Фторовмісні поліуретани як плівкотвірні полімерні матеріали медичного призначення

Фторовмісні поліуретани формули 3 76351 4 Винахід відноситься до нової хімічної сполуки, (діоли, діаміни, аміноспирти) макроланцюга [Пат. а саме до фторовмісних поліуретанів, що відпові4935480 США, МКИ5 С08L75/04. Fluorinated polyeдає загальній формулі: therurethanes and medical devices therefrom / R.J. Zdrahala, M.A. Strand. - Заяв. 20.03.89. Опубл. 19.06.90; НКИ 528/28]. Фторовмісні поліуретани R1-N-C-O-R2-C-N-R1-N-C-O-Rf-O-C-N синтезували на основі 2,2,3,3,4,4,5,5,O H октафторгексаметилендіізоціаната, O H HO H O гідро гідроксиполіоксикал кілена або фто, рованих діолів та діамінів [Fluorinates polyureде thanes. 1. Synthesis and characterization of fluorinecontaining sedmented poly(urethane-urea)s / Takaku1= R CH2 ra Т., Kato M., Yamabe M. // Macromol. Chem. ; 1990. - Vol.191, No 3. - P. 625-632]. Вказані фторовані поліуретани характеризуються достат(CH2)4-O R2= ньою міцністю та еластичністю і можуть бути n ; використані для створення виробів медичного F F призначення. Найбільш близькою за будовою до сполуки, Rf= O O яка заявляється, є фторовмісний поліуретан загальної формули: F F F F R1-N-C-O-R2-C-N-R1-N-C-O-Rf-O-C-N O O F F F F R1= ; F F F O R2= O F F FF F F F ; F O O F F FF F F F F O ; O F CH2 ; F F O H n=15-25; де O F HO n ; O O H H O FF F . які можуть бути використані як плівкотвірні полімерні матеріали медичного призначення. Вказані фторовмісні поліуретани, їх властивості та спосіб одержання в літературі не описані. Відомі фторовані поліуретани, які одержують полімеризацією гексаметилендіізоціаната і політетраметиленоксида. Подовжувачами полімерного ланцюга використовують 2,2,3,3-тетра2,2,3,3,4,4,5,5-октафтор-1,6-гександіол та 2,2,3,3тетрафтор-1,4-бутандіол [Synthesis and properties of novel fluorinated aliphatic polyurethanes with fluoro chain extenders / Chen K.Y., Kuo J.-F. // Macromol. Chem. and Phys. - 2000. - Vol. 201, No 18. - P. 26762686]. Фторовмісні поліуретани, для одержання полімерних матеріалів медичного призначення, отримують реакцією фторованого простого та складного олігоетера з 4,4дифенілметандіізоціанатом та подовжувачами (CH2)4-O n ; n=14; Rf=HO-CH2-CF2-CF2-CF2-CH2-OH Вказані поліуретани, що містять атоми фтора в діольній складовій, одержували форполімерним способом. Спочатку взаємодією 4,4дифенілметандіізо-ціаната та олігоокситетраметиленгліколя (молекулярна маса 1000) одержують форполімер. Потім, на другій стадії, проводять реакцію поліконденсації синтезованого форполімера з подовжувачем полімерного ланцюга 2,2,3,3,4,4-гекса-фтор-1,5-пентадіола. Реакцію проводять в розчині диметилацетаміда (ДМАА) при температурі 110-120°С на протязі 2-х годин [Surface structure of segmented poly(ether urethanes) and poly(ether urethane ureas) with various perfluoro chain extenders. An X-ray photoelectron spectroscopic investigation / Yong S.C., Ratner B.D. // Macromolecules. - 1986. - Vol. 19, No 4. - P. 1068-1079]. Однак, відомі фторовмісні поліуретани не забезпечують необхідний комплекс медикобіологічних та фізико-механічних властивостей для використання їх як полімерні покриття медичного призначення. Завданням пропонованого винаходу є синтез нових фторовмісних поліуретанів як плівкотвірних полімерних матеріалів медичного призначення, що відповідають вказаній загальній формулі і забезпечують необхідний комплекс медико-біологічних та фізико-механічних властивостей. 