Діаміновмісні поліуретансечовини з фолієвою кислотою як полімерні плівкотвірні біологічно-активні матеріали медичного призначення

Діаміновмісні поліуретансечовини з фолієвою кислотою, загальної формули: (21) u201008173 (22) 30.06.2010 (24) 27.12.2010 (46) 27.12.2010, Бюл.№ 24, 2010 р. (72) ГАЛАТЕНКО НАТАЛІЯ АНДРІЇВНА, РОЖНОВА РИТА АНАТОЛІЇВНА, АНДРЮШИНА ОЛЕНА СЕРГІЇВНА OH HO NH H2C N N H2C N N NH C O H2C N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C HO HO H OH HO HN n N N O=C O CH2 NH C NH CH CH2 CH2 O=C C=O (13) , U HO OH де R2= CH2 R1=C6H3(CH3); R3=(CH2)6; N N CH CH3 O ; де n=18; n CH2 як полімерні плівкотвірні біологічно-активні матеріали медичного призначення. Корисна модель відноситься до нової хімічної сполуки, а саме до діаміновмісних поліуретансечовин з фолієвою кислотою, загальної формули: 55891 C (11) NH OH UA HC OH O (19) C=O 3 55891 4 OH HO C=O HC OH O NH C H2C NH N N N H2C OH N N N NH C N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C O H2C HO HO H OH HO HN N O=C O CH2 NH C NH CH CH2 N CH2 n O=C C=O HO OH де F R2= CH2 O CH R1=C6H3(CH3); CH3 O R3= F CH2 HO H OH CH2 CH n O CH3 F . як плівкотвірні полімерні матеріали та покриття на їх основі медичного призначення. Зазначені фторовмісні поліуретансечовини гемосумісні, характеризуються відсутністю токсичного впливу на організм, але не володіють біологічною активністю та не здатні стимулювати регенераторні процеси. Завданням пропонованої корисної моделі є синтез діаміновмісних поліуретансечовин з фолієвою кислотою як полімерних плівкотвірних біологічно активних матеріалів медичного призначення. Поставлене завдання вирішується тим, що синтезовано нові хімічні сполуки - діаміновмісні поліуретансечовини (ДПУС) з фолієвою кислотою загальної формули: де R1=-C6H3(CH3)-; - С6Н4СН2С6Н4-; R2= ; O F N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C HO F F O як полімерні плівкотвірні біологічно-активні матеріали медичного призначення. Вказані діаміновмісні поліуретансечовини з фолієвою кислотою, їх властивості та способ одержання в літературі не описані. Відомі фторовмісні поліуретансечовини [1], що відповідають загальній формулі HO O ; де n F n=18; R3=(CH2)6; F n ; (CH2)4 O n , де n=14,25. OH HO C=O HC OH O NH C NH H2C N N H2C OH N N N N NH C N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C O H2C H HO HO H OH HO HN n N N O=C O CH2 NH C NH CH CH2 CH2 O=C C=O HO OH де R2= CH2 R1=C6H3(CH3); n=18; R3=(CH2)6; CH CH3 CH2 O ; де n , які містять у своєму складі діаміни (1,6гексаметилендіамін, 4,4'-діамінодифенілметан) як подовжувачі макроланцюга та додатково на кінцях фолієву кислоту (ФК). Діаміновмісні поліуретансечовини характеризуються міцностними показниками та біологічною активністю. Діаміновмісні поліуретансечовини одержують у три стадії. Спочатку, на першій стадії, взаємодією між ароматичним діізоціанатом (2,4-, 2,6толуілендіізоціанат [ТДІ, суміш ізомерів у співвід 5 55891 ношенні 80:20]) та аліфатичним простим поліефіром (поліоксипропіленгліколем молекулярної маси 1052 [ПОПГ] у співвідношенні 2:1, одержують макродіізоціанат (форполімер), олігомери з кінцевими реакційноздатними ізоціанатними групами. Реакцію проводять у відсутності розчинника при температурі 60°С на протязі 2-3 годин. Потім, на другій стадії, проводять реакцію поліприєднання між синтезованим форполімером та