, снабженный мешалкой, позволяющей обеспечивать очень хороший перенос газообразного водорода в водной фазе, при перемешивании последовательно вводят 60 см 3 водного 0,1 М раствора уксусной кислоты, 1 г 5%-ной платины на активном угле (продукт Aldrich № 33, 0159: платина на активированном углероде, wet: Дегусса, тип F101 RA/W, Рt 5%), 2,55 г 3,3-диметилбутиральдегида, 30 см 3 метанола и 5 г аспартама. После продувки реактора током азота, смесь подвергают гидрированию при относительном давлении 1 бар (0,1 МПа) и при комнатной температуре. За протеканием реакции следят путем отбора сырого образца и анализа образовавшегося продукта путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Концентрацию целевого продукта определяют путем сравнения с предварительно построенной калибровочной кривой. После гидрирования в течение двух часов наблюдают образование 100% целевого продукта. Реакцию тогда прекращают путем продувки реактора током азота и отделяя катализатор отфильтровыванием через мелкопористый фильтр (0,5 мкм). Если необходимо, рН-значение фильтрата доводят до 5 путем добавления нескольких капель 1н раствора гидроксида натрия. После этого метанол удаляют путем испарения в вакууме, причем температуру поддерживают ниже 40°С. Быстро осаждается твердое вещество белого цвета. Смесь перемешивают еще в течение нескольких часов при комнатной температуре для полноты осаждения. Продукт отфильтровывают, сушат и промывают примерно 50 см 3 гексана. В конечном счете получают 4,4 г 1-метилового сложного эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-a-аспартил]-Lфенилаланина (выход=69%) в видe порошка белого цвета высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ). Пример 2 Используя ту же самую аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в тех же концентрациях, что и в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г 10%-ного палладия на активном угле (продукт Fluka № 75990: палладий на активированном угле; 10% Рd) и осуществляя 3 41403 гидрирование при относительном давлении 1 бар (0,1 МПа), по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 2 часа (96% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике, получают 4,3 г целевого продукта (выход=68%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ). Пример 3 Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в тех же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г 10%-ного палладия на активном угле (продукт, Fluka № 75990: палладий на активированном угле; 10% Pd), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 24 часа (97% образовавшегося продукта). После очистки осаждением согласно описанной в примере 1 методике, получают 4,3 г целевого продукта (выход=68%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени частоты (выше 98% согласно ВЭЖХ). Пример 4 Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в таких же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г платиновой черни (продукт Aldrich № 20, 591-5: Platinum black), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 1 час (96% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике получают 4,4 г целевого продукта (выход=69%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ). Пример 5 Используя такую же аппаратуру, тот же растворитель и те же реагенты в таких же концентрациях, что и таковые, описанные в примере 1, но применяя в качестве катализатора 1 г палладиевой черни (продукт Aldrich №-20, 583-4: Palladium вlаск), осуществляя гидрирование при атмосферном давлении, по-прежнему при комнатной температуре, реакцию прекращают спустя 16 часов (98% образовавшегося продукта). После очистки путем осаждения согласно описанной в примере 1 методике получают 4,4 г целевого продукта (выход=69%) в виде порошка белого цвета очень высокой степени чистоты (выше 98% согласно ВЭЖХ). Чистоту получаемого согласно способу изобретения продукта контролируют с помощью классических методов тонкослойной хроматографии, инфракрасной спектрометрии, ультрафиолетовой спектрометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), термического анализа, вращательной способности, ядерного магнитного резонанса и элементного анализа. Физические критерии, полученные для синтезированного согласно изобретению соединения, приводятся ниже. Аморфный, негигроскопичный и без запаха порошок белого цвета. Молекулярная формула: C20H30N2O 5. Молекулярная масса: 378,4. Содержание воды (метод Карла Фишера): 3-6%. Тонкослойная хроматография: силикагель марки 60 F254 на алюминиевых пластинках (Мерк № 5554); элюирующее средство: смесь бутанола с уксусной кислотой и водой в соотношении 8:2:2, проявление с помощью нингидрина: Rf=0,54. Инфракрасный спектр (КВr ) см -1: 3587 (НОН), 3444, 3319 (NH), 3028 (CH), 2957, 2867 (CH), 1733 (COOCH3), 1690 (CONH), 1594 (COO¯), 1565, 1541, 1440, 1414, 1390, 1368, 1278, 1245, 1218, 1173, 1119, 999, 758, 701 (CH). Ультрафиолетовый спектр: максимумы при 214 нм и 257 нм. Высокоэффективная жидкостная хроматография на колонке фирмы Мерк типа "Lichrospher 100 RP-18 endcapped", длиной 244 мм, диаметром 4 мм; элюирующее средство: 65 ммоль ацетата аммония - ацетонитрил (65:35); расход: 1 мл/мин.: детектор: рефрактометр; время удерживания: 7,7 мин. Термический дифференциальный анализ при 40-350°С со скоростью 10°С мин.: температура плавления 84°С без разложения ниже 200°С. Вращательная способность: (a)д20=-46,5°±1,5(с=2, метанол). Спектр ядерного магнитного резонанса (1Н, 200 мгц, ДМСО-d6) 0,81 (с., 9Н); 1,28 (м., 2H); 2,38 (м., 4Н); 2,9 (м., 2Н); 3,44 (м., 1Г); 3,62 (с., 3Н); 4,55 (м., 1Н); 7,22 (м., 5Н); 8,54(д., 1Н). Элементный анализ: найдено (теоретически рассчитано для содержания 4,5% воды): С 60,51 (60,73) Н 7,86 (8,12) N 7,07 (7,08) 0 23,62 (24,04). Соединение, полученное согласно только что описанному и проиллюстрированному способу, особенно пригодно для подслащивания разнообразных продуктов, в частности, напитков, пищевых продуктов, кондитерских изделий, жевательных резинок, продуктов гигиены и предметов туалета, также, как косметических, фармацевтических продуктов и продуктов ветеринарии. 4 41403 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5