5 76351 6 Поставлене завдання вирішується тим, що сисинтезованим фор-полімером та відповідним фтонтезовані нові хімічні сполуки - фторовмісні поліурованим бісфенолом, що був використаний як поретани загальної формули: довжувач полімерного ланцюга. Реакцію проводять в розчині, використовуючи як розчинник ДМФА, ДМАА. Реакція відбувається при R1-N-C-O-R2-C-N-R1-N-C-O-Rf-O-C-N температурі 50-70°С, із застосуванням O H каталізатора (дибутилділаурінат олова, 0,1мол. O H HO H O %), на протязі декількох годин. Загальна картина n, реакцій відображена слідуючою схемою: n=20-40; Схема OCN-R1-N-C-O-R2-N-C-R1-NCO 2 OCH-R1-NCO+HO-R2-OH R1= CH2 HO де HO ; HO-Rf-OH R2= (CH2)4-O n ; R1-N-C-O-R2-C-N-R1-N-C-O-Rf-O-C-N n=14; F O H H O F HO O H n, Rf= O n=20-40; де O F F F R1= F O - залишок дифенілметанщіізоціанатат (ДФМДІ); O F F F CH2 R2= F ; (CH2)4-O F O F F F Rf= ; F F F O F FF F F F F FF O F O F F F O ; O F F F F O залишок F F - залишок 4,4біс(п-гідроксифенокси)тетрафторбензола (пБГФТФБ); O F n олігоокситетраметиленгліколя (ОТМГ); O 4,4 O F F - залишок 3,3-біс(мгідроксифенокси)тетрафторбензола (м-БГФТФБ); F ; F F O O O O F FF F . як плівкотвірні полімерні матеріали медичного призначення. Фторовмісні сегментовані поліуретани одержують форполімерним способом в дві стадії. Спочатку, на першій стадії, взаємодією між ароматичним діізоціанатом 4,4'-дифенілметандіізоціанатом [ДФМДІ] та простим олігоетером олігоокситетраметиленгліколем молекулярної маси 1000 [ОТМГ] у співвідношенні (молі) 2:1 відповідно, одержують макродіізоціанат (форполімер), олігомер, що містить кінцеві реакційноздатні ізоціанатні групи. Реакцію проводять в масі при температурі 60-80°С на протязі 3080 хвилин при швидкості перемішування 300-500 об/хв. Потім, на другій стадії, проводять реакцію гомогенної поліконденсації (поліприєднання) між F F - залишок 2,2-біс(огідроксифенокси)тетрафторбензола (о-БГФТФБ); F F F F O O F FF F - залишок 4,4-біс(п-гідрокисфенокси)октафторбіфеніла (п-БГФОФБ); F F F F O O F FF F - залишок 3,3біс(м-гідрокисфенокси)октафтор-біфеніла (мБГФОФБ); 7 F F F 76351 F O O F FF F - залишок 2,2біс(о-гідрокисфенокси)октафтор-біфеніла (оБГФОФБ). Суть пропонованого винаходу пояснюється слідуючими прикладами. Приклад 1. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 4,4'-біс(пгідроксифенокси)тетрафторбензола (n-БГФТФБ) (ПУ-1). В трьохгорлий реактор, який забезпечений мішалкою, термометром, системою для подачі аргона, вносили 1,982 г (0,00125 моля) форполімера на основі ДФМДІ і ОТМГ, який містив 5,23% NCO-груп в розчині 20мл ДМАА. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі на протязі 30 хв. Потім, при постійному перемішуванні, прибавляли 0,457г (0,00125 моля) 4,4'-біс(п-гідроксифенокси)тетрафторбензола в 10мл ДМАА. Реакцію проводили при постійному перемішуванні на протязі 2-6 годин при температурі 60°С. По закінченню реакції розчин ПУ відливали на тефлонові підложки для одержання плівок і висушували добу при кімнатній температурі і 8 годин у вакуумі (1-2гПа) при температурі 60-80°С. Плівки ПУ розчинні в полярних апротонних органічних розчинниках, таких як: N,N-диметилформамід (ДМФА), ДМАА, N-метил-2піролідон (МП), диметилсульфоксид (ДМСО), гексаметиленфосфортриамід (ГМФА). Із розчинів відповідних розчинників утворюють плівки. Вихід ПУ- 90%. Хімічна будова ПУ-1 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С - 73,56; F - 3,87. Вирахувано (%): С - 74,82; F - 4,55. ІЧ-спектр ПУ-1 (см-1): 1640-1720 (C=O); 3300 (N-H). Фізико-механічні властивості ПУ-1 наведено в табл. 1. Приклад 2. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 3,3'-біс(мгідроксифенокси)тетрафторбензола (м-БГФТФБ) (ПУ-2). Синтез ПУ-2 проводили аналогічно ПУ-1. Вихід ПУ-2 - 85%. Хімічна будова ПУ-2 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С - 73,56; F - 3,87. Вирахувано (%): С - 74,82; F - 4,55. ІЧ-спектр ПУ-2 (см-1): 1640-1720 (C=O); 3300 (N-H). Фізико-механічні властивості ПУ-2 наведено в табл. 1. Приклад 3. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 2,2'-біс(огідроксифенокси)тетрафторбензола (о-БГФТФБ) (ПУ-3). Синтез ПУ-3 проводили аналогічно ПУ-1. Вихід ПУ-3 - 87%. 8 Хімічна будова ПУ-2 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С- 73,56; F - 3,87. Вирахувано (%): С - 74,82; F - 4,55. ІЧ-спектр ПУ-3 (см-1): 1640-1720 (С=О); 3300 (N-H). Фізико-механічні властивості ПУ-3 наведено в табл. 1. Приклад 4. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 4,4'-біс(пгідроксифенокси)октафтордифеніла (n-БГФОФБ) (ПУ-4). В трьохгорлий реактор, який забезпечений мішалкою, термометром, системою для подачі аргона, вносили 3,026 г (0,00191 моля) форполімера на основі ДФМДІ і ОТМГ, який містив 5,23% NCO-груп в розчині 35 мл ДМАА. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі на протязі 30 хв. Потім, при постійному перемішуванні, прибавляли 0,981 г (0,00191 моля) 4,4'-біс(п-гідроксифенокси)октафторбіфеніла в 15 мл ДМАА. Реакцію проводили при постійному перемішуванні на протязі 2-6 годин при температурі 60°С. По закінченню реакції розчин ПУ відливали на тефлонові підложки для одержання плівок і висушували добу при кімнатній температурі та 8 годин у вакуумі (1-2 гПа) при температурі 60-80°С. Плівки ПУ розчинні в полярних апротонних органічних розчинниках, таких як: ДМФА, ДМАА, МП, ДМСО, ГМФА. Із розчинів відповідних розчинників утворюють плівки. Вихід ПУ-4 - 90%. Хімічна будова ПУ-4 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С - 71,29; F - 7,46. Вирахувано (%): С - 72,68; F - 8,37. ІЧ-спектр ПУ-4 (см-1): 1640-1720 (C=O); 3300 (N-H). Фізико-механічні властивості ПУ-4 наведено в табл. 1. Приклад 5. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 3,3'-біс(мгідроксифенокси)октафтордифеніла (м-БГФОФБ) (ПУ-5). Синтез ПУ-5 проводили аналогічно ПУ-4. Вихід ПУ-5 - 80%. Хімічна будова ПУ-5 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С - 71,29; F - 7,46. Вирахувано (%): С - 72,68 F - 8,37. ІЧ-спектр ПУ-5 (см-1): 1640-1720 (C=О); 3300 (N-H). Фізико-механічні властивості ПУ-5 наведено в табл. 1. Приклад 6. Синтез фторовмісного поліуретану на основі ДФМДІ, ОТМГ та 2,2'-біс(огідроксифенокси)октафтордифеніла (о-БГФОФБ) (ПУ-6). Синтез ПУ-6 проводили аналогічно ПУ-4. Вихід ПУ-6 - 82%. Хімічна будова ПУ-6 доведена даними елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії. Знайдено (%): С - 71,29; F - 7,46. 9 76351 10 Вирахувано (%): С - 72,68 F - 8,37. [Баркаган З.С. Исследование системы гемостаза в ІЧ-спектр ПУ-6 (см-1): 1640-1720 (С=О); 3300 клинике (методические указания). - Барнаул, 1975. (N-H). - С. 83-87]. На основі проведених досліджень було Фізико-механічні властивості ПУ-6 наведено в встановлено, що припустиме зниження таблиці. концентрації фібріногена та тромбоцитів, а також Дослідження біологічних властивостей збереження їх функціональних властивостей фторовмісних поліуретанів, отриманих за приклатромбоцитів дає право використовувати дами 1-6. фторовмісні поліуретани як плівкотвірні полімерні Оцінку гістотоксичності фторовмісних матеріали медичного призначення та полімерні поліуретанів проводили методом культури тканин покриття на їх основі. [Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Полимеры в эндоСинтезовані фторовмісні поліуретани, які міспротезировании. - К.: Наук. думка, 1983. - С. 158]. тять у своєму складі атоми фтора в подовжувачі В результаті проведених досліджень було встаполімерного ланцюга (фторовані бісфеноли), хановлено, що фторовмісні поліуретани відноситься рактеризуються високими міцностними показникадо нетоксичних полімерних матеріалів і можуть ми, позитивними медико-біологічними властивосбути рекомендовані для використання як тями. Фторовмісні поліуретани можуть бути плівкотвірні полімерні матеріали та покриття на їх використані як плівкотвірні полімерні матеріали та основі в медицині та експериментальній біології. покриття на їх основі медичного застосування для Гемосумісність фторовмісних поліуретанів створення полімерних виробів медичного признаоцінювали по зміні концентрації фібріногену та чення (плівки, катетери, покриття для стентів та коагуологічних параметрів суцільної крові після медичного інструментарію, штучні судини) для контакту з плівками фторовмісних поліуретанів використання в медицині. Таблиця Фізико-механічні властивості нових фторовмісних поліуретанів Міцність на розМодуль рив, МПа пружності, МПа ПУ-1 112,1 78,5 ПУ-2 88,3 64,9 ПУ-3 77,9 43,6 ПУ-4 100,8 84,2 ПУ-5 83,2 53,8 ПУ-6 77,7 65,8 Фторовмісні ПУ (Takakura Т. et al.) 60-70 Зразок Комп’ютерна верстка М. Клюкін Підписне Відносне подовження, % 887 810 756 764 630 670 540 Залишкове подовження, % 58,8 67,1 75,3 64,1 74,9 75,0 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601