діаміном (1,6гексаметилендіаміном [ГМДА]; 4,4'діамінодифенілметаном [ДАДФ]) як подовжувачем полімерного ланцюга. Реакцію проводять в розчи 2ФК, ТЕА N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C HO HO H OH H2N-R3-NH2 H O HO HO ні, використовуючи як розчинник N,Nдиметилацетамід (ДМАА). Реакція відбувається при температурі 60°С, без застосування каталізаторів, на протязі 30-60 хвилин. На третій стадії проводять реакцію приєднання між синтезованим макромолекулярним ланцюгом та ФК, що призводить до обриву ланцюга. За для блокування кислотних груп ФК додавали триетиламін (TEA) при мольному співвідношенні ФК/ТЕА=1/2. Реакція відбувається при температурі 60°С на протязі 1 години в середовищі ДМАА. Загальна картина реакції відображена слідуючою схемою: OCN-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-NCO 2OCN-R1-NCO+HO-R2-H H 6 n OH HO C=O HC OH O NH C NH N H2C N OH N N H2C NH C N-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-N-C-N-R3-N-C O H2C N N H HO HO H OH HO HN n N N O=C O CH2 NH C NH CH CH2 CH2 O=C C=O HO OH де R1=-C6Н3(CH3)- - залишок толуілендіізоціаната (ТДІ); R2= CH2 O CH CH3 n , де n=18 - залишок поліоксипропіленгліколя(ПОПГ); R3=-(СН2)- - залишок 1,6-гексаметилендіаміна (ГМДА), CH2 - залишок 4,4 діамінодіфенилметану (ДАДФ). Сутність запропонованого винаходу пояснюється слідуючими прикладами: Приклад 1 Синтез поліуретансечовини на основі ТДІ, ГМДА та ФК, за мольним співвідношенням ГМДА:ФК як 1:1 (ДПУС-1). В трьохгорлий реактор, який забезпечений мішалкою, термометром, системою для подачі аргона, вносили 5,00мас.ч. форполімеру, синтезованого на основі ТДІ та ПОПГ, який містив 6,0% ізоціанатних груп, в 5мл ДМАА. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 10 хвилин. Потім при постійному перемішуванні прибавляли 0,21мас.ч. 1,6-гексаметилендіаміна в 20мл ДМАА. Реакцію проводили при постійному перемішуванні на протязі 30-60 хвилин при температурі 60°С, без застосування каталізаторів. Окремо готували розчин 1,57мас.ч. ФК в 30мл ДМАА. За для блокування кислотних груп ФК додавали триетиламін (TEA) при мольному співвідношенні ФК/ТЕА=1/2. Потім розчин ФК вводили до реакційної маси. Реакцію проводили при постійному перемішуванні на протязі 1 години при температурі 60°С в середовищі ДМАА. По закінченню реакції розчин ДПУС відливали на тефлонові підложки для одержання плівок і висушували 4 доби у сушильній шафі при температурі 70-75°С. Плівки ДПУС розчинні в органічних розчинниках, таких як: N,N-диметилацетамід (ДМАА), N,Nдиметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО). Із розчинів відповідних розчинників утворюють плівки. Співвідношення компонентів (мас. %) синтезованих ДПУС (приклад 1-8) наведені в таблиці 1. 7 55891 8 Таблиця 1 Приклад 1 2 3 4 5 6 7к 8к Зразок ДПУС-1 ДПУС-2 ДПУС-3 ДПУС-4 ДПУС-5 ДПУС-6 ДПУС-7 ДПУС-8 Співвідношення компонентів (мас. %) Форполімер:ГМДА:ФК- 73,7:3,1:23,2 Форполімер:ГМДА:ФК- 82:5:13 Форполімер:ГМДА:ФК- 88:6,5:5,5 Форполімер:ДАДФ:ФК- 72,3:5,1:22,6 Форполімер:ДАДФ:ФК- 79,1:8,4:12,5 Форполімер:ДАДФ:ФК- 84:10,8:5,2 Форполімер:ГМДА- 92,3:7,7 Форполімер:ДАДФ- 87,6:12,4 Плівкотвірні матеріали досліджували на міцність при розриві та відносне подовження за методикою [2] на розривній машині FU-1000 при швидкості руху зажиму 70мм/хв. Біологічну активність та біосумісність синтезованих поліуретансечовин досліджували методом культури тканин згідно [3]. Клітинний матеріал одержували з підшкірно-жирової клітковини білих безпородних щурів, що в умовах культивування дає ріст фібробластів і фібробластоподібних елементів (ФЕ). Об'єкти дослідження - зразки ДПУС (без ФК) та ДПУС з фолієвою кислотою (ДПУС-ФК) у вигляді плівок. Заміна живильного середовища в рідкій фазі проводилася на 3, 7, 10 й 14 добу культивування. Дослідження впливу фолієвої кислоти в складі ПУС на ріст фібробластичних елементів (ФЕ) методом культури тканин показали, що на 3 добу культивування у флаконах зі зразками ДПУС спостерігалася міграція одиничних ФЕ. У флаконах з ДПУС-ФК ріст клітин був значно більший ніж у зразках ДПУС. На 5-7 добу у флаконах з ДПУС-ФК спостерігалось формування трьох зон росту - компактної, сіткоподібної та зони мігруючих ФЕ, також було помічено що ріст клітин проходив під поверхнею ІЧ-спектр -1 -1 см NH, см 1694 1535 1694 1535 1694 1535 1689 1535 1689 1535 1689 1535 1652 1540 1651 1540 t, °С реакції 60 60 60 20 20 20 60 20 С=О, полімеру. У флаконах з ДПУС сформувалася сіткоподібна зона з елементами компактної, збільшилася зона мігруючих ФЕ. На 10 добу культивування у флаконах з ДПУС були сформовані компактна та сіткоподібна зони росту. У флаконах з ДПУС-ФК спостерігався тканеподібний ріст та збільшення зони мігруючих ФЕ. На 14 добу популяція клітин знаходиться в стадії дегенерації в флаконах з ДПУС. В флаконах з ДПУС-ФК збільшувалась кількість мігруючих ФЕ та з'являлися клітини полігональної форми. На 21 добу у флаконах з ДПУС спостерігалась повна дегенерація клітин, в той час як для ДПУС-ФК продовжувався ріст ФЕ, що свідчить про регенеративні властивості плівки та дозволяє використовувати її як протиопікове покриття. Таким чином, введення до складу діаміновмісних поліуретансечовин фолієвої кислоти приводить до подовження періоду росту клітинних елементів, стимуляції їх диференцировки. Тобто синтезовані ДПУС можуть бути рекомендовані для використання в експериментальній біології та медицині. Властивості діаміновмісних ПУС наведено в таблиці 2. Taблиця 2 Зразок ДПУС-1 ДПУС-2 ДПУС-3 ДПУС-4 ДПУС-5 ДПУС-6 ДПУС-7 ДПУС-8 Патент UA №32620 Міцність на розрив, МПа Відносне подовження, % [ ], дл/г 0,18 0,20 2,2 5,5 1,5 1,9 1,2 1,3 28 568 993 82 84 48 763 692 0,10 0,28 0,6 0,18 0,19 0,23 0,25 0,3 31,9-127,8 560-1093 0,18-0,26 Таким чином, аналіз даної таблиці свідчить, що використання запропонованих діаміновмісних поліуретансечовин з фолієвою кислотою медичного призначення має перевагу у порівнянні з [1], завдяки своїй біосумісності та регенеративним властивостям. Біологічна активність Стимуляція Біосумісність регенерації + + + + + + + + + + Запропоноване використання діаміновмісних поліуретансечовин з фолієвою кислотою як протиопікові покриття в медицині. Перелік посилань: 1. Патент UA №32620 з. №99042495 від 30.04.1999. 9 55891 2. Нильсен Л. Механические свойства полимеров и полимерных композицій / Нильсен Л. - М.: Химия, 1978. - с. 162-168. 3. Лаппо В.Г. Некоторые результаты и перспективы использования метода тканевых культур в Комп’ютерна верстка М. Ломалова 10 токсикологии медицинских полимеров / В.Г. Лаппо, В.И. Тимохина, В.П. Яценко, Н.А. Галатенко // Гигиена и санитария. - 1981. - №10. - С. 54-56. